Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO)

Gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) costituiscono una classe di antidepressivi il cui meccanismo d’azione si basa sull’inibizione dell’enzima monoamino ossidasi, responsabile della degradazione dei principali neurotrasmettitori monoaminergici: noradrenalina (NA), dopamina (DA) e serotonina (5-HT). L’inibizione dell’attività enzimatica comporta un aumento della disponibilità sinaptica di queste ammine, potenziandone l’effetto a livello centrale.

Le MAO sono enzimi mitocondriali espressi nel sistema nervoso centrale ma anche in numerosi tessuti periferici, tra cui fegato e tratto gastrointestinale. Esistono due isoforme: MAO-A e MAO-B. La MAO-A degrada prevalentemente serotonina e noradrenalina, mentre la MAO-B agisce principalmente sulla dopamina, sebbene vi siano sovrapposizioni funzionali.

In ambito clinico, gli IMAO si classificano secondo tre criteri:

• Tipo di legame con l’enzima: irreversibile o reversibile;
• Selettività: inibitori non selettivi (MAO-A + MAO-B) o selettivi per uno dei due isoenzimi;
• Struttura chimica: idrazinici (es. fenelzina) o non idrazinici (es. tranilcipromina).

Storicamente, gli IMAO sono stati considerati farmaci di seconda linea nella terapia della depressione, principalmente per il rischio di gravi interazioni alimentari e farmacologiche, ma l’interesse nei loro confronti è riemerso con l’introduzione di formulazioni più sicure, reversibili e selettive, appartenenti alla cosiddetta seconda generazione.

IMAO di prima generazione: irreversibili e non selettivi

Gli IMAO di prima generazione comprendono farmaci come fenelzina, tranilcipromina e isocarbossazide. Queste molecole si legano in modo irreversibile e non selettivo a entrambe le isoforme MAO-A e MAO-B, determinando un’inibizione prolungata dell’attività enzimatica, che si risolve solo con la sintesi endogena di nuovo enzima (richiede fino a 2 settimane).

Sebbene efficaci nei casi di depressione grave o resistente, questi farmaci presentano numerosi limiti di sicurezza:

• Interazioni alimentari con cibi ricchi di tiramina (es. formaggi stagionati, salumi, vino rosso), che possono causare crisi ipertensive;
• Interazioni farmacologiche con numerosi principi attivi (inibitori della ricaptazione della serotonina, simpaticomimetici, anestetici), potenzialmente fatali;
• Effetti avversi quali ipotensione ortostatica, insonnia, aumento dell’appetito, aumento di peso, disfunzioni sessuali, epatotossicità e agitazione psicomotoria;
• Rischio di sindrome serotoninergica se somministrati in associazione con SSRI, SNRI, TCA e triptani.

Per tali motivi, l’impiego degli IMAO di prima generazione è oggi riservato a casi selezionati, in contesti specialistici e con monitoraggio accurato. In alcuni sottotipi clinici, come la depressione atipica o la depressione bipolare con sintomi resistenti, possono tuttavia rappresentare una valida alternativa terapeutica.

IMAO di seconda generazione: selettivi e reversibili (RIMA)

Gli IMAO di seconda generazione, detti anche RIMA (Reversible Inhibitors of Monoamine Oxidase A), si legano in modo reversibile e selettivo alla MAO-A. In Italia sono attualmente disponibili moclobemide e toloxatone.

Questi farmaci offrono numerosi vantaggi rispetto agli IMAO tradizionali:

• Minor rischio di interazioni alimentari, in quanto l’inibizione è competitiva e non persistente;
• Miglior tollerabilità, con incidenza più bassa di effetti collaterali anticolinergici, sedativi e cardiovascolari;
• Assenza di tossicità epatica documentata per moclobemide e toloxatone;
• Effetto antidepressivo comparabile a quello dell’imipramina, con latenza d’azione ridotta in alcuni studi.

Il loro utilizzo è indicato nelle depressioni unipolari di grado lieve-moderato, nella depressione ansiosa e nella depressione dell’anziano, contesti in cui la maggiore selettività e la reversibilità si traducono in maggiore sicurezza d’impiego.

Il dosaggio consigliato per la moclobemide è generalmente compreso tra 300 e 600 mg/die, frazionato in 2-3 somministrazioni. Il picco plasmatico viene raggiunto in 30–60 minuti e l’emivita è breve (1–3 ore), richiedendo quindi somministrazioni ravvicinate.

Selegilina e MAO-B: un’opzione emergente nella depressione

La selegilina è un inibitore selettivo e irreversibile delle MAO-B, impiegato tradizionalmente nel trattamento del morbo di Parkinson per il suo effetto dopaminergico. A dosaggi bassi agisce prevalentemente sulle MAO-B, ma a dosaggi più elevati perde la selettività e inibisce anche le MAO-A, esercitando così un effetto antidepressivo.

È stata sviluppata una formulazione transdermica di selegilina, disponibile in alcuni Paesi, che consente di bypassare il tratto gastrointestinale e il metabolismo epatico di primo passaggio, riducendo sensibilmente il rischio di interazioni con la tiramina e aumentando la sicurezza. Questa formulazione si è dimostrata efficace nella depressione resistente, con un profilo di tollerabilità favorevole.

L’osservazione che l’attività delle MAO-B aumenti con l’età ha stimolato l’interesse verso l’uso della selegilina nelle depressioni dell’anziano, specie nei casi con componente cognitiva o sintomi parkinsoniani sovrapposti.

Uso sicuro degli IMAO: strategie cliniche

Il trattamento con IMAO, soprattutto con quelli irreversibili, richiede precauzioni particolari per prevenire eventi avversi gravi. È essenziale che il paziente riceva un’educazione dettagliata sulle interazioni alimentari e farmacologiche, evitando cibi ricchi di tiramina e farmaci serotoninergici.

In caso di passaggio da un SSRI/SNRI a un IMAO, è necessario un periodo di wash-out di almeno 2 settimane (fino a 5 settimane per la fluoxetina), per evitare la sindrome serotoninergica. Analogamente, il passaggio da un IMAO a un altro antidepressivo richiede un’interruzione completa con adeguato intervallo.

Durante il trattamento, è opportuno monitorare:

• Pressione arteriosa (per rischio di crisi ipertensive);
• Stato mentale e comportamento (per rischio di attivazione maniacale o agitazione);
• Funzionalità epatica nei pazienti in trattamento con IMAO di prima generazione;
• Interazioni farmacologiche in caso di introduzione di nuovi farmaci in politerapia.

Considerazioni finali

Gli IMAO, pur essendo oggi meno utilizzati rispetto ad altre classi di antidepressivi, mantengono un ruolo clinico ben definito nel trattamento della depressione maggiore resistente, della depressione atipica e in sottogruppi specifici come l’anziano. Le formulazioni di seconda generazione (RIMA) e la selegilina transdermica offrono opzioni più sicure e maneggevoli, riducendo drasticamente i rischi storicamente associati agli IMAO.

In mani esperte, e con un’attenta selezione del paziente, gli IMAO possono rappresentare una risorsa terapeutica preziosa, soprattutto laddove le strategie convenzionali abbiano fallito. Il loro impiego richiede però monitoraggio clinico rigoroso e piena collaborazione da parte del paziente.

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