La stimolazione del nervo vago (VNS) impiantabile è una terapia di neuromodulazione nella quale un generatore sottocutaneo invia impulsi elettrici a un elettrodo avvolto attorno al nervo vago cervicale, abitualmente a sinistra. Nella depressione il trattamento è pensato come strategia cronica aggiuntiva per forme molto resistenti, non come intervento rapido per risolvere un’emergenza.
Negli Stati Uniti il sistema VNS ha ricevuto nel 2005 un’approvazione FDA per il trattamento aggiuntivo a lungo termine di depressione cronica o ricorrente in adulti con episodio depressivo maggiore che non abbiano risposto adeguatamente ad almeno quattro trattamenti antidepressivi adeguati. L’autorizzazione regolatoria non coincide con la copertura assicurativa e non implica che la VNS sia una scelta di prima linea. In Europa e nei singoli sistemi sanitari disponibilità, rimborsabilità e indicazioni operative possono differire.
La VNS impiantabile deve inoltre essere distinta dalla stimolazione vagale transcutanea, cervicale o auricolare. Le tecniche non invasive utilizzano dispositivi e parametri differenti e dispongono di una base di evidenza diversa; i risultati della VNS chirurgica non possono essere trasferiti automaticamente alla taVNS.
La maggior parte delle fibre del nervo vago è afferente. La stimolazione cervicale invia segnali verso il nucleo del tratto solitario e, attraverso connessioni del tronco encefalico, modula locus coeruleus, nuclei del rafe, talamo, amigdala, ippocampo e reti corticali. Queste connessioni offrono un razionale per influenzare sistemi noradrenergici, serotoninergici e circuiti della regolazione affettiva.
L’effetto antidepressivo non è riconducibile a un aumento lineare di un singolo neurotrasmettitore. Studi di imaging e neurofisiologia suggeriscono cambiamenti progressivi nella connettività di rete e nella plasticità. La caratteristica clinicamente più importante è la latenza: quando la VNS funziona, il beneficio può accumularsi nel corso di mesi, distinguendola da ECT o ketamina/esketamina, che possono agire molto più rapidamente.
La selezione del vago sinistro deriva in parte dall’organizzazione delle efferenze cardiache e dall’esperienza maturata in epilessia. Tuttavia anche il nervo sinistro contiene fibre efferenti e la stimolazione può produrre effetti laringei e respiratori; per questo anatomia chirurgica e programmazione sono essenziali.
La stimolazione cervicale interessa soprattutto fibre afferenti che proiettano al nucleo del tratto solitario e, attraverso reti del tronco encefalico, modulano locus coeruleus, nuclei del rafe, talamo, amigdala e regioni prefrontali e limbiche. Sono state descritte modificazioni noradrenergiche, serotoninergiche, infiammatorie e di plasticità, ma nessuna singola via spiega da sola la risposta antidepressiva nell’uomo. Il ritardo con cui spesso compare il beneficio suggerisce che l’effetto clinico non dipenda soltanto dalla risposta elettrica immediata, ma da adattamenti progressivi di rete. Questo profilo temporale distingue VNS dalle terapie a rapida azione e influenza in modo diretto la selezione dei pazienti.
Il profilo tipico è un paziente con depressione cronica o ricorrente altamente resistente, con numerosi trattamenti farmacologici e psicoterapeutici adeguati e, spesso, precedenti strategie somatiche. La VNS non è generalmente scelta quando è necessaria una risposta in giorni: in presenza di grave suicidarietà imminente, catatonia, rifiuto alimentare o depressione psicotica, la ECT può avere un ruolo più appropriato per rapidità.
La valutazione deve ricostruire in modo sistematico i trattamenti precedenti per distinguere resistenza reale da pseudoresistenza dovuta a dose insufficiente, durata inadeguata, scarsa aderenza, diagnosi errata o comorbilità non trattate. È necessario valutare anche disturbo bipolare, uso di sostanze, disturbi di personalità, condizioni neurologiche, disturbi respiratori e rischio chirurgico.
