Фолиеводефицитная анемия

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Фолиеводефицитная анемия, также называемая мегалобластной анемией вследствие дефицита фолиевой кислоты, — это гематологическое состояние, характеризующееся недостаточной доступностью фолатов, которые являются важнейшими кофакторами метаболизма нуклеиновых кислот и аминокислот. Для этой анемии характерны увеличенные эритроциты (макроциты), гематологическая и костномозговая картина с мегалобластозом и морфологическими изменениями кроветворных клеток, а также системные проявления, преимущественно со стороны кроветворной системы и желудочно-кишечного тракта. В отличие от дефицита витамина B12, прямого неврологического поражения она не вызывает.

Дефицит фолатов может быть обусловлен различными механизмами, включая недостаточное поступление с пищей, повышенную потребность, кишечную мальабсорбцию или лекарственное воздействие. К состояниям риска относятся недоедание, беременность, хронический гемолиз, заболевания кишечника и длительный приём некоторых лекарственных препаратов. Клинически заболевание развивается скрытно: первоначально неспецифичные симптомы без лечения прогрессируют до макроцитарной анемии, панцитопении и общих астенических проявлений.

Диагноз основывается на сочетании клинических данных, специальных лабораторных исследований и оценки предрасполагающих факторов. Лечение предусматривает своевременную коррекцию дефицита и установление основной причины, что позволяет быстро добиться ремиссии гематологических нарушений и предупредить гематологические и акушерские осложнения, особенно у уязвимых пациентов.

Этиология и факторы риска

Дефицит фолатов может быть обусловлен множеством факторов, что связано со сложностью метаболизма этих водорастворимых витаминов и их ключевой ролью в клеточных биосинтетических процессах. Фолаты, главным образом в форме фолиевой кислоты, поступают с зелёными листовыми овощами, бобовыми, фруктами, печенью и цельнозерновыми продуктами. Однако эти молекулы особенно чувствительны к нагреванию и свету и могут быстро разрушаться при приготовлении или хранении пищи.

Причины дефицита фолатов включают:

• Недостаточное поступление с пищей: наиболее частая причина во всём мире, связанная с рационом, бедным свежими овощами, алкоголизмом, недоеданием, ограничительными диетами, неблагоприятными социально-экономическими условиями или неправильным питанием. Дефицит также может развиться у младенцев, находящихся исключительно на грудном вскармливании у матерей с недостатком фолатов.
• Повышенная потребность: потребность в фолатах значительно возрастает во время беременности и грудного вскармливания, в периоды быстрого роста — в детстве и подростковом возрасте, при хронической гемолитической анемии, быстрорастущих новообразованиях, хронических воспалительных заболеваниях и у пациентов на диализе.
• Кишечная мальабсорбция: заболевания, нарушающие всасывание в проксимальном отделе тонкой кишки, основном месте абсорбции фолатов, включая целиакию, болезнь Крона, тропическую спру, резекции кишечника, синдром мальабсорбции и некоторые хронические инфекции.
• Лекарственное воздействие: препараты, подавляющие метаболизм или всасывание фолатов, — метотрексат, триметоприм, противосудорожные препараты, такие как фенитоин, барбитураты, сульфасалазин, некоторые противоопухолевые и противотуберкулёзные средства — могут вызывать дефицит даже при достаточном поступлении с пищей.
• Другие редкие причины: генетические нарушения транспорта, восстановления или полиглутамирования фолатов, хроническая печёночная недостаточность, чрезмерная потеря фолатов с мочой при нефротическом синдроме или хроническом диализе.

Основные факторы риска развития фолиеводефицитной анемии включают:

• Хронический алкоголизм — вследствие недостаточного поступления, кишечной мальабсорбции и усиленного печёночного метаболизма фолатов.
• Беременность и грудное вскармливание, периоды быстрого роста и другие состояния повышенной метаболической потребности.
• Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта — целиакия, болезнь Крона, тропическая спру и резекции кишечника.
• Длительный приём препаратов-антагонистов фолатов — метотрексата, фенитоина, барбитуратов, триметоприма и сульфаниламидов.
• Рацион с низким содержанием свежих овощей и фруктов или хроническое недоедание.
• Хронический гемолиз — при наследственных или приобретённых гемолитических анемиях, серповидноклеточной анемии, сфероцитозе и тяжёлых талассемиях.
• Хроническая печёночная или почечная недостаточность.

Эти факторы повышают индивидуальную уязвимость и вероятность развития дефицита, особенно при сочетании или длительном воздействии.

Эпидемиологически дефицит фолатов чаще встречается в популяциях с ограниченным доступом к разнообразному питанию, у беременных женщин без профилактического приёма добавок, у лиц с хроническими заболеваниями и у пациентов, получающих препараты-антагонисты фолатов. В отличие от витамина B12, запасы фолатов в организме более ограничены и рассчитаны примерно на 1–3 месяца, поэтому при недостаточном поступлении или всасывании дефицит может развиться относительно быстро.

Патогенез и патофизиология

Патофизиология фолиеводефицитной анемии основана на нарушении ключевых процессов обмена нуклеотидов и синтеза нуклеиновых кислот, что особенно глубоко отражается на тканях с быстрым клеточным обновлением, таких как костный мозг. Фолаты являются обязательными кофакторами реакций переноса одноуглеродных групп, необходимых для синтеза тимидина, пуринов и множества аминокислот, а также для метилирования ДНК и эпигенетической регуляции.

• Поступление с пищей: фолаты поступают преимущественно со свежими зелёными листовыми овощами, бобовыми, цитрусовыми, печенью и злаками. Алиментарный дефицит может быть следствием рациона с низким содержанием свежих продуктов, длительной термической обработки, недоедания или состояний, уменьшающих общее потребление калорий.
• Кишечное всасывание: большая часть пищевых фолатов представлена полиглутаматами, которые перед всасыванием гидролизуются в проксимальном отделе тонкой кишки до моноглутаматов. Заболевания, повреждающие слизистую оболочку тощей кишки, такие как целиакия или болезнь Крона, резекции кишечника и хронические инфекции снижают всасывание и вызывают быстрое истощение запасов организма.
• Транспорт и метаболизм: после всасывания фолаты в восстановленной форме транспортируются в печень и ткани, главным образом как тетрагидрофолат (THF) и его производные, которые служат донорами одноуглеродных фрагментов в реакциях синтеза нуклеиновых кислот. Лекарственные вмешательства — антифолаты, такие как метотрексат, и противосудорожные препараты — и генетические аномалии могут снижать активность ферментов превращения и использования фолатов.
• Повышенная потребность или потеря: состояния с ускоренным клеточным обновлением, включая беременность, рост, гемолитическую анемию и пролиферативные заболевания, повышают потребность в фолатах сверх компенсаторных возможностей запасов организма. Потеря с мочой или при диализе может способствовать дефициту у предрасположенных лиц.

На клеточном уровне основная функция фолатов связана с синтезом тимидинмонофосфата (dTMP) из уридинмонофосфата (dUMP), катализируемым тимидилатсинтазой и необходимым для образования ДНК. При недостатке фолатов синтез dTMP нарушается, вызывая дефицит синтеза ДНК и блок клеточного деления, особенно выраженный в эритроидных предшественниках костного мозга. Эти клетки не могут правильно завершить репликацию ДНК, но продолжают цитоплазматическое созревание без соответствующего ядерного созревания, формируя мегалобласты — крупные клетки с незрелым ