Ketamina ed esketamina nella depressione

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

La ketamina è una miscela racemica degli enantiomeri R e S sviluppata come anestetico; l'esketamina è l'enantiomero S ed è disponibile anche come formulazione intranasale specificamente autorizzata per indicazioni depressive in diversi sistemi regolatori. A dosi subanestetiche la ketamina endovenosa e l'esketamina intranasale possono produrre una riduzione dei sintomi depressivi molto più rapida rispetto agli antidepressivi convenzionali, spesso osservabile nelle prime ore o nei primi giorni. Questa rapidità non equivale però a una guarigione definitiva: senza una strategia di prosecuzione una parte dei pazienti perde il beneficio, e la terapia richiede selezione, monitoraggio e integrazione in un piano complessivo.

La distinzione tra molecola, formulazione e indicazione regolatoria è fondamentale. La ketamina racemica endovenosa è ampiamente studiata nella depressione resistente ma, in molti Paesi, il suo impiego antidepressivo resta off-label. Negli Stati Uniti, dal gennaio 2025, l'esketamina intranasale è autorizzata per la depressione resistente dell'adulto sia come monoterapia sia in associazione a un antidepressivo orale; nell'Unione Europea l'autorizzazione di Spravato per la depressione maggiore resistente prevede invece l'associazione con un SSRI o un SNRI. Le autorizzazioni riguardano prodotti, formulazioni e popolazioni precise e non possono essere estese automaticamente a preparazioni galeniche o a vie di somministrazione differenti.

Meccanismo d'azione e neuroplasticità

Il bersaglio farmacologico iniziale meglio definito è il recettore NMDA del glutammato, che ketamina ed esketamina antagonizzano in modo non competitivo. L'effetto antidepressivo non è però spiegato da un semplice “blocco del glutammato”. I modelli sperimentali propongono una riorganizzazione transitoria della trasmissione glutamatergica, con aumento relativo del segnale attraverso recettori AMPA, modulazione di circuiti corticali e limbici e attivazione di vie intracellulari associate alla plasticità sinaptica, tra cui BDNF-TrkB e mTOR. Questi modelli sono biologicamente plausibili e sostenuti da numerose osservazioni precliniche, ma non tutti i passaggi sono stati dimostrati come mediatori causali dell'effetto antidepressivo nell'uomo.

La farmacologia è ulteriormente complicata dalla presenza di metaboliti attivi e dalla differenza tra R-ketamina ed S-ketamina. È quindi scorretto ridurre la risposta clinica a un singolo recettore o usare biomarcatori sperimentali come test clinici predittivi. L'effetto soggettivo acuto, compresa la dissociazione, non è un requisito terapeutico dimostrato e la sua intensità non deve essere ricercata come obiettivo del trattamento.

Rispetto agli antidepressivi monoaminergici, la caratteristica clinicamente distintiva è la velocità di insorgenza. Tale rapidità rende queste strategie particolarmente rilevanti nella depressione resistente e in scenari di elevata gravità, ma non elimina la necessità di valutare diagnosi differenziale, rischio suicidario, disturbo bipolare, psicosi, uso di sostanze e patologie mediche. Un miglioramento rapido della scala depressiva non dimostra di per sé una riduzione del rischio di suicidio a lungo termine.

Efficacia nella depressione resistente

I trial randomizzati con ketamina endovenosa hanno documentato un effetto antidepressivo rapido in pazienti con depressione maggiore resistente. Dopo una singola infusione la risposta può essere marcata ma spesso è transitoria; studi con somministrazioni ripetute hanno mostrato che una fase di induzione può consolidare il beneficio e che infusioni di mantenimento possono prolungarlo in alcuni responder. Non esiste tuttavia un unico schema universale di mantenimento valido per tutti, e la frequenza deve essere individualizzata minimizzando l'esposizione cumulativa.

Per l'esketamina intranasale, studi registrativi hanno valutato l'aggiunta a un antidepressivo orale di nuova introduzione nella depressione resistente e hanno dimostrato efficacia acuta in una parte dei trial, mentre altri studi hanno contribuito a definire sicurezza, mantenimento e prevenzione delle ricadute. Nel trial di sospensione randomizzata SUSTAIN-1, i pazienti stabilmente responder o in remissione che proseguivano esketamina più antidepressivo orale presentavano un rischio di ricaduta inferiore rispetto a quelli passati a placebo nasale più antidepressivo. Il programma di sviluppo mostra quindi che il beneficio non è limitato alla singola somministrazione, ma richiede una strategia di continuazione nei pazienti che rispondono.