Poiché il trattamento richiede un impianto e follow-up prolungato, sono importanti capacità di aderire alle visite, comprensione dei tempi di risposta, disponibilità a mantenere le altre componenti terapeutiche e accettazione dei possibili effetti sulla voce. L’aspettativa realistica è un possibile miglioramento progressivo in una popolazione difficile da trattare, non una remissione garantita.
Negli Stati Uniti l’indicazione approvata nel 2005 riguarda il trattamento aggiuntivo a lungo termine della depressione cronica o ricorrente in adulti di almeno 18 anni che si trovano in un episodio depressivo maggiore e non hanno ottenuto una risposta adeguata ad almeno quattro trattamenti antidepressivi adeguati. La formulazione regolatoria non significa che ogni paziente con quattro fallimenti debba ricevere VNS: devono essere rivalutate diagnosi, adeguatezza dei trattamenti, comorbilità, rischio chirurgico, aspettative e disponibilità a un follow-up di anni. Poiché l’effetto può essere lento, VNS non è una soluzione appropriata quando l’obiettivo principale è controllare nell’immediato una condizione che minaccia la vita.
Il generatore viene impiantato sottocute nella parte superiore del torace e collegato mediante un cavo a elettrodi elicoidali posizionati sul nervo vago cervicale sinistro. L’intervento richiede anestesia e comporta rischi di chirurgia del collo e della tasca del generatore. Dopo la guarigione il dispositivo viene attivato e programmato con cicli di stimolazione intervallati da periodi di pausa.
I parametri includono corrente, frequenza, durata dell’impulso, tempo di stimolazione e intervallo. La titolazione è progressiva per bilanciare efficacia e tollerabilità. Raucedine o tosse durante la fase “on” possono ridursi con adattamento o modifiche dei parametri, ma in alcuni pazienti persistono.
Il dispositivo richiede controlli dell’impedenza, della batteria e del funzionamento. La sostituzione del generatore è necessaria quando la batteria si esaurisce; i modelli ricaricabili e la durata variano. Risonanza magnetica, diatermia e altre procedure elettromedicali devono essere gestite secondo le specifiche del sistema impiantato. Un follow-up corretto integra programmazione, monitoraggio psichiatrico e trattamento delle comorbilità.
Il sistema impiantabile utilizza in genere un elettrodo avvolto intorno al nervo vago cervicale sinistro collegato a un generatore posizionato sottocute nella parete toracica. Dopo la guarigione chirurgica, la stimolazione viene attivata e titolata progressivamente modificando corrente, larghezza dell’impulso, frequenza e ciclo on/off in funzione di tollerabilità e risposta. Il follow-up comprende controllo della ferita e dell’hardware, stato della batteria, eventi avversi, sintomi depressivi, funzionamento e suicidalità. La necessità di programmazione ripetuta e di eventuale sostituzione del generatore rende essenziale un centro capace di garantire continuità assistenziale, non soltanto l’intervento iniziale.
Lo studio randomizzato iniziale del 2005 non dimostrò una differenza significativa sul principale outcome acuto dopo un periodo relativamente breve di stimolazione. Questo risultato è coerente con il fatto che la VNS abbia un onset lento. Studi osservazionali successivi hanno mostrato che risposta e remissione possono aumentare nel tempo e che, nei responder, il beneficio può essere relativamente durevole.
Il registro osservazionale a cinque anni ha riportato esiti migliori nel gruppo VNS più trattamento usuale rispetto al trattamento usuale, ma il disegno non randomizzato impedisce di eliminare completamente bias di selezione e confondimento. Le meta-analisi hanno trovato un segnale favorevole soprattutto nelle valutazioni di lungo periodo, pur con eterogeneità e prevalenza di studi non controllati.
