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PATOGENESI: IPOTESI BIOCHIMICHE


Le principali ipotesi riguardanti la patogenesi dei disturbi depressivi postulano, come deficit fondamentale, la possibile destabilizzazione dei sistemi neurotrasmettitoriali centrali


La teoria catecolaminergica e serotoninergica

La teoria catecolaminergica e serotoninergica si basa sull’evidenza che gli agenti antidepressivi eccitano i sistemi monoaminergici tramite l’inibizione della ricaptazione del neurotrasmettitore a livello sinaptico o tramite l’inibizione degli enzimi deputati alla degradazione dello stesso.
L'ipotesi iniziale era che sia la concentrazione di 5HT che quella di NA aumentasse o dimunuisse rispettivamente alla depressione e nella mania. I dati iniziali di J.J. Schildkraunt riguardavano la concentrazione urinaria di acido vanilmandelico (VMA) e normetanefrina (NM), che aumentava nel corso della depressione e diminuiva successivamente alla terapia farmacologia con triciclici o iMAO. Tali variazioni sarebbero collegate al metabolismo dei neurotrasmettitori, con un plus nella depressione, dovuto ad un’eccessiva deamminazione intracellulare della NA che si riduce in terapia rendendo disponibile una maggiore quantità di mediatore a livello post sinaptico. Un'altra prova del coinvolgimento della NA è il deficit dei sistemi noradrenergici periferici nei pz. che mostrano una ridotta attività del sistema nervoso simpatico: presentano infatti una riduzione dell’attività di renina plasmatici (PRA) dopo attivazione ortosimpatica con una differenza significativa tra depressione maggiore e altri disturbi depressivi. (La PRA in ortostatismo può considerarsi un maker dell’attività adrenergica poiché nel soggetto sano, nel passaggio da supino ad eretto vi è un plus del rilascio di renina, influenzato dal simpatico attraverso un controllo ipotalamico del sistema renina-angiotensina).
Per quanto riguarda i sistemi serotoninergici, il dosaggio nel liquido cefalorachidiano dei livelli di acido idrossindolacetico (5HIAA) ha messo in evidenza un deficit serotoninergico in pazienti depressi, confermato dalla diminuzione della concentrazione urinaria di N-1-metilnicotinamide. Correlazioni statistiche inoltre attribuiscono al minus di 5HIAA un maggiore rischio suicidiario. Tuttavia studi farmacologici ha messo in evidenza che il blocco della captazione delle monoamine. Diversi antidepressivi di seconda generazione non possiedono infatti questa attività e, sebbene determino immediatamente modificazioni biochimiche, vi è un lungo periodo di latenza terapeutica, con significativi miglioramenti della sintomatologia ravvisabili generalmente in due o tre settimane; per contro cocaina e anfetamina bloccano la captazione delle amine, ma non sono antidepressivi.
In acuto i triciclici sono in grado di modificare la disponibilità di neuromediatori senza però dare immediati risultati clinici, che si manifestano in un tempo medio-lungo con la "down regulation" dei recettori beta post-sinapti e dei 5HT-2.
E’ evidente dunque come uno squilibrio recettoriale sia il fattore primario della depresione e che il deficit non sia di singoli neurotrasmettitori, essendo documentato il legame tra l'attività noradrenergica e serotoninergica. È stato infatti dimostrato che la down regulation dei beta recettori provocata dagli antidepressivi triciclici richiede un imput serotoninergico, che gli antagonisti dei beta recettori riducono anche l'attività cerebrale serotoninergica, che un antidepressivo serotoninergico provoca una "down regulation" anche dei recettori noradrenergici e che un antidepressivo noradrenergico provoca, a livello liquorale, modificazioni anche del 5HIAA.


