Antipsicotici nella depressione

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

Il termine storico neurolettici indica i farmaci oggi più correttamente definiti antipsicotici. Nella depressione non costituiscono una classe di antidepressivi e non devono essere interpretati come farmaci destinati genericamente ad aumentare la trasmissione dopaminergica. Il loro ruolo dipende dal quadro clinico: alcuni antipsicotici di seconda generazione possono essere utilizzati come trattamento aggiuntivo nel disturbo depressivo maggiore dopo risposta insufficiente a un antidepressivo, alcuni possiedono efficacia e indicazioni specifiche nella depressione bipolare, mentre nella depressione psicotica l’associazione di un antidepressivo con un antipsicotico rappresenta una strategia farmacologica di riferimento.

Le tre situazioni non sono intercambiabili. Un paziente con episodio depressivo maggiore unipolare non psicotico, un paziente con disturbo bipolare in fase depressiva e un paziente con depressione maggiore accompagnata da deliri o allucinazioni hanno diagnosi, prognosi e razionale terapeutico differenti. Prima di utilizzare un antipsicotico è quindi necessario definire con precisione la diagnosi, verificare l’adeguatezza dei trattamenti precedenti, escludere una pseudo-resistenza dovuta a dose, durata o aderenza insufficienti e valutare il rapporto tra beneficio atteso e rischi metabolici, neurologici, endocrini e cardiovascolari.

Le evidenze più solide nel disturbo depressivo maggiore riguardano alcuni antipsicotici di seconda generazione e non possono essere estese all’intera classe. Anche la regolamentazione differisce tra molecole, formulazioni e Paesi. In Italia alcune formulazioni a rilascio prolungato di quetiapina possiedono un’indicazione per il trattamento aggiuntivo degli episodi depressivi maggiori nel DDM dopo risposta subottimale alla monoterapia antidepressiva; l’aripiprazolo dispone invece di evidenze internazionali come augmentation del DDM, ma tale indicazione non compare nelle RCP italiane correnti di ABILIFY consultate per questa revisione. La distinzione tra evidenza scientifica e indicazione autorizzata è essenziale quando si parla di uso off-label.

Razionale farmacologico e differenze tra le molecole

Gli antipsicotici di seconda generazione sono farmacologicamente eterogenei. La loro attività clinica deriva dall’interazione con sistemi dopaminergici, serotoninergici, adrenergici, istaminergici e, per alcune molecole o metaboliti, con trasportatori monoaminergici. Non esiste pertanto un unico “meccanismo antidepressivo degli antipsicotici”. Il beneficio osservato in augmentation probabilmente emerge dalla modulazione coordinata di più circuiti corticali e limbici, ma non dimostra l’esistenza di un semplice deficit dopaminergico o serotoninergico alla base della depressione.

L’aripiprazolo è un agonista parziale dei recettori D2 e D3 e 5-HT1A e antagonista 5-HT2A. In presenza di elevato tono dopaminergico il suo agonismo parziale può produrre un effetto funzionalmente antagonista, mentre in altri circuiti può preservare una quota di segnalazione dopaminergica. Questo profilo aiuta a spiegare la relativa scarsità di iperprolattinemia rispetto agli antagonisti D2 più puri, ma non elimina il rischio di effetti extrapiramidali: nell’augmentation antidepressiva l’acatisia è uno degli eventi avversi clinicamente più rilevanti.

La quetiapina presenta antagonismo 5-HT2A e D2, oltre ad attività H1 e alfa1-adrenergica che contribuiscono a sedazione e ipotensione ortostatica. Il suo metabolita attivo norquetiapina possiede ulteriori proprietà, tra cui inibizione del trasportatore della noradrenalina e attività su 5-HT1A. La farmacologia spiega perché l’effetto a dosi molto basse sia dominato dalla sedazione, mentre l’azione terapeutica nei disturbi dell’umore richiede regimi posologici studiati e non può essere assimilata all’uso occasionale come ipnotico.

L’olanzapina è un antagonista multirecettoriale con elevata affinità per recettori serotoninergici, dopaminergici, muscarinici e istaminergici. È un antipsicotico efficace, ma il suo profilo metabolico ne limita l’impiego quando esistono alternative con rapporto beneficio-rischio più favorevole. L’aumento dell’appetito, del peso, dei trigliceridi e della glicemia può essere marcato e richiede che il beneficio psichiatrico venga continuamente confrontato con il rischio cardiometabolico individuale.

