Комбинированные талассемии и смешанные формы

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Комбинированные талассемии и смешанные формы представляют собой гетерогенную категорию гемоглобинопатий, характеризующихся одновременным наличием нескольких генетических дефектов глобиновых генов. Эти состояния, часто редкие и отличающиеся крайне вариабельной клинической картиной, создают значительные трудности как для диагностики, так и для генетического консультирования. Их значение прежде всего связано с возникающей сложностью фенотипа и влиянием таких комбинаций на тяжесть заболевания и клиническое ведение.

Этиология и генетика

Смешанные формы и комбинированные талассемии обусловлены сочетанием у одного человека мутаций различных генов, участвующих в синтезе глобиновых цепей. В большинстве случаев речь идет о независимом наследовании дефектов от родителей, каждый из которых является носителем отдельной гемоглобинопатии, однако возможны также сложные делеции или события генетической рекомбинации.

К основным формам относятся:

• Комбинированная αβ-талассемия: одновременное наличие талассемической мутации в альфа-глобиновых генах (HBA1/HBA2, хромосома 16) и в бета-глобиновом гене (HBB, хромосома 11). Она может встречаться как в форме двойной гетерозиготности — по одному измененному аллелю в каждом локусе, — так и в более тяжелых вариантах со сложными гомозиготными и гетерозиготными сочетаниями.
• αβδ-талассемические формы: исключительно редкие сочетания мутаций, затрагивающих альфа-, бета- и дельта-цепи, с последующим изменением HbA, HbA₂ и иногда HbF.
• Талассемия в сочетании со структурными гемоглобинопатиями: например, одновременное наличие бета-талассемии и HbS (серповидноклеточной болезни), бета-талассемии и HbE, альфа-талассемии и HbC и других вариантов.
• Другие сложные комбинации: например, талассемия и HPFH либо смешанные формы дельта-бета-талассемии с другими глобиновыми аномалиями.

Все эти комбинации возникают вследствие независимой менделевской передачи мутаций, уже существующих в популяциях с высокой частотой гемоглобинопатий.

Патогенез и патофизиология

Патофизиология комбинированных талассемий отражает суммарное действие и возможное взаимодействие участвующих молекулярных дефектов. Каждое генетическое нарушение влияет на продукцию определенной глобиновой цепи, изменяя тем самым количество и качество различных гемоглобинов в эритроцитах.

При αβ-талассемии сочетанное снижение альфа- и бета-цепей приводит к следующим последствиям:

• Нарушение соотношения альфа- и бета-цепей, иногда менее выраженное, чем при «чистых» формах, вследствие частичной взаимной компенсации дефектов.
• Нередко более мягкая клиническая и лабораторная картина: микроцитоз сохраняется, однако анемия может быть менее тяжелой, чем ожидалось бы при каждом отдельном дефекте.
• Возможное снижение уровня HbA₂ и вариабельность HbF в зависимости от относительной тяжести обоих нарушений.

При смешанных формах со **структурными гемоглобинопатиями** — например, бета-талассемией/HbS — типичная патофизиология каждого изолированного заболевания изменяется, формируя промежуточные, а иногда и более тяжелые варианты вследствие одновременного действия нескольких патогенетических процессов: гемолиза, ригидности эритроцитов, преципитации аномального гемоглобина и других механизмов.

Наличие талассемии может также «смягчать» фенотип другой гемоглобинопатии. Классический пример — совместное наследование альфа-талассемии и серповидноклеточной болезни, при котором тяжесть серповидноклеточных проявлений уменьшается благодаря более низкой концентрации HbS в эритроцитах.

При **сложных комбинированных формах**, например αβδ-талассемии, профиль гемоглобина часто глубоко изменен, возможны компенсаторное повышение HbF и появление вариантных гемоглобинов, а клиническая картина варьирует от бессимптомного течения до микроцитоза с легкой анемией.

