Анемии II группы:
Неэффективный эритропоэз

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Анемии при неэффективном эритропоэзе (также называемые анемиями II группы или анемиями вследствие качественного дефекта эритропоэза) представляют собой гетерогенную группу гематологических заболеваний, характеризующихся нарушением созревания эритроидных предшественников в костном мозге. При этих состояниях, несмотря на часто сохраненную или повышенную пролиферацию эритроидной линии, процесс созревания нарушен, что приводит к внутрикостномозговой гибели предшественников и сниженной продукции функциональных эритроцитов.

Отличительным признаком этих форм является гипорегенераторная анемия, ассоциированная с гиперклеточным костным мозгом, богатым морфологически измененными эритроидными предшественниками, часто с признаками дизсозревания или патологического накопления железа. В отличие от эритробластопений (I группа), при которых продукция эритроцитов снижена вследствие раннего количественного блока, при анемиях II группы дефект касается созревания эритроидных предшественников, определяя общую неэффективность продукции эритроцитов и сниженную способность костного мозга компенсировать дефицит красных кровяных клеток.

В эту категорию входят как приобретенные, так и врожденные формы: к первым относятся анемия вследствие дефицита витамина B12, пернициозная анемия и анемия вследствие дефицита фолатов; к врожденным и диспластическим формам относятся сидеробластная анемия и анемия при миелодиспластическом синдроме.

Анемии при неэффективном эритропоэзе могут проявляться в любом возрасте, с клиническими картинами и прогнозом, варьирующими в зависимости от этиологии, возраста дебюта, степени костномозговой неэффективности и наличия коморбидности. Их правильное отличие от других групп анемий, понимание физиопатологических основ, оценка факторов риска и выбор персонализированного диагностического и терапевтического пути являются ключевыми для эффективного ведения пациента.

Этиология, патогенез и физиопатология

Причины анемий при неэффективном эритропоэзе многочисленны и могут быть разделены на приобретенные формы и врожденные формы, каждая из которых характеризуется собственными патогенетическими механизмами и специфическими клиническими картинами.

Среди приобретенных форм особое значение имеют дефекты витамина B12, пернициозная анемия и дефицит фолатов. В частности, пернициозная анемия поддерживается аутоиммунным механизмом, направленным против париетальных клеток желудка или внутреннего фактора, что приводит к селективной мальабсорбции витамина B12. Состояния кишечной мальабсорбции (целиакия, резекция желудка, заболевания поджелудочной железы) также могут вызывать вторичные дефициты.

Другие приобретенные формы обусловлены хроническим воздействием алкоголя, химиотерапевтических препаратов, антиметаболитов, противосудорожных средств или экологических токсинов (таких как свинец), то есть факторов, которые нарушают синтез ДНК или эритроидное созревание.

Врожденные формы включают наследственные сидеробластные анемии, обусловленные мутациями, нарушающими синтез гема или митохондриальный обмен железа в эритроидных предшественниках, и миелодиспластические синдромы, характеризующиеся клональным нарушением гемопоэтических стволовых клеток с дизсозреванием эритроидной линии, часто ассоциированным с множественными цитопениями и риском лейкемической эволюции.

С патогенетической точки зрения, при нутритивных дефицитах недостаток витамина B12 или фолатов приводит к нарушению синтеза ДНК, с блоком созревания, мегалобластозом и внутрикостномозговой гибелью эритроидных предшественников. При сидеробластных анемиях дефект синтеза гема ведет к накоплению железа в митохондриях эритробластов и формированию кольцевых сидеробластов. При миелодиспластических синдромах наличие генетических и клональных изменений в стволовых клетках формирует популяцию предшественников, неспособных завершить эритроидное созревание.

Общим физиопатологическим результатом является стойкая неэффективность продукции эритроцитов, которая выражается в гипорегенераторной анемии, прогрессирующей бледности, астении, одышке, компенсаторной тахикардии и, при формах вследствие дефицита витамина B12, также в неврологических нарушениях. При хронических вариантах потеря зрелых эритроцитов и накопление железа (особенно при повторных трансфузиях или кольцевых сидеробластах) могут приводить к вторичной сидерозе с поражением печени, сердца и эндокринной системы, тогда как миелодисплазии могут эволюционировать в панцитопению или острый лейкоз.

Факторы риска и профилактика

Факторы риска развития анемий при неэффективном эритропоэзе варьируют в зависимости от этиологии и различаются при приобретенных и врожденных формах. При первых основными детерминантами являются состояния, предрасполагающие к дефициту витамина B12, фолатов или воздействию токсических веществ; при вторых определяющими являются генетическая предрасположенность и пожилой возраст.

