Сидеробластная анемия

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Сидеробластные анемии представляют собой неоднородную группу гематологических заболеваний, характеризующихся наличием кольцевых сидеробластов в костном мозге, то есть эритробластов с патологическим накоплением железа в митохондриях. Это состояние отражает нарушение синтеза гема, которое вызывает неэффективный эритропоэз и прогрессирующее нарушение утилизации железа, несмотря на часто повышенные его запасы. Сидеробластные анемии могут быть врождёнными или приобретёнными, встречаться в любом возрасте и иметь крайне вариабельную клиническую картину — от лёгких бессимптомных форм до тяжёлых трансфузионно-зависимых вариантов, осложнённых перегрузкой железом. Диагностика требует точного сопоставления клинических, лабораторных и морфологических данных, а лечебная тактика в значительной степени определяется основной причиной и своевременным выявлением осложнений.

Этиология, патогенез и патофизиология

Сидеробластная анемия может быть следствием врождённых или приобретённых причин, каждая из которых имеет специфические патогенетические механизмы, в конечном итоге приводящие к неспособности эритроидных предшественников правильно включать железо в гем. Синтез гема — сложный процесс, происходящий преимущественно в митохондриях эритробластов: любой дефект ферментативных этапов, митохондриальных транспортёров или доступности кофакторов может вызвать функциональный блок и накопление железа вокруг ядра.

Редкие, но клинически значимые врождённые формы часто обусловлены мутациями ключевых генов синтеза гема, например ALAS2 при X-сцепленной форме, или генов митохондриального обмена железа — SLC25A38, GLRX5, ABCB7. При этих наследственных вариантах заболевание может начинаться рано и в составе некоторых синдромов сопровождаться внегематологическими проявлениями, включая глухоту, атаксию, задержку роста или аномалии скелета.

Более распространены приобретённые формы, наблюдаемые преимущественно у взрослых и пожилых людей. Главной причиной являются миелодиспластические синдромы (МДС) с кольцевыми сидеробластами, часто связанные с мутациями гена SF3B1, глубоко нарушающими созревание эритроидных клеток. Другие приобретённые причины включают хроническое воздействие алкоголя, длительный приём некоторых препаратов, например изониазида, линезолида, хлорамфеникола и химиотерапевтических средств, отравление свинцом и дефицит витамина B6. В этих случаях нарушение может быть обратимым при раннем выявлении и устранении причинного фактора.

Риск развития сидеробластной анемии повышается при наличии предрасполагающих факторов, таких как пожилой возраст, хроническое употребление алкоголя, профессиональное воздействие токсинов окружающей среды, лечение миелотоксичными препаратами или ингибиторами синтеза гема, недоедание, особенно дефицит пиридоксина, а также личный или семейный анамнез гематологических заболеваний. Кроме того, хронические системные заболевания — новообразования, почечная недостаточность и аутоиммунные болезни — могут создавать фон для развития приобретённых форм.

Центральным патофизиологическим механизмом является накопление железа в митохондриях эритробластов. В норме железо, переносимое трансферрином, поступает в клетку и транспортируется в митохондрии, где включается в протопорфирин IX с образованием гема. Функциональный блок на любом этапе — от снижения ферментативной активности, например дефицита АЛК-синтазы, до дефектов митохондриальных транспортёров или железо-серных кластеров — препятствует использованию железа для синтеза гема, вследствие чего оно характерно накапливается вокруг ядра. Этот процесс, выявляемый окраской по Перлсу, является патогномоничным для заболевания.

Неэффективный эритропоэз приводит к хронической анемии, часто микроцитарной или нормоцитарной, и постепенно активирует компенсаторные механизмы, усиливающие всасывание железа в кишечнике и дополнительно усугубляющие перегрузку. На системном уровне избыток железа может откладываться в печени, сердце, поджелудочной и эндокринных железах, со временем вызывая выраженный вторичный гемосидероз, который является одним из основных осложнений и прогностических факторов заболевания.