La teoria dopaminergica

L'ipotesi dopaminergica della depressione prendeva in considerazione fin dagli esordi il coinvolgimento anche di noradrenalina e serotonina. La teoria sosteneva che l'attività dei farmaci antidepressivi sul sistema serotoninergico fosse responsabile del miglioramento del tono dell'umore e che quella sul sistema noradrenergico del miglioramento dell'iniziativa psicomotoria.
Questa ipotesi appare tuttavia assai semplicistica poichè non giustifica la latenza della risposta terapeutica ai farmaci antidepressivi e poiché anche altri sistemi neurotrasmettitoriali e altri meccanismi biochimici sono implicati in modo sostanziale nella biologia della depressione. In particolare evidenze del coinvolgimento dopaminergico, sono numerose e basate su dati farmacologici indiretti. Numerose osservazioni cliniche infatti hanno messo in evidenza che sia nel Parkinsonismo che nel trattamento con neurolettici (entrambi condizioni di ipofunzionalità dopaminergica, può insorgere spesso una sintomatologia depressiva. Da uno studio di Altamura e collaboratori del 1989 è emersa l'evidenza di una correlazione positiva significativa tra la gravità dei sintomi depressivi e l'intensità dei disturbi extrapiramidali, a riprova di un possibile effetto depressogeno del blocco dei recettori dopaminergici post-sinaptici. I recettori dopaminergici, sulla base della posizione anatomica, vengono distinti in post-sinaptici situati sui corpi cellulari, sui dendriti a loro volta distinti in Dl, se collegati positivamente con un adenilatociclasi, sia al tipo D2, se non collegata a questo enzima, o collegatici in senso inibitorio; e recettori pre-sinaptici situati sulle terminazioni nervose e a livello somatodendritico, definiti anche autorecettori tutti del tipo D2. Questi ultimi sono quindi responsabili di una riduzione dell'attività dopaminergica e sono sensibili alla dopamina e all'apomorfina.
Corsini e collaboratori nel 1981 hanno dimostrato che l’aptomorfina provoca sintomi depressivi; per riduzione dell'attività dopaminergica dovuta a stimolazione dei recettori autoinibitori. Il trattamento cronico con alcuni antidepressivi antagonizza l'azione dell'apomorfina con effetti visibili dal decimo giorno di trattamento ad oltre quattro giorni dalla sospensione causando una iposensibilità dei recettori autoinibitori. A sostegno di questa ipotesi vi sono diverse osservazioni sperimentali che hanno messo in evidenza come differenti modalità terapeutiche rendano meno sensibili i recettori autoinibitori.
A dimostrazione del coinvolgimento del sistema dopaminergico nell'eziopatogenesi della depressione vi sono ricerche sull'efficacia e lo spettro d'azione di composti a prevalente attività dopaminergica. Tra questi la casistica più ampia esiste riguardo all'impiego della l-DOPA. Goodin e collaboratori nel 1990 hanno dimostrato che, somministrata a pz. Con depressione unipolare e bipolare la 1-DOPA ha un’azione antidepressiva, limitata però ai soli pz. Unipolari con arresto psicomotorio come caratteristica sintomatologia principale. Zarifan e Loo nel 1982 hanno dimostrato che alcuni agonisti dopaminergici hanno anche un’attività timoelettica che determina un miglioramento dell’arresto psicomotorio e del tono dell’umore rapido ma transitorio. Sono anche stati descritti casi in cui agonisti dopaminergici determinano viraggi ipomaniacali e nel 1978 Stern e collaboratori hano dimostrato che alcuni agonisti dopaminergici possiedono la stessa efficacia degli antidepressivi classici. Recentemente sono stati anche identificati i recettori D3, D4 e D5 sulla cui caratterizzazione funzionale, ruolo patogenetico nei disturbi depressivi e target d'azione farmacologia si hanno però pochi ed incerti dati.


Il dosaggio di acido omovanillico (HVA)

Lo studio dei metaboliti monoaminergici nel liquido cefalorachidiano (LCR) dei pazienti depressi, i livelli delle amine biogene e dei loro metaboliti nel tessuto cerebrale di quelli deceduti per suicidio o altro ha chiarito ulteriormente i rapporti tra disturbi dell'affettività e monoamine cerebrali.
La concentrazione di acido omovanillico (HVA), metabolita della dopamina (DA), nel liquor è minore probabilmente per un meccanismo di trasporto attivo a livello del IV ventricolo. I primi studi relativi ai livelli di HVA hanno avuto risultati contrastanti poiché alcuni (Kasa e coll., 1982; Lakshmi Reddy e coll., 1992) hanno trovato i livelli di HVA più bassi nei pazienti depressi che in soggetti normali, mentre altri (Post e coll., 1980) non hanno rilevato tale discrepanza. Nel tentativo di far chiarezza sono stati condotti ulteriori studi da cui è emerso (Banki 1987) che i bassi livelli di HVA nel liquor sono presenti in quelle forme di depressione in cui i sintomi predominanti sono un rallentamento psicomotorio. Ray e collaboratori nel 1992 scoperto una correlazione significativa fra deficit dopaminergici e comportamenti suicidari.
In conclusione, si può affermare che la DA non è l'unica amina cerebrale coinvolta nella depressione, ma può determinarne alcune forme come ad esempio quella caratterizzato da rallentamento psicomotorio.


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