Клиническая картина

Клиническая картина комбинированных талассемий чрезвычайно вариабельна и зависит от характера, тяжести и сочетания присутствующих дефектов. Во многих случаях отмечается стойкий гипохромный микроцитоз с анемией различной степени — от ее отсутствия до умеренной. Одновременное наличие нескольких нарушений может обусловливать:

• Менее тяжелую анемию по сравнению с «чистыми» формами благодаря компенсаторным эффектам, например сбалансированному снижению альфа- и бета-цепей
• Умеренную хроническую анемию, связанную с легким неэффективным эритропоэзом и эритроидной гиперплазией костного мозга
• Клинические проявления, зависящие от сопутствующих структурных гемоглобинопатий, например вазоокклюзионные кризы при наличии HbS
• Вторичные осложнения: спленомегалию, легкую желтуху и, редко, потребность в трансфузиях

У многих пациентов фенотип может быть неожиданно легким, а изменения общего анализа крови выявляются только при семейном или преконцепционном скрининге.

Долгосрочное течение обычно доброкачественное при двойных гетерозиготных формах, но может быть более сложным у пациентов с тяжелыми дефектами — гомозиготными вариантами или сочетаниями с большими гемоглобинопатиями.

Диагностика и обследование

Выявление комбинированных талассемий требует многоэтапного диагностического алгоритма, при котором базовое гематологическое обследование всегда дополняют исследованиями второго уровня:

• Общий анализ крови и морфология эритроцитов: микроцитоз, гипохромия, легкая анемия; наличие мишеневидных эритроцитов или пойкилоцитоза.
• Электрофорез гемоглобина/ВЭЖХ: вариабельный профиль с количественными изменениями HbA, HbA₂ и HbF и возможным наличием аномальных фракций — HbS, HbE и других вариантов.
• Семейный скрининг: необходим для реконструкции характера наследования и выявления нескольких носителей в одной семье.
• Молекулярный анализ: незаменим для идентификации мутаций каждого глобинового гена — альфа-, бета- и дельта-глобинового — с помощью ПЦР, MLPA и NGS.

Особое внимание следует уделять риску ошибочной диагностики: сопутствующая дельта-талассемия может маскировать бета-талассемию у носителей, а сочетание альфа- и бета-талассемии способно смягчать классическую картину и затруднять выявление лиц с риском рождения детей с большой талассемией.

В сложных случаях целесообразно обращаться в специализированные центры по изучению гемоглобинопатий, где доступны расширенные функциональные исследования, оценка клеточного уровня HbF и углубленное генетическое обследование для репродуктивного консультирования.

Лечение и прогноз

Ведение комбинированных талассемий основано на индивидуализированном подходе, учитывающем тяжесть клинических проявлений, наличие осложнений и общий генетический профиль. В большинстве случаев специальное лечение не требуется: достаточно периодического клинического наблюдения и оценки гемоглобинового профиля.

Более тяжелые формы со значимой анемией или осложнениями, связанными со структурными гемоглобинопатиями, например HbS/β-талассемией, могут требовать лечения, аналогичного применяемому при большой талассемии или серповидноклеточной болезни: трансфузий, хелаторной терапии железа, гидроксикарбамида и других методов.

Прогноз при изолированных комбинированных формах обычно благоприятный. Тем не менее правильное выявление носителей имеет решающее значение для генетического консультирования, профилактики рождения детей с тяжелыми формами и планирования ранних вмешательств в наиболее сложных случаях.

Осложнения

Осложнения комбинированных талассемий обычно ограничены и зависят от типа и тяжести сопутствующих дефектов. При легких формах они отсутствуют. При наличии структурных гемоглобинопатий или больших форм возможны:

• Хроническая анемия и трансфузионная зависимость
• Острый или хронический гемолиз
• Сосудистые осложнения при сочетании с HbS
• Перегрузка железом
• Спленомегалия и гиперспленизм

Осведомленность об этих рисках имеет принципиальное значение для ведения и длительного наблюдения пациентов.

Литература
1. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
2. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
3. Old JM. Haemoglobinopathies & thalassaemias. Medicine (Abingdon). 2020;48(8):511–519.
4. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Science. 4th ed. 2001.
5. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
6. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.
7. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
8. Colah R, Gorakshakar A, Nadkarni A. Global burden, distribution and prevention of beta-thalassemias and hemoglobin E disorders. Curr Opin Hematol. 2010;17(2):112–118.
9. Lucarelli G, Galanello R. Pathophysiology of thalassemia. Baillieres Clin Haematol. 1993;6(1):245–271.
10. Harteveld CL, Higgs DR. Alpha-thalassaemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:13.