Gli antidepressivi di seconda generazione comprendono molecole eterogenee sviluppate a partire dagli anni ’80. In generale sono preferiti a triciclici e IMAO per sicurezza e tollerabilità, ma non condividono tutti una maggiore selettività né una minore incidenza di ogni effetto avverso.
Questi farmaci modulano sistemi serotoninergici, noradrenergici, dopaminergici o altri bersagli con meccanismi differenti. La scelta considera risposta precedente, sicurezza, comorbilità, interazioni, preferenze ed effetti avversi; i singoli sintomi non predicono in modo affidabile la superiorità di una classe.
Dose iniziale, necessità di titolazione e latenza clinica variano tra molecole e pazienti. Molti antidepressivi richiedono un aumento graduale, mentre altri possono essere iniziati alla dose terapeutica prevista. Dopo la remissione il trattamento viene in genere proseguito per diversi mesi e più a lungo nelle forme ricorrenti, in base al rischio individuale.
Gli antidepressivi di seconda generazione si suddividono in diverse sottoclassi in base al loro meccanismo d’azione:
Ogni sottoclasse presenta specificità farmacodinamiche e farmacocinetiche che influenzano la scelta terapeutica, la risposta clinica e il profilo di tollerabilità individuale.
Gli SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) rappresentano la classe più utilizzata nella terapia della depressione maggiore e costituiscono generalmente la prima linea farmacologica raccomandata dalle linee guida internazionali. La loro azione consiste nell’inibizione selettiva del trasportatore della serotonina (SERT), che determina un aumento delle concentrazioni sinaptiche di 5-HT, potenziandone l’effetto su vari recettori postsinaptici. Il beneficio clinico può emergere progressivamente già nelle prime settimane, con tempi variabili tra sintomi e pazienti; non esiste una latenza fissa di 2–4 settimane né un singolo meccanismo di neuroadattamento dimostrato.
I farmaci appartenenti a questa classe includono: fluoxetina, sertralina, escitalopram, citalopram, paroxetina e fluvoxamina. Nonostante il meccanismo d’azione condiviso, ciascuno di essi presenta un profilo farmacocinetico e recettoriale peculiare, che ne condiziona la scelta in base alle caratteristiche del paziente.
Le indicazioni extra-depressive dipendono dalla singola molecola e dalla giurisdizione: specifici SSRI sono autorizzati per disturbi d’ansia, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo da stress post-traumatico o bulimia nervosa. Tollerabilità, interazioni e rischio in sovradosaggio variano tra molecole, pur risultando in genere più favorevoli rispetto agli antidepressivi triciclici.
Gli effetti collaterali più frequenti sono legati alla stimolazione serotoninergica periferica: nausea, cefalea, insonnia, diarrea o stipsi, e riduzione della libido o anorgasmia. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi sono transitori e si riducono entro le prime settimane di terapia. Tuttavia, in alcuni pazienti possono persistere, condizionando l’aderenza.
Tra le molecole disponibili, alcune differenze cliniche possono orientare la scelta:
La scelta dell’SSRI si basa su risposta precedente, tollerabilità, comorbilità, interazioni, caratteristiche farmacocinetiche e preferenze. Il profilo sintomatologico può contribuire alla decisione, ma non predice in modo affidabile quale SSRI sarà più efficace. In caso di risposta insufficiente si rivalutano aderenza, dose, durata e diagnosi prima di aumentare, cambiare o associare il trattamento.
L’interruzione del trattamento viene in genere effettuata con una riduzione graduale, adattata a molecola, dose, durata della terapia e sintomi da sospensione. Il tapering è particolarmente rilevante per farmaci a emivita breve come paroxetina; con fluoxetina, grazie alla lunga emivita, può talvolta essere necessario un percorso diverso secondo la situazione clinica.
Gli SNRI inibiscono SERT e NET in misura variabile. Sono trattamenti della depressione maggiore; alcune molecole hanno anche indicazioni per specifiche condizioni dolorose. Anergia, apatia o rallentamento non costituiscono indicazioni preferenziali validate né predicono una superiorità rispetto agli SSRI.
Gli effetti noradrenergici aumentano con dose e molecola, ma non producono un profilo “energizzante” prevedibile nel singolo paziente. Possono comparire insonnia, agitazione o aumento pressorio; con venlafaxina la componente noradrenergica tende ad aumentare alle dosi più elevate.