Для приобретенных форм наиболее значимые факторы риска включают:

• Неадекватные пищевые режимы (несуплементированные вегетарианские диеты, злоупотребление алкоголем, хроническое недоедание)
• Желудочно-кишечные заболевания, ответственные за мальабсорбцию (целиакия, гастрэктомия, панкреатическая недостаточность, болезнь Крона)
• Аутоиммунные заболевания, особенно наличие антител к париетальным клеткам желудка или к внутреннему фактору (пернициозная анемия)
• Хронический прием интерферирующих препаратов (противосудорожные, химиотерапевтические препараты, метотрексат, гидроксимочевина, длительный прием антацидов)
• Воздействие экологических токсинов (свинец, растворители, тяжелые металлы)

При врожденных формах сидеробластной анемии основным риском является наследственная генетическая мутация; при миелодиспластических синдромах имеют значение пожилой возраст, предшествующее воздействие ионизирующего излучения или алкилирующих химиотерапевтических препаратов и анамнез хронических гематологических заболеваний.

Что касается профилактики, при нутритивных и ятрогенных формах профилактика возможна посредством сбалансированного питания, supplementation витамина B12 и фолатов у лиц группы риска и мониторинга пациентов, получающих интерферирующие препараты.

Также полезны:

• Коррекция нутритивных дефицитов с помощью целевой supplementation у пациентов группы риска
• Своевременное лечение желудочно-кишечных заболеваний, вызывающих мальабсорбцию
• Снижение воздействия токсических веществ и осторожное применение миелотоксических препаратов
• Генетическое консультирование в семьях с наследственной сидеробластной анемией

При врожденных формах и миелодиспластических синдромах первичная профилактика в настоящее время невозможна, однако регулярное гематологическое наблюдение и здоровый образ жизни могут способствовать ранней диагностике и лучшему клиническому исходу. При генетических формах только преимплантационная диагностика может обеспечить профилактику в семьях высокого риска.

Клинические проявления

Клинические проявления анемий при неэффективном эритропоэзе обусловлены сниженной продукцией функциональных эритроцитов и тяжестью лежащей в основе анемии. Анамнез характеризуется наличием нарастающей астении, часто выраженной кожно-слизистой бледности, одышки при нагрузке, компенсаторной тахикардии и, при хронических формах, более легкой утомляемости и сниженной переносимости физической активности.

Клиническая картина дополняется специфическими симптомами в зависимости от этиологии:

• При анемиях вследствие дефицита витамина B12 и фолатов наблюдаются также неврологические нарушения (парестезии, гипестезия, атаксия, когнитивные нарушения) и гастроэнтерические проявления, такие как глоссит, стоматит и диарея.
• При сидеробластных анемиях у трансфузионно-зависимых пациентов могут появляться признаки сидероза (гепатомегалия, кардиомиопатия, гиперпигментация кожи).
• При анемии при миелодиспластическом синдроме симптоматика часто скрытая и прогрессирующая, с рефрактерной анемией и, при advanced формах, нейтропенией и тромбоцитопенией, которые повышают риск инфекций и кровотечений.

При объективном осмотре выявляются:

• Выраженная бледность кожи и слизистых оболочек
• Возможная субклиническая желтуха при мегалобластных формах вследствие легкого внутрикостномозгового гемолиза
• Отсутствие лимфаденопатии или спленомегалии при чистых формах; спленомегалия может проявляться при хронических или диспластических вариантах
• При дефиците витамина B12 — объективные неврологические признаки (снижение рефлексов, нарушения походки)

У педиатрических пациентов некоторые врожденные формы могут проявляться задержкой роста, скелетными аномалиями (при наследственных сидеробластных анемиях), недостаточным ростом и, при отсутствии лечения, нарушением нейрокогнитивного развития.

Важно подчеркнуть, что поражение других гемопоэтических клеточных линий обычно отсутствует при нутритивных формах, тогда как оно может появляться при advanced миелодиспластических синдромах.

Обследования и диагностика

Диагностика анемий при неэффективном эритропоэзе основана на интегрированном и последовательном подходе, который начинается с клинических и лабораторных данных и доходит до морфологического и молекулярного подтверждения. Подозрение возникает при наличии макроцитарной анемии или, реже, нормоцитарной или микроцитарной анемии, сопровождающейся ретикулоцитопенией и отсутствием признаков периферического гемолиза.

Первым шагом является общий анализ крови с эритроцитарными индексами и подсчетом ретикулоцитов, который документирует:

• Макроцитарную анемию (повышенный MCV) или микроцитарную анемию при сидеробластных вариантах
• Стойкую ретикулоцитопению
• Отсутствие лейкопении или тромбоцитопении (за исключением advanced миелодиспластических форм)

Мазок периферической крови выявляет макроовалоциты, мегалобласты, анизопойкилоцитоз или, при сидеробластных формах, гипохромные эритроциты и возможные тельца Хауэлла—Жолли.

Диагностическое подтверждение проводится с помощью аспирата и биопсии костного мозга, которые показывают:

• Эритробластную гиперплазию с накоплением атипичных предшественников
• Наличие мегалобластов при витаминных дефицитах, кольцевых сидеробластов при сидеробластных формах, морфологической дисплазии при миелодисплазиях
• Сохранение других клеточных линий с возможной эволюцией в панцитопению при advanced миелодисплазиях

Этиологическая диагностика требует целевых исследований:

• Определение витамина B12 и фолатов, поиск антител к внутреннему фактору и к париетальным клеткам желудка для диагностики пернициозной анемии
• Определение ферритина, сывороточного железа и насыщения трансферрина при подозрении на сидеробластную анемию
• Цитогенетическое и молекулярное исследование при миелодиспластическом синдроме или подозрении на клональную патологию

Другие дополнительные исследования (аутоиммунитет, токсины, мальабсорбция) оцениваются в соответствии с клиническим контекстом и ответом на первые обследования.