L’amisulpride è una benzamide con attività prevalentemente D2/D3 e con proprietà aggiuntive descritte sul recettore 5-HT7. A basse dosi è stata studiata soprattutto nella distimia e in quadri depressivi persistenti in trial più datati. Questi dati non la trasformano in un trattamento standard contemporaneo del disturbo depressivo maggiore. Anche dosi basse possono aumentare in modo importante la prolattina, perché il blocco D2 tubero-infundibolare è clinicamente rilevante.

La levosulpiride, enantiomero attivo della sulpiride con attività D2 e impiego anche gastroenterologico, possiede una letteratura psichiatrica storica molto più limitata rispetto ai farmaci oggi raccomandati nelle linee guida internazionali. L’esistenza di vecchi studi antidepressivi non giustifica il suo utilizzo come alternativa equivalente a strategie di augmentation meglio validate. I possibili effetti endocrini ed extrapiramidali rimangono inoltre pertinenti.

Il principio generale è quindi quello della specificità molecolare: efficacia, dose, formulazione, autorizzazione, interazioni ed eventi avversi devono essere valutati per il singolo farmaco. Non è scientificamente corretto trasferire a tutti gli antipsicotici un beneficio dimostrato per quetiapina o aripiprazolo, né assumere che una dose sedativa sia automaticamente una dose antidepressiva.

Disturbo depressivo maggiore unipolare e strategie di augmentation

Nel disturbo depressivo maggiore non psicotico l’antipsicotico viene considerato soprattutto quando un antidepressivo adeguatamente scelto e assunto a dose e durata terapeutiche ha prodotto una risposta insufficiente. Prima di definire una depressione resistente bisogna rivalutare diagnosi, aderenza, durata dell’episodio, comorbilità psichiatriche e mediche, disturbo da uso di sostanze, farmaci concomitanti e possibilità che il quadro appartenga allo spettro bipolare. Un incremento farmacologico non corregge una diagnosi errata o un trattamento antidepressivo mai realmente adeguato.

Le linee guida e le meta-analisi di strategie di augmentation mostrano che alcuni antipsicotici di seconda generazione possono aumentare la probabilità di risposta o remissione rispetto alla prosecuzione dell’antidepressivo con placebo. Il beneficio medio deve però essere interpretato insieme a una maggiore frequenza di interruzioni per eventi avversi e a profili di tollerabilità molto differenti. Per questo l’augmentation antipsicotica è una scelta individualizzata, non il passaggio obbligatorio dopo ogni risposta parziale.

La quetiapina a rilascio prolungato è particolarmente rilevante in Italia perché alcune RCP AIFA prevedono il trattamento aggiuntivo degli episodi depressivi maggiori in pazienti con DDM che abbiano avuto una risposta subottimale alla monoterapia antidepressiva. Nelle RCP correnti consultate, la titolazione per questa indicazione prevede 50 mg/die nei giorni 1 e 2 e 150 mg/die nei giorni 3 e 4; negli studi clinici l’effetto antidepressivo è stato osservato a 150 e 300 mg/die. La dose deve comunque essere individualizzata e mantenuta al minimo livello efficace, tenendo conto soprattutto di sedazione, ipotensione, aumento ponderale e alterazioni metaboliche.

L’aripiprazolo è sostenuto da numerosi trial e meta-analisi internazionali come aggiunta a un antidepressivo nel DDM con risposta insufficiente. È spesso considerato quando si vuole limitare la sedazione e il carico metabolico rispetto a olanzapina o quetiapina, ma questo vantaggio relativo non equivale a una tollerabilità neutra. Acatisia, irrequietezza, insonnia, nausea e, meno frequentemente, altri effetti extrapiramidali possono rendere il trattamento non accettabile. Nelle RCP AIFA italiane correnti di aripiprazolo consultate le indicazioni riguardano schizofrenia e disturbo bipolare di tipo I, non il trattamento aggiuntivo del DDM; in Italia l’eventuale impiego antidepressivo richiede quindi una valutazione prescrittiva coerente con la normativa sull’off-label.