Le indicazioni extra-depressive dipendono dalla singola molecola e dalla giurisdizione. Nell’Unione europea duloxetina è autorizzata per depressione maggiore, disturbo d’ansia generalizzato e dolore neuropatico periferico diabetico; l’indicazione per fibromialgia non è autorizzata dall’EMA.
Gli effetti collaterali sono simili a quelli degli SSRI, ma includono anche ipertensione dose-dipendente (soprattutto con venlafaxina), tachicardia e talvolta insonnia, agitazione, sudorazione eccessiva. È raccomandato monitorare la pressione arteriosa, soprattutto nei pazienti con anamnesi cardiovascolare. L’incidenza di disfunzioni sessuali è elevata, seppur variabile tra le molecole.
Alcune indicazioni orientative per la scelta:
Come per gli SSRI, anche gli SNRI vanno sospesi progressivamente. In particolare, la venlafaxina è nota per il rischio di sindrome da sospensione intensa, caratterizzata da vertigini, parestesie, irrequietezza, disturbi del sonno e sbalzi d’umore. Il tapering deve essere lento e attentamente monitorato.
La mirtazapina è un rappresentante clinicamente rilevante della classe dei NaSSA (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants). Il suo meccanismo d’azione è peculiare: agisce come antagonista dei recettori alfa2 presinaptici, determinando un aumento del rilascio di noradrenalina e serotonina, e antagonista selettivo dei recettori serotoninergici 5-HT2 e 5-HT3, potenziando l’attività serotoninergica attraverso il recettore 5-HT1A, implicato negli effetti antidepressivi.
La mirtazapina è un antidepressivo per la depressione maggiore. Sedazione e aumento dell’appetito possono orientare la scelta in alcuni pazienti con insonnia o perdita di peso, ma non dimostrano una superiorità per astenia, agitazione ansiosa o uno specifico sottotipo depressivo.
La sedazione della mirtazapina è spesso più evidente alle dosi iniziali, ma la convinzione che diminuisca prevedibilmente all’aumentare della dose non è supportata da evidenze cliniche sufficienti per guidare in modo affidabile il dosaggio.
Gli effetti frequenti comprendono sedazione, aumento dell’appetito e incremento ponderale; il rischio di disfunzione sessuale è mediamente inferiore rispetto a molti SSRI, ma non assente. Non esiste un monitoraggio ematico o ECG obbligatorio per tutti, mentre controlli clinici o strumentali dipendono da sintomi, comorbilità, interazioni e fattori di rischio.
Il bupropione inibisce la ricaptazione di noradrenalina e dopamina e non agisce direttamente come inibitore della ricaptazione serotoninergica. È indicato per la depressione in alcune giurisdizioni e per la cessazione del fumo in specifiche formulazioni; anergia, apatia o deficit di concentrazione non predicono una superiorità antidepressiva.
Il bupropione è associato in media a meno disfunzioni sessuali rispetto a molti SSRI, ma non è universalmente neutro né garantisce un miglioramento. Indicazioni, formulazioni e disponibilità per depressione o cessazione del fumo dipendono dalla giurisdizione.
Il bupropione è controindicato nei disturbi convulsivi e in altre condizioni indicate in scheda tecnica. L’associazione con farmaci che riducono la soglia convulsiva richiede una valutazione di rischio e cautela, non costituisce in ogni caso una controindicazione assoluta di classe.
Va somministrato al mattino o entro il primo pomeriggio, per evitare insonnia. Il dosaggio efficace varia da 150 a 300 mg/die. È disponibile in formulazioni a rilascio modificato che ne facilitano l’assunzione e migliorano la compliance.
Il trazodone appartiene alla classe dei SARI (Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor): inibisce SERT e antagonizza soprattutto i recettori 5-HT2A e 5-HT2C. Il profilo clinico dipende dalla dose e dall’attività su altri recettori; sedazione e ipotensione sono frequenti e l’antagonismo 5-HT2 non elimina in modo generale gli effetti avversi serotoninergici.
Il trazodone è un antidepressivo SARI. Le dosi antidepressivo-efficaci dipendono dalla formulazione e dalla scheda tecnica; le basse dosi sono spesso impiegate per l’effetto sedativo, ma non esiste una soglia universale di 300–400 mg/die valida per ogni preparazione.