Il trial ESCAPE-TRD ha confrontato, in pazienti con depressione resistente, esketamina intranasale più un SSRI/SNRI con quetiapina a rilascio prolungato più un SSRI/SNRI, fornendo dati comparativi diretti su remissione e mantenimento del beneficio. Questi risultati rafforzano il ruolo dell'esketamina come opzione di trattamento della depressione resistente, ma non significano che essa sia automaticamente preferibile a ogni altra strategia: scelta e sequenza dipendono da gravità, precedenti trattamenti, comorbilità, accessibilità, preferenze, rischio e disponibilità di altre opzioni efficaci come ECT o rTMS.

Depressione con ideazione suicidaria acuta

L'effetto rapido ha portato a studiare esketamina in pazienti con episodio depressivo maggiore e ideazione suicidaria con intento che necessitavano di ricovero e trattamento standard urgente. Nei trial ASPIRE l'esketamina ha prodotto un miglioramento più rapido dei sintomi depressivi globali rispetto al placebo, entrambi aggiunti a una presa in carico intensiva. La differenza tra gruppi sulla misura specifica della gravità della suicidalità non è risultata invece statisticamente significativa al principale punto temporale. La formulazione corretta è quindi che esketamina può ridurre rapidamente i sintomi depressivi in questo contesto, non che sia stato dimostrato un effetto autonomo di prevenzione del suicidio.

Un paziente con rischio suicidario elevato richiede comunque valutazione immediata della sicurezza, livello di sorveglianza appropriato, trattamento della crisi, gestione dell'accesso ai mezzi letali e terapia dell'episodio depressivo. Nessuna risposta farmacologica nelle ore successive sostituisce questi interventi. Analogamente, la presenza di agitazione, sintomi psicotici, catatonia o necessità di un effetto altamente affidabile può orientare verso altre strategie, compresa l'ECT, sulla base del quadro clinico.

Per l’esketamina intranasale è essenziale distinguere il miglioramento rapido della sintomatologia depressiva dalla prevenzione del suicidio. L’indicazione regolatoria statunitense per pazienti con disturbo depressivo maggiore e ideazione o comportamento suicidario acuto riguarda la riduzione dei sintomi depressivi all’interno di un percorso assistenziale completo; non dimostra che il farmaco prevenga il suicidio, elimini la necessità di ricovero o sostituisca le misure di sicurezza. Nei trial ASPIRE il trattamento veniva aggiunto a un’assistenza standard intensiva, che comprendeva valutazione psichiatrica urgente e, quando indicato, ospedalizzazione. La lettura clinica corretta deve quindi mantenere separati endpoint depressivi, ideazione suicidaria, comportamento suicidario e mortalità.

Selezione del paziente e percorso di somministrazione

Prima del trattamento è necessario confermare la diagnosi e documentare adeguatamente la resistenza terapeutica, distinguendo una vera mancata risposta da dosi insufficienti, durata inadeguata, scarsa aderenza o diagnosi errata. L'anamnesi deve ricercare episodi maniacali o ipomaniacali, sintomi psicotici, disturbi da uso di sostanze, precedenti esperienze con anestetici o dissociativi, patologie cardiovascolari, neurologiche, epatiche e urologiche, gravidanza o possibilità di gravidanza e farmaci concomitanti.

La ketamina endovenosa richiede un ambiente clinico capace di monitorare parametri vitali e gestire eventi acuti; l'esketamina intranasale deve essere somministrata secondo le condizioni previste dal prodotto e dal sistema regolatorio locale, con osservazione clinica dopo la dose. Negli Stati Uniti la distribuzione e somministrazione di Spravato sono soggette a un programma REMS, con somministrazione sotto supervisione sanitaria e monitoraggio per rischi come sedazione, dissociazione e depressione respiratoria. La pressione arteriosa deve essere valutata perché aumenti transitori sono frequenti.