L’olanzapina ha evidenze come componente di strategie combinate, ma nella depressione unipolare non psicotica il suo utilizzo deve confrontarsi con una delle più alte propensioni all’aumento ponderale e alla disfunzione metabolica tra gli antipsicotici di seconda generazione. L’associazione fissa olanzapina-fluoxetina possiede indicazioni specifiche negli Stati Uniti, ma non deve essere presentata come un’autorizzazione italiana generalizzabile. La monoterapia con olanzapina non è un trattamento antidepressivo standard del DDM unipolare.

La scelta tra augmentation antipsicotica e altre strategie, come cambio di antidepressivo, combinazione di antidepressivi, litio, psicoterapia strutturata o trattamenti somatici, dipende dal numero e dalla qualità dei tentativi precedenti, dalla gravità, dal rischio suicidario, dalla presenza di sintomi psicotici o catatonici, dalle comorbilità e dalle preferenze del paziente. Nei quadri gravi o complessi la sequenza terapeutica dovrebbe essere gestita in ambito specialistico.

La risposta deve essere misurata con criteri clinici espliciti. Se dopo un periodo adeguato alla dose terapeutica non emerge un beneficio significativo, proseguire indefinitamente un antipsicotico espone a rischi senza una giustificazione clinica. Anche quando il farmaco è efficace, la necessità di mantenere l’augmentation deve essere rivalutata periodicamente e ogni riduzione va pianificata per evitare sospensioni brusche e confondere sintomi da interruzione con una ricaduta.

Depressione con sintomi psicotici

La depressione psicotica è un episodio depressivo maggiore nel quale compaiono deliri e/o allucinazioni. È una condizione più grave della depressione non psicotica e richiede particolare attenzione a suicidarietà, rifiuto di alimenti o liquidi, immobilità, catatonia, compromissione del giudizio e capacità di cura di sé. I sintomi psicotici possono essere congrui o non congrui con il tono dell’umore e devono essere distinti da un disturbo schizoaffettivo, da un disturbo bipolare, da una psicosi primaria e da cause organiche o farmacologiche.

Secondo NICE, per la depressione con sintomi psicotici va considerata la combinazione di antidepressivo e antipsicotico, per esempio olanzapina o quetiapina, con monitoraggio specialistico. Le evidenze disponibili sostengono la combinazione rispetto alla sola componente antipsicotica in diversi studi, ma non dimostrano che un singolo antipsicotico sia universalmente superiore a tutti gli altri. La scelta deve quindi integrare dati di efficacia, precedente risposta, rischio metabolico, effetti extrapiramidali, QT, prolattina, sedazione e interazioni.

Lo studio STOP-PD ha dimostrato che, nei pazienti con depressione psicotica, l’associazione sertralina più olanzapina produceva tassi di remissione superiori a olanzapina più placebo. Il successivo STOP-PD II ha mostrato che nei pazienti in remissione mantenere olanzapina insieme a sertralina riduceva il rischio di ricaduta rispetto alla sospensione dell’olanzapina, a prezzo però di un ulteriore carico di effetti metabolici. Questi dati sostengono la terapia combinata e la necessità di non interrompere automaticamente l’antipsicotico appena scompaiono i sintomi psicotici.

La durata ottimale del trattamento antipsicotico dopo la remissione non è identica per tutti. Deve considerare numero di episodi, gravità della psicosi, rapidità della remissione, tollerabilità, ricadute precedenti dopo sospensione e possibilità di monitoraggio. NICE suggerisce di considerare la prosecuzione dell’antipsicotico per alcuni mesi dopo la remissione, con decisione condivisa e, idealmente, coinvolgimento della specialistica.

Nei casi con imminente rischio suicidario, grave compromissione somatica, catatonia, rifiuto di alimentazione o necessità di una risposta molto rapida, la terapia elettroconvulsivante può avere un ruolo centrale. La presenza di una terapia farmacologica disponibile non deve ritardare un trattamento somatico appropriato quando la gravità clinica lo richiede.

