Farmacogenetica nella depressione

La farmacogenetica studia come le variazioni genetiche individuali influenzano la risposta ai farmaci. In psichiatria, e in particolare nel trattamento della depressione maggiore, questa disciplina sta emergendo come strumento per personalizzare la scelta e il dosaggio degli antidepressivi, con l'obiettivo di migliorare l'efficacia terapeutica e ridurre il rischio di effetti collaterali.

Nonostante la disponibilità di numerosi antidepressivi, la risposta clinica rimane imprevedibile: circa un paziente su tre non ottiene una remissione soddisfacente al primo trattamento. L’integrazione di test farmacogenetici nella pratica clinica potrebbe rappresentare una svolta verso una psichiatria di precisione.

Principali geni coinvolti

I test farmacogenetici disponibili oggi si concentrano su due principali aree:

• Enzimi metabolici (soprattutto del sistema citocromo P450);
• Recettori e trasportatori dei neurotrasmettitori coinvolti nella farmacodinamica degli antidepressivi.

Metabolismo: sistema CYP450

Il citocromo P450 è una famiglia di enzimi epatici responsabili della metabolizzazione di numerosi farmaci psichiatrici. I polimorfismi genetici più rilevanti includono:

• CYP2D6: coinvolto nella metabolizzazione di molti antidepressivi triciclici, SSRI (es. paroxetina, fluoxetina) e antipsicotici;
• CYP2C19: metabolizza citalopram, escitalopram, sertralina e amitriptilina.

In base al profilo genetico, un individuo può essere classificato come:

• Metabolizzatore scarso (poor metabolizer): rischio di tossicità per accumulo di farmaco;
• Metabolizzatore intermedio (intermediate metabolizer): metabolismo parzialmente rallentato;
• Metabolizzatore estensivo (normal metabolizer): metabolismo normale;
• Metabolizzatore ultrarapido (ultrarapid metabolizer): rischio di inefficacia per eliminazione troppo rapida.

Farmacodinamica: recettori e trasportatori

Alcuni test analizzano polimorfismi di geni che modulano la sensibilità ai neurotrasmettitori:

• SLC6A4 (trasportatore della serotonina, gene 5-HTTLPR): associato alla risposta a SSRI;
• HTR2A (recettore 5-HT2A): implicato nella tollerabilità e risposta agli antidepressivi serotoninergici;
• COMT (catecol-O-metiltransferasi): influisce sui livelli di dopamina e noradrenalina, con implicazioni nella regolazione dell’umore e nelle risposte cognitive agli antidepressivi.

Indicazioni e limiti della farmacogenetica

Secondo le linee guida internazionali (es. CPIC, APA, CANMAT), i test farmacogenetici sono particolarmente utili nei seguenti contesti:

• Depressione resistente a due o più trattamenti adeguati;
• Effetti collaterali gravi o inusuali a dosaggi standard;
• Politerapia complessa con rischio di interazioni farmacologiche;
• Presenza di storia familiare di risposta o tolleranza atipica agli antidepressivi.

Tuttavia, la farmacogenetica:

• Non predice con certezza la risposta clinica;
• Non sostituisce il giudizio clinico né l’adattamento terapeutico dinamico;
• Offre indicazioni probabilistiche che vanno integrate con anamnesi, sintomatologia e preferenze del paziente.

Test disponibili e interpretazione clinica

I principali pannelli farmacogenetici attualmente disponibili analizzano simultaneamente i polimorfismi di numerosi geni metabolici e farmacodinamici. Il referto solitamente suddivide i farmaci in tre categorie:

• Farmaci da usare con cautela o evitabili (rischio aumentato di tossicità o inefficacia);
• Farmaci con raccomandazione standard (profilo genetico favorevole);
• Farmaci da dosare o monitorare attentamente.

La decisione terapeutica basata sul test deve essere condivisa con il paziente, illustrando benefici e limiti predittivi, per mantenere un approccio centrato sulla persona.

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