Ketamina ed esketamina nella depressione

Introduzione e inquadramento

Negli ultimi anni, la ketamina e il suo enantiomero attivo esketamina hanno rivoluzionato l’approccio alla depressione resistente, offrendo un’alternativa rapida nei pazienti non responsivi ai trattamenti convenzionali. Originariamente sviluppata come anestetico, la ketamina è un composto con effetti psicoattivi dose-dipendenti e un meccanismo d’azione completamente distinto dagli antidepressivi tradizionali. A differenza di SSRI, SNRI o TCA, la ketamina non agisce sui sistemi monoaminergici, ma esercita i suoi effetti attraverso modulazione del glutammato e neuroplasticità rapida.

L'esketamina, forma S-enantiomerica della ketamina, ha ottenuto l’approvazione regolatoria (es. FDA, EMA) in formulazione spray nasale (Spravato®) per il trattamento della depressione resistente e in alcuni casi di depressione con rischio suicidario acuto, in combinazione con un antidepressivo orale.

Meccanismo d’azione

La ketamina è un antagonista non competitivo del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato), un sottotipo di recettore glutammatergico. Il blocco dei recettori NMDA nei neuroni GABAergici disinibisce il rilascio di glutammato, che a sua volta attiva i recettori AMPA postsinaptici, stimolando la via mTOR (mammalian target of rapamycin) e promuovendo la sintesi rapida di proteine neuroplastiche come il BDNF.

Questo effetto si traduce in rimodellamento sinaptico, aumento della connettività neuronale e normalizzazione di circuiti cerebrali implicati nella regolazione dell’umore, come la corteccia prefrontale e il sistema limbico. Tali cambiamenti avvengono in poche ore, spiegando l’insorgenza rapida dell’effetto antidepressivo.

Indicazioni e criteri di utilizzo

Le principali indicazioni cliniche per l’utilizzo di ketamina/esketamina sono:

• Depressione maggiore resistente: mancata risposta ad almeno due antidepressivi di classe diversa, a dosi e durate adeguate;
• Ideazione suicidaria acuta: nei casi in cui è necessario un effetto antidepressivo immediato per la riduzione del rischio;
• Depressione con sintomi vegetativi gravi (anergia, rallentamento psicomotorio, abulia), spesso associati a disfunzione fronto-limbica marcata.

L’esketamina intranasale è approvata in combinazione con un antidepressivo orale per:

• Trattamento acuto della depressione resistente (in ambito ambulatoriale controllato);
• Trattamento della depressione maggiore con ideazione suicidaria acuta (in contesto protetto e monitorato);
• Nei pazienti adulti, previa valutazione multidisciplinare e consenso informato.

Modalità di somministrazione

La ketamina può essere somministrata in varie modalità, ma la via più studiata e impiegata in psichiatria è quella endovenosa (EV), in dosi subanestetiche (0,5 mg/kg in 40 minuti). Il trattamento avviene in setting ospedalieri o ambulatoriali monitorati, con personale medico presente per l’intera durata della procedura.

L'esketamina intranasale, invece, è somministrata attraverso un dispositivo medico monouso, con dosaggi di 56–84 mg per seduta, secondo un protocollo a frequenza decrescente (2 volte/settimana nella fase iniziale, poi una volta a settimana o ogni 2 settimane in mantenimento).

In entrambi i casi, è obbligatorio un monitoraggio post-somministrazione per almeno 2 ore per osservare eventuali effetti avversi acuti, tra cui alterazioni della pressione arteriosa, dissociazione, ansia o nausea. Il paziente non deve guidare né operare macchinari complessi per le 24 ore successive.

Efficacia clinica

La ketamina e l’esketamina hanno dimostrato in più studi un effetto antidepressivo rapido, osservabile anche dopo poche ore dalla somministrazione, con un picco d’effetto a 24–48 ore. La risposta clinica si manifesta in circa 50–70% dei pazienti resistenti, con tassi di remissione clinica nel 30–40% dei casi.

La durata dell’effetto varia: dopo singola dose può persistere alcuni giorni; cicli ripetuti permettono una stabilizzazione più duratura. L’esketamina, utilizzata in combinazione con antidepressivi, ha mostrato un miglioramento significativo dei punteggi depressivi rispetto al placebo e una riduzione rapida dell’ideazione suicidaria.

Effetti collaterali e sicurezza

Gli effetti collaterali acuti più frequenti sono:

• Dissociazione (percezione alterata del corpo, spazio o tempo);
• Vertigini e nausea, spesso transitorie;
• Innalzamento pressorio (sistolica e diastolica), reversibile;
• Ansia acuta o sensazione di perdita di controllo, soprattutto nella prima somministrazione.

Gli effetti collaterali a lungo termine sono meno noti ma includono:

• Tolleranza e perdita di efficacia dopo uso prolungato;
• Danni uroteliali (per uso cronico ad alte dosi, come osservato negli abusi ricreativi);
• Dipendenza psicologica, sebbene rara con uso clinico monitorato.

Per questo motivo, il trattamento va sempre limitato a contesti clinici specialistici, con sorveglianza attiva, rivalutazione periodica dell’indicazione e strategie di mantenimento non farmacologiche (psicoterapia, follow-up integrato).

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