Il rischio di disfunzioni sessuali con trazodone è mediamente inferiore rispetto a molti SSRI, ma non è assente; sono possibili anche priapismo e altri effetti avversi specifici.
I modulatori serotoninergici multimodali, tra cui vortioxetina e vilazodone, combinano l’inibizione del trasportatore della serotonina con attività su specifici recettori 5-HT. Il profilo recettoriale differisce tra le molecole, ma non dimostra effetti clinici universalmente più ampi o mirati rispetto agli altri antidepressivi.
La vortioxetina inibisce il trasportatore della serotonina ed esercita attività multimodale: agonismo 5-HT1A, agonismo parziale 5-HT1B e antagonismo dei recettori 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D. Il significato clinico dei singoli effetti recettoriali non consente di prevedere la risposta individuale.
Vilazodone: antidepressivo serotoninergico multimodale autorizzato in alcune giurisdizioni; può causare effetti gastrointestinali e disfunzioni sessuali, senza un vantaggio comparativo universale dimostrato.
L’agomelatina combina agonismo melatonergico MT1/MT2 e antagonismo 5-HT2C. Non agisce come inibitore della ricaptazione, ma coinvolge comunque un bersaglio serotoninergico; gli effetti circadiani e sulla neurotrasmissione non consentono di definirla estranea ai sistemi monoaminergici.
Prima dell’agomelatina devono essere valutate le transaminasi; i controlli sono previsti approssimativamente a 3, 6, 12 e 24 settimane, dopo aumenti di dose e quando clinicamente indicato. Il trattamento non deve essere iniziato o va interrotto secondo le soglie e le condizioni riportate nella scheda tecnica.
Il dosaggio raccomandato è 25 mg/die, assunto alla sera. In caso di risposta parziale, è possibile aumentare a 50 mg/die.
Gli antidepressivi di seconda generazione offrono un ampio ventaglio di possibilità terapeutiche, adattabili alle diverse forme cliniche di depressione e ai profili individuali dei pazienti. La loro migliore tollerabilità rispetto agli antidepressivi classici li ha resi lo standard nella pratica clinica moderna.
La scelta del principio attivo deve essere personalizzata, tenendo conto delle comorbidità somatiche o psichiatriche, della risposta ai trattamenti precedenti, delle interazioni, della tollerabilità e delle preferenze. Psicoterapia, psicoeducazione e interventi di supporto possono essere associati quando indicati, senza che la combinazione sia automaticamente superiore per ogni paziente.
Un monitoraggio clinico costante, l’informazione chiara e il coinvolgimento attivo del paziente rappresentano i cardini di una terapia antidepressiva efficace, sostenibile e orientata al pieno recupero funzionale e relazionale.
| Classe | Farmaci | Indicazioni preferenziali | Note principali |
| SSRI | Sertralina, Fluoxetina, Escitalopram | Disturbo depressivo maggiore; altre indicazioni dipendono dalla singola molecola e dalla giurisdizione | Buona tollerabilità, possibili disfunzioni sessuali |
| SNRI | Venlafaxina, Duloxetina | Disturbo depressivo maggiore; specifiche condizioni dolorose per alcune molecole | Possibile aumento pressorio; tollerabilità e attivazione variano |
| NaSSA | Mirtazapina | Disturbo depressivo maggiore; sedazione e aumento dell’appetito possono orientare la scelta | Sedativa e orexigena; rischio sessuale mediamente inferiore, non assente |
| NDRI | Bupropione | Disturbo depressivo maggiore; cessazione del fumo solo per formulazioni autorizzate | Rischio convulsivo e controindicazioni dipendono dalla scheda tecnica; minore rischio sessuale medio |
| SARI | Trazodone | Disturbo depressivo maggiore; impiego sedativo dipendente da dose e formulazione | Sedativo a basse dosi; priapismo raro e altri effetti specifici |
| Multimodali | Vortioxetina, Vilazodone | Disturbo depressivo maggiore | Tollerabilità differente tra molecole; nessun profilo sintomatologico validato |
| Agomelatina | Agomelatina | Disturbo depressivo maggiore | Rischio sessuale mediamente basso ma non assente; monitorare la funzione epatica |