Una volta risolta la fase acuta è necessario riesaminare la diagnosi longitudinalmente. La comparsa di mania o ipomania, un’anamnesi familiare fortemente suggestiva o episodi precedenti compatibili possono riclassificare il quadro come disturbo bipolare, modificando sostanzialmente la strategia di mantenimento e il ruolo dell’antidepressivo.

Depressione bipolare

La depressione bipolare non è una variante della depressione unipolare e la scelta farmacologica deve partire dal riconoscimento del disturbo bipolare. Anamnesi di episodi maniacali o ipomaniacali, andamento episodico, familiarità, esordio precoce e caratteristiche cliniche compatibili devono essere ricercati prima di intensificare una terapia antidepressiva. L’obiettivo è trattare la fase depressiva senza aumentare il rischio di viraggio, instabilità dell’umore o ciclizzazione.

La quetiapina possiede un’evidenza consolidata nella depressione bipolare ed è autorizzata in Italia per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare. Le RCP italiane prevedono una titolazione specifica per questa indicazione e una dose terapeutica distinta dall’impiego semplicemente sedativo. La risposta e la tollerabilità devono essere rivalutate perché sonnolenza, ipotensione, aumento di peso e alterazioni metaboliche possono limitare la prosecuzione.

L’olanzapina è efficace soprattutto per mania e prevenzione delle recidive in pazienti che hanno risposto nella fase maniacale; la sua posizione nel trattamento della depressione bipolare varia tra linee guida e giurisdizioni. Negli Stati Uniti l’associazione olanzapina-fluoxetina è autorizzata per la depressione bipolare, ma questa circostanza non equivale a un’indicazione italiana della sola olanzapina per l’episodio depressivo.

L’aripiprazolo è efficace nel trattamento della mania e nella prevenzione di recidive maniacali in specifici contesti, ma gli studi di monoterapia nella depressione bipolare acuta non hanno supportato un’efficacia antidepressiva sufficiente da renderlo un trattamento standard dell’episodio depressivo. È quindi scorretto dedurre dal suo ruolo nel disturbo bipolare che sia automaticamente indicato in tutte le fasi della malattia.

La terapia della depressione bipolare può comprendere altre molecole non oggetto principale di questa pagina, tra cui stabilizzatori dell’umore e antipsicotici con evidenza specifica. La scelta dipende dal tipo di disturbo bipolare, dalla fase, dai trattamenti di mantenimento già in corso e dal profilo individuale. L’antidepressivo, quando impiegato, non deve essere considerato isolatamente dal rischio di attivazione e dalla necessità di una copertura stabilizzante appropriata.

Il monitoraggio metabolico assume particolare importanza perché molti pazienti con disturbo bipolare ricevono trattamenti prolungati e possono accumulare fattori di rischio cardiovascolare. L’efficacia nel prevenire ricadute deve essere valutata insieme al peso, alla pressione, alla glicemia o HbA1c e ai lipidi, evitando che una stabilità psichiatrica apparente nasconda una crescente tossicità somatica.

Profili clinici delle principali molecole

La quetiapina è la molecola con il ruolo depressivo più ampio tra quelle trattate in questa pagina: dispone di indicazioni per la depressione bipolare e, in specifiche formulazioni a rilascio prolungato, per l’augmentation del DDM dopo risposta subottimale. La sedazione è frequente ed è legata soprattutto all’attività H1, mentre il blocco alfa1 contribuisce all’ipotensione ortostatica. L’incremento ponderale e le alterazioni glicolipidiche impongono monitoraggio, specialmente nei pazienti con obesità, diabete, dislipidemia o elevato rischio cardiovascolare.

L’aripiprazolo ha un profilo differente. Il rischio di aumento di peso e di dismetabolismo è mediamente inferiore a quello dell’olanzapina, ma l’acatisia può essere molto disturbante e deve essere riconosciuta, perché può presentarsi come irrequietezza, ansia intensa o incapacità di stare fermi e venire erroneamente interpretata come peggioramento della depressione. La presenza di agonismo parziale D2 riduce il rischio di iperprolattinemia e, in alcuni casi, può ridurre una prolattina elevata indotta da altri antipsicotici.