Il grande trial RECOVER pubblicato nel 2025 ha riaperto la discussione con quasi cinquecento pazienti marcatamente resistenti randomizzati a stimolazione attiva o sham per un anno. L’analisi primaria e i diversi outcome richiedono una lettura articolata: il trial ha mostrato segnali di beneficio su diverse misure cliniche e funzionali, ma non autorizza a considerare risolta ogni incertezza sull’effetto specifico. Il valore della VNS resta soprattutto nella possibilità di un beneficio graduale e durevole in una popolazione con poche alternative.
Gli effetti legati alla stimolazione più frequenti comprendono raucedine o modificazione della voce, tosse, fastidio faringeo o cervicale, dispnea, parestesie e disfagia. Sono spesso più evidenti durante la fase attiva del ciclo. La programmazione può ridurli, ma la tollerabilità individuale è variabile.
I rischi dell’impianto comprendono infezione, ematoma, dolore, lesione del nervo, complicanze della ferita e problemi dell’hardware. Bradicardia o asistolia intraoperatoria sono rare ma riconosciute; la presenza di cardiopatia richiede valutazione adeguata. La stimolazione può peggiorare disturbi respiratori nel sonno in alcuni pazienti, e sintomi notturni o apnea sospetta vanno considerati nel follow-up.
La VNS non sostituisce il monitoraggio del rischio suicidario. I pazienti candidati hanno depressioni molto gravi e un’elevata morbilità di base; un miglioramento parziale non elimina il rischio e deve essere accompagnato da un piano terapeutico completo. Anche l’emergere di attivazione o sintomi maniacali richiede rivalutazione diagnostica e terapeutica.
Gli effetti legati alla stimolazione comprendono soprattutto alterazione della voce, raucedine, tosse, fastidio faringeo, dispnea o disfagia, spesso più evidenti durante la fase “on” e talvolta attenuabili con la programmazione. I rischi dell’impianto comprendono dolore, ematoma, infezione, danno nervoso e complicanze dell’hardware; eventi più rari richiedono valutazione individuale. Poiché la VNS interagisce con funzioni laringee e autonome, condizioni respiratorie, disturbi della deglutizione e procedure chirurgiche o diagnostiche future devono essere considerate nel follow-up. La sicurezza a lungo termine dipende anche dalla capacità di gestire batteria, compatibilità con procedure e necessità di revisioni, oltre che dagli effetti psichiatrici.
Nel percorso della depressione resistente, la VNS si distingue per essere invasiva ma extracranica e per il carattere cronico. La rTMS è non invasiva e viene utilizzata in fasi meno estreme di resistenza; l’ECT è più adatta quando serve una risposta rapida; la DBS è intracranica e resta sperimentale per la depressione.
La scelta della VNS ha senso soprattutto quando il problema dominante è una depressione di lunga durata, con ricadute e numerosi fallimenti, e quando paziente e centro accettano un orizzonte terapeutico di mesi. Il beneficio potenziale deve essere valutato rispetto a chirurgia, effetti sulla voce, gestione del dispositivo e disponibilità locale.
Le prospettive future comprendono biomarcatori di risposta, ottimizzazione dei parametri e identificazione di sottogruppi con maggiore probabilità di beneficio. Anche gli studi sulla stimolazione vagale non invasiva sono in crescita, ma devono essere valutati come una linea di ricerca distinta.
Rispetto a ECT e rTMS, VNS richiede chirurgia ma non sedute anestesiologiche ripetute e può offrire una stimolazione cronica continua. Il vantaggio potenziale emerge soprattutto nel lungo periodo e in pazienti con malattia molto resistente; il limite principale è l’assenza di un effetto rapido e la necessità di un impianto permanente. La scelta va quindi collocata in una strategia longitudinale: ECT può essere preferita quando servono rapidità e alta probabilità di risposta acuta, rTMS quando si cerca una tecnica non invasiva e VNS quando il problema centrale è una depressione cronica o ricorrente altamente resistente per la quale sia ragionevole accettare chirurgia e follow-up prolungato.
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