• Durante la fase acuta si monitorano pressione arteriosa, stato di coscienza, sedazione, dissociazione, nausea, vertigini e stabilità clinica.
• Il paziente non deve guidare né svolgere attività che richiedano piena vigilanza finché non abbia recuperato secondo le indicazioni previste per la formulazione utilizzata.
• La risposta va misurata con sintomi, funzionamento, eventi avversi e rischio suicidario; il solo effetto percettivo acuto non è un indicatore sufficiente di efficacia.
• In caso di mancata risposta occorre evitare prosecuzioni indefinite prive di beneficio documentato e rivalutare l'intera strategia terapeutica.

Effetti avversi, abuso e sicurezza a lungo termine

Gli eventi acuti più comuni comprendono dissociazione, vertigini, sedazione o sonnolenza, nausea, alterazioni percettive, ansia, cefalea e incremento transitorio di pressione arteriosa e frequenza cardiaca. La maggior parte è autolimitante, ma l'intensità può variare e giustifica la somministrazione in setting controllato. Sono state inoltre segnalate depressione respiratoria con esketamina e, raramente, eventi che richiedono intervento medico. Patologie cardiovascolari nelle quali un aumento pressorio o intracranico rappresenti un rischio richiedono particolare cautela e applicazione delle controindicazioni previste dal prodotto.

Ketamina possiede un noto potenziale di abuso e dipendenza. Il rischio nel trattamento medico supervisionato non è equivalente a quello dell'uso ricreativo, ma deve essere valutato, soprattutto in persone con disturbo da uso di sostanze o pattern di escalation della dose. Il trattamento non dovrebbe trasformarsi in un accesso non controllato a somministrazioni domiciliari di formulazioni non validate. L'esposizione ripetuta ad alte dosi nell'uso non medico è associata a cistite e danno delle vie urinarie; alterazioni epatobiliari e possibili effetti cognitivi sono ulteriori motivi per limitare l'esposizione al necessario e monitorare sintomi compatibili nei trattamenti protratti.

I dati sulla sicurezza di mantenimento dell'esketamina sono più estesi rispetto ai primi anni di impiego, ma restano meno maturi di quelli disponibili per antidepressivi utilizzati da decenni. La decisione di proseguire deve quindi basarsi su un rapporto beneficio-rischio periodicamente rivalutato, usando la minima frequenza capace di mantenere il beneficio secondo i protocolli applicabili.

Ruolo nel piano terapeutico e prognosi della risposta

Ketamina ed esketamina non devono essere considerate “cure definitive” né semplici acceleratori farmacologici. Il loro ruolo più solido è nella depressione resistente, dopo una valutazione accurata dei trattamenti precedenti e nel contesto di un programma che includa terapia farmacologica appropriata, psicoterapia quando indicata, interventi sul sonno e sulle comorbilità, gestione del rischio e strategie di prevenzione delle ricadute. La risposta iniziale deve essere trasformata, quando possibile, in recupero funzionale e mantenimento.

La prognosi individuale è eterogenea. Alcuni pazienti ottengono una risposta rapida e sostenibile con somministrazioni distanziate; altri rispondono solo transitoriamente o non rispondono. Non esiste ancora un biomarcatore clinico o biologico validato che selezioni con elevata accuratezza i responder. Per questo la decisione terapeutica resta fondata su evidenza di gruppo, appropriatezza individuale, monitoraggio prospettico e interruzione quando il rapporto beneficio-rischio diventa sfavorevole.

Dopo una risposta iniziale occorre decidere se e come proseguire il trattamento. Per esketamina esistono studi randomizzati di prevenzione della ricaduta che sostengono una fase di mantenimento in responder o remitter selezionati; per la ketamina racemica endovenosa l’evidenza sul mantenimento è meno standardizzata e i protocolli variano tra centri. La prognosi della risposta non può essere dedotta da una singola infusione: durata dell’episodio, numero di fallimenti terapeutici, comorbilità, aderenza e continuità delle cure influenzano l’esito. Anche quando l’effetto è rapido, il recupero funzionale e la prevenzione della recidiva richiedono un piano longitudinale che includa trattamento di fondo, psicoterapia quando indicata e monitoraggio del rischio.

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