L’olanzapina offre una potente attività antipsicotica ed evidenze specifiche nella depressione psicotica in combinazione con un antidepressivo, ma possiede uno dei profili metabolici meno favorevoli della classe. Prima della prescrizione è particolarmente importante documentare peso o BMI, glicemia o HbA1c e lipidi e discutere il rischio di aumento dell’appetito e del peso. La comparsa di rapide alterazioni metaboliche richiede intervento clinico e può rendere necessario rivalutare il farmaco.

L’amisulpride a basse dosi ha mostrato efficacia in studi sulla distimia, ma questi dati appartengono a una letteratura che precede le attuali strategie di trattamento del DDM. Non va quindi proposta come equivalente moderno delle augmentation maggiormente validate. L’iperprolattinemia può comparire anche a dosaggi bassi e manifestarsi con galattorrea, disturbi mestruali, disfunzione sessuale, infertilità o, nel lungo termine, conseguenze sulla salute ossea.

La levosulpiride è ancora meno sostenuta da evidenze contemporanee per il DDM. I vecchi studi che ne descrivevano attività antidepressiva non consentono di collocarla allo stesso livello di strategie oggi supportate da meta-analisi e linee guida. La sua azione D2 espone a iperprolattinemia ed effetti extrapiramidali; inoltre il suo impiego gastroenterologico può portare a sottovalutare questi rischi quando viene assunta per periodi prolungati.

Altri antipsicotici, come risperidone o brexpiprazolo, possiedono letteratura di augmentation del DDM in specifici contesti internazionali. Tuttavia le autorizzazioni europee e italiane non coincidono necessariamente con quelle statunitensi. Brexpiprazolo, per esempio, nelle informazioni europee correnti è autorizzato per la schizofrenia e non va presentato come farmaco approvato in Europa per l’augmentation antidepressiva.

Nessuna di queste molecole deve essere scelta semplicemente perché il paziente riferisce insonnia, anedonia, apatia o ansia. La sedazione può essere un effetto clinicamente utile in alcuni casi ma non è sinonimo di efficacia antidepressiva; analogamente un’attività dopaminergica peculiare non costituisce un biomarcatore di risposta. La prescrizione deve derivare dalla diagnosi, dalle prove disponibili e dal profilo rischio-beneficio.

Effetti avversi, interazioni e monitoraggio

Il profilo di sicurezza degli antipsicotici è fortemente molecola-specifico. Gli eventi metabolici includono aumento dell’appetito, incremento ponderale, iperglicemia e dislipidemia; le differenze tra farmaci sono ampie, con olanzapina tra le molecole a maggiore impatto metabolico. Gli effetti neurologici comprendono acatisia, parkinsonismo, distonia e discinesia tardiva. La sedazione e l’ipotensione ortostatica sono particolarmente pertinenti con farmaci ad attività H1 e alfa1, mentre iperprolattinemia e disfunzione sessuale sono più probabili con antagonismo D2 tubero-infundibolare marcato.

Prima di iniziare un antipsicotico nel contesto depressivo è opportuno registrare almeno peso o BMI, pressione arteriosa e polso, stato nutrizionale e livello di attività fisica, glicemia a digiuno o HbA1c e profilo lipidico. La prolattina va considerata in base alla molecola e alle raccomandazioni applicabili; è particolarmente rilevante in presenza di sintomi endocrini o con farmaci ad alto rischio. Un esame dei movimenti involontari o di altri segni extrapiramidali fornisce un riferimento basale utile per il follow-up.

NICE raccomanda, nel trattamento antipsicotico della depressione, di monitorare il peso settimanalmente nelle prime 6 settimane, quindi a 12 settimane, a un anno e annualmente; glicemia o HbA1c e lipidi vengono ricontrollati a 12 settimane, a un anno e poi annualmente, con frequenza maggiore quando il rischio o risultati anomali lo richiedono. Questi intervalli rappresentano una cornice clinica e non sostituiscono la RCP della singola molecola o protocolli più intensivi in pazienti ad alto rischio.

L’ECG non è obbligatorio indistintamente per ogni paziente e ogni antipsicotico, ma è indicato quando richiesto dalla scheda tecnica, in presenza di cardiopatia, aritmie, sincope, fattori di rischio cardiovascolare o associazione con altri farmaci che prolungano il QT. Anche squilibri elettrolitici, bradicardia e politerapia possono aumentare il rischio aritmico e devono essere corretti quando possibile.