Дифференциальная диагностика проводится прежде всего с эритробластопениями, хроническими гемолитическими анемиями, начальными формами миелодисплазии и редкими гемоглобинопатиями.

Лечение и прогноз

Терапевтическое ведение анемий при неэффективном эритропоэзе основывается на персонализированном подходе в зависимости от этиологии, тяжести анемии и общего состояния пациента.

При формах вследствие дефицита витамина B12 или фолатов лечение заключается в коррекции дефицита посредством пероральной или парентеральной supplementation, с быстрым улучшением гематологической картины и регрессией симптомов при условии раннего начала лечения.

Пернициозная анемия требует хронического лечения витамином B12 парентерально и мониторинга из-за связи с другими аутоиммунными заболеваниями.

При врожденных или приобретенных сидеробластных анемиях можно попытаться провести supplementation пиридоксином, однако часто необходимы периодические трансфузии, хелаторная терапия железа и, в рефрактерных случаях, оценка возможности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

При миелодиспластическом синдроме терапия сложна и адаптируется к риску: при формах низкого риска предпочтение отдается трансфузионной поддержке и применению эритропоэтина, тогда как при формах высокого риска могут применяться гипометилирующие препараты, химиотерапия или трансплантация костного мозга.

Долгосрочный мониторинг включает оценку гематологических параметров, контроль перегрузки железом и наблюдение за эндокринными и сердечными осложнениями, а также за риском лейкемической эволюции при миелодиспластических синдромах.

Прогноз зависит от клинической формы, своевременности диагноза и ответа на лечение. Нутритивные формы имеют отличный прогноз при своевременной коррекции, тогда как врожденные или миелодиспластические формы отягощены риском хронизации, трансфузионной зависимости, перегрузки железом и возможной лейкемической эволюции.

Осложнения

Осложнения анемий при неэффективном эритропоэзе обусловлены персистированием анемии, побочными эффектами терапии и основным заболеванием. У пациентов с хроническими картинами, у детей и у пожилых людей риск неблагоприятных событий выше.

К основным осложнениям относятся:

• Сердечная недостаточность, вторичная по отношению к хронической гипоксии, особенно при тяжелых и длительных анемиях
• Неврологическое поражение при нелеченом дефиците витамина B12, потенциально необратимое
• Системный сидероз вследствие накопления железа, с печеночным, сердечным или эндокринным гемосидерозом, особенно у трансфузионно-зависимых пациентов
• Инфекции и кровотечения при миелодиспластических синдромах с панцитопенией
• Лекарственные осложнения вследствие хелаторов железа, иммунодепрессантов или гипометилирующих препаратов
• Прогрессирование в панцитопению или лейкемическая трансформация при advanced миелодисплазиях

При врожденных формах могут присоединяться скелетные аномалии, задержка роста, дисморфии или ассоциированные заболевания, влияющие на качество и ожидаемую продолжительность жизни. У трансфузионно-зависимых пациентов ведение перегрузки железом является обязательным.

Качество жизни может нарушаться из-за хронического характера заболевания, необходимости частых терапий и контрольных обследований, а также связанной психологической и социальной нагрузки.

Библиография
1. Koury MJ et al. Mechanisms of ineffective erythropoiesis in anemia. Blood. 2019;134(12):1052-1063.
2. DeLoughery TG et al. Vitamin B12 and folate deficiency anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):362-367.
3. Green R et al. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2017;376(15):1492-1501.
4. Gattermann N et al. Sideroblastic anemia: pathophysiology and management. Best Pract Res Clin Haematol. 2021;34(3):101315.
5. Cazzola M et al. Pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2022;107(6):1270-1283.
6. Arber DA et al. The 2022 WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2022;140(11):1200-1228.
7. Steensma DP et al. Myelodysplastic syndromes: diagnosis and management. Mayo Clin Proc. 2022;97(7):1304-1320.
8. Vlachos A et al. Diagnosis, pathogenesis and treatment of congenital sideroblastic anemias. Hematol Oncol Clin North Am. 2018;32(4):707-724.
9. Neufeld EJ et al. Management of iron overload in patients with transfusion-dependent anemias. Blood. 2017;130(23):2644-2651.
10. Martinez-Barricarte R et al. Congenital sideroblastic anemias: new insights. Br J Haematol. 2021;194(6):1017-1030.
11. Young NS et al. Ineffective erythropoiesis and bone marrow failure syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023(1):213-224.
12. Fiorillo E et al. Sideroblastic anemia: diagnosis and management. Hematol Oncol Clin North Am. 2020;34(4):897-911.