Клиническая картина

Клиническая картина сидеробластной анемии крайне вариабельна и зависит как от формы — врождённой или приобретённой, — так и от тяжести и скорости развития анемии. Начало может быть скрытым, с симптомами хронической анемии, такими как астения, слабость, одышка при физической нагрузке, тахикардия и сердцебиение, однако при тяжёлых формах, особенно у трансфузионно-зависимых пациентов, возможно развитие сердечной недостаточности или стенокардии. При осмотре часто выявляют бледность кожи и слизистых оболочек, иногда лёгкую желтуху, а при хроническом течении — признаки перегрузки железом, такие как гепатомегалия и пигментация кожи.

У пациентов с миелодиспластическими синдромами клиническая картина может дополняться признаками нейтропении — рецидивирующими инфекциями, тромбоцитопении — кожно-слизистыми кровотечениями, а также системными проявлениями, такими как снижение массы тела, ночная потливость и боли в костях. У детей с врождёнными формами помимо анемии могут наблюдаться задержка роста, глухота, атаксия, неврологические нарушения или аномалии скелета в зависимости от причинной мутации.

По мере прогрессирования заболевания и нарастания перегрузки железом возникают органные осложнения: хроническое заболевание печени с гепатомегалией, фиброзом и циррозом, сидеротическая кардиомиопатия с аритмиями и сердечной недостаточностью, сахарный диабет и различные эндокринопатии, включая гипогонадизм и гипотиреоз. Эти осложнения, часто скрытые и неспецифичные на ранних стадиях, постепенно утяжеляются и определяют долгосрочный прогноз.

Диагностика и обследования

Подозрение на сидеробластную анемию возникает при микроцитарной или нормоцитарной анемии, не отвечающей на терапию железом и сочетающейся с парадоксально повышенными показателями его обмена — сывороточным железом, ферритином и насыщением трансферрина. Подробный анамнез с оценкой воздействия лекарственных препаратов и токсинов, употребления алкоголя, хронических заболеваний и семейного анамнеза гематологических нарушений необходим для определения диагностического направления.

В мазке периферической крови часто выявляют гипохромные эритроциты и анизопойкилоцитоз, иногда мишеневидные клетки и базофильную пунктацию. Однако окончательный диагноз основывается на исследовании костного мозга, выявляющем повышенное количество кольцевых сидеробластов — эритробластов с митохондриальным накоплением железа, определяемым окраской по Перлсу. Наличие более 15% кольцевых сидеробластов среди эритроидных предшественников является диагностическим критерием, особенно при МДС.

Лабораторные исследования помимо анемии выявляют повышенный ферритин, повышенное сывороточное железо и сниженную TIBC. У детей и при подозрении на наследственную форму генетическое исследование соответствующих генов — ALAS2, SLC25A38 и других — позволяет подтвердить диагноз и провести семейное консультирование.

При миелодиспластических формах необходимо расширить обследование поиском специфических мутаций, прежде всего SF3B1, а у лиц с воздействием свинца определить его концентрацию в крови и оценить наличие базофильной пунктации. Оценка системной нагрузки железом с помощью сывороточного ферритина и МРТ тканей — печени и сердца — необходима для раннего выявления органного сидероза.

Дифференциальная диагностика включает железодефицитную анемию, при которой запасы железа снижены, а сидеробласты отсутствуют, талассемии и другие дизэритропоэтические анемии. В сложных и педиатрических случаях рекомендуется участие гематологов, генетиков и гепатологов.

Лечение и прогноз

Ведение сидеробластной анемии основано на устранении причины, когда это возможно, лечении анемии и профилактике осложнений перегрузки железом. При приобретённых формах отмена лекарственных препаратов или прекращение токсического воздействия, отказ от алкоголя и приём витамина B6 — пиридоксина — являются наиболее эффективными стратегиями у чувствительных пациентов, особенно при X-сцепленных вариантах и некоторых алиментарных дефицитах.