Le interazioni farmacocinetiche sono rilevanti soprattutto per le molecole metabolizzate dal citocromo P450. La quetiapina dipende in modo importante dal CYP3A4: potenti inibitori possono aumentarne l’esposizione e potenti induttori ridurla. L’aripiprazolo è metabolizzato principalmente da CYP2D6 e CYP3A4, per cui inibitori e induttori possono richiedere modifiche posologiche secondo RCP. Fumo di sigaretta, attraverso l’induzione di CYP1A2, può ridurre l’esposizione a olanzapina; una brusca cessazione del fumo può quindi aumentare i livelli del farmaco e richiedere rivalutazione clinica.

La combinazione con alcol, benzodiazepine, oppioidi o altri sedativi può accentuare sonnolenza e compromissione psicomotoria. L’associazione con altri farmaci che prolungano il QT o causano ipotensione deve essere valutata individualmente. In caso di febbre, rigidità, alterazione dello stato mentale e instabilità autonomica bisogna considerare la rara ma grave sindrome neurolettica maligna; movimenti involontari persistenti possono invece indicare discinesia tardiva e richiedono valutazione specialistica.

Negli anziani con psicosi associata a demenza gli antipsicotici sono associati a un aumento di mortalità e di eventi cerebrovascolari e non devono essere impiegati come se il rischio fosse equivalente a quello dell’adulto più giovane. In gravidanza e allattamento la decisione richiede una valutazione individuale del rischio di ricaduta materna e dell’esposizione fetale o neonatale; l’esposizione nel terzo trimestre può essere associata a sintomi extrapiramidali o da adattamento nel neonato.

Durata del trattamento, sospensione e follow-up

La durata dell’antipsicotico dipende dall’indicazione. Nell’augmentation del DDM la terapia deve essere mantenuta solo se produce un beneficio clinico dimostrabile e se questo beneficio continua a superare i rischi. Nella depressione psicotica la prosecuzione per un periodo dopo la remissione può ridurre la ricaduta, ma la durata va individualizzata. Nel disturbo bipolare la decisione di mantenimento dipende dal farmaco, dalla polarità delle recidive e dalla risposta precedente.

La sospensione non dovrebbe essere brusca se il trattamento è stato protratto. Riduzioni rapide possono essere seguite da insonnia, ansia, nausea, agitazione e ricomparsa dei sintomi di base; nei pazienti con malattia psicotica o bipolare una sospensione repentina può inoltre favorire una ricaduta. La velocità di tapering deve essere adattata alla dose, alla durata di esposizione, alla vulnerabilità clinica e alla comparsa di sintomi durante la riduzione.

Ogni visita di follow-up dovrebbe distinguere quattro dimensioni: efficacia depressiva, eventuale controllo dei sintomi psicotici o bipolari, effetti avversi soggettivi e tossicità oggettiva. La sola riduzione del punteggio depressivo non è sufficiente se il paziente sviluppa una marcata acatisia, un rapido aumento ponderale o un diabete di nuova insorgenza. Analogamente un aumento di peso lieve può essere accettabile se il farmaco è stato decisivo in una depressione psicotica grave e il rischio metabolico viene attivamente gestito.

In presenza di risposta parziale è necessario evitare l’accumulo non razionale di psicofarmaci. Ogni aggiunta deve avere un obiettivo definito, un intervallo temporale per giudicare l’efficacia e un piano di monitoraggio. La politerapia senza una chiara ipotesi clinica aumenta interazioni, sedazione e carico metabolico e rende più difficile attribuire benefici ed eventi avversi ai singoli trattamenti.

Il trattamento più appropriato è quindi quello nel quale diagnosi, molecola, dose, formulazione e durata sono coerenti tra loro. Parlare genericamente di “neurolettici antidepressivi” nasconde differenze sostanziali: la quetiapina ha indicazioni depressive autorizzate specifiche, l’aripiprazolo ha solide evidenze internazionali di augmentation ma un differente status regolatorio italiano, l’olanzapina è particolarmente rilevante nella depressione psicotica ma con elevato rischio metabolico, mentre amisulpride e levosulpiride occupano un ruolo molto più marginale nella moderna terapia del DDM.

Tabella riassuntiva

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