При тяжёлой симптомной анемии может потребоваться трансфузионная поддержка, однако её необходимо тщательно сопоставлять с риском накопления железа. При миелодиспластических синдромах применяют стимуляторы эритропоэза — ЭПО и дарбэпоэтин, новые препараты, такие как луспатерцепт при формах с мутацией SF3B1, а у подходящих пациентов — трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Перегрузку железом лечат хелаторами — деферазироксом или дефероксамином, особенно у трансфузионно-зависимых пациентов или при стойком повышении ферритина. Необходимы периодический контроль ферритина, функции печени и сердца и применение магнитно-резонансной томографии для количественной оценки тканевых отложений железа.

Прогноз тесно зависит от основной причины, возраста начала заболевания и своевременности правильного лечения. Наследственные формы, чувствительные к пиридоксину, имеют благоприятное течение, тогда как МДС связаны с риском прогрессирования в острый лейкоз и осложнений системного сидероза.

Осложнения

Осложнения сидеробластной анемии обусловлены как хронической анемией, так и прогрессирующим накоплением железа, способным повреждать различные органы и системы. Гематологические проявления включают тяжёлую анемию, а при МДС — панцитопению и риск лейкемической трансформации. Без своевременного лечения перегрузка железом вызывает гемосидероз печени с фиброзом и циррозом, сидеротическую кардиомиопатию с сердечной недостаточностью и аритмиями, сахарный диабет и другие эндокринопатии, включая гипогонадизм и гипотиреоз.

При врождённых детских формах часто наблюдаются задержка роста, неврологические проявления — глухота и атаксия, — пороки развития скелета и мультисистемные аномалии. Инфекционные осложнения часто возникают на поздних стадиях МДС из-за сопутствующей нейтропении и иммунодефицита.

Мультидисциплинарное ведение и длительное наблюдение необходимы для снижения заболеваемости, улучшения выживаемости и сохранения качества жизни пациентов с сидеробластной анемией.

Литература
1. Gattermann N, et al. Sideroblastic anemias: diagnosis and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):479-486.
2. Cazzola M, et al. Sideroblastic anemia: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Haematologica. 2020;105(9):2219-2232.
3. Fleming MD, et al. Congenital sideroblastic anemias: new genes and new insights. Blood. 2011;117(17):4521-4532.
4. Anderson GJ, Frazer DM. Hereditary and acquired disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 2017;377(3):257-268.
5. Rötig A, et al. Mitochondrial iron–sulfur cluster disorders: from molecular mechanisms to clinical presentations. Blood. 2010;115(12):2639-2647.
6. Patnaik MM, Tefferi A. Primary myelodysplastic syndromes: review of epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and management. J Hematol Oncol. 2009;2:43.
7. Shimada A, et al. Pathophysiology and management of myelodysplastic syndromes with ring sideroblasts. Int J Hematol. 2018;107(1):3-15.
8. May A, Bishop DF. The molecular biology and pyridoxine responsiveness of X-linked sideroblastic anemia. Haematologica. 2019;104(10):1953-1962.
9. Steensma DP, et al. Myelodysplastic syndromes with ring sideroblasts: molecular genetics and clinical management. Blood. 2015;126(4):454-464.
10. Bottomley SS, Fleming MD. Sideroblastic anemia: diagnosis and management. Curr Opin Hematol. 2019;26(3):146-153.
11. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.
12. Greer JP, et al. Wintrobe’s Clinical Hematology. Wolters Kluwer. 14th ed. 2019.
13. Kaushansky K, et al. Williams Hematology. McGraw-Hill. 10th ed. 2021.
14. Arber DA, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405.
15. Wang H, et al. The molecular basis of congenital sideroblastic anemia and its implications for understanding the pathophysiology of acquired sideroblastic anemia. Blood Rev. 2019;37:100586.
16. Vardiman JW, et al. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood. 2002;100(7):2292-2302.
17. Gattermann N. Sideroblastic anemias: diagnosis and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019;2019(1):370-378.
18. Locatelli F, et al. Treatment of childhood sideroblastic anemia. Haematologica. 2006;91(1):24-29.
19. Schmidt PJ. Mechanisms of iron metabolism in the development of sideroblastic anemia. Curr Opin Hematol. 2020;27(3):117-124.
20. Oliva EN, et al. Management of iron overload in myelodysplastic syndromes with ring sideroblasts. Blood Rev. 2017;31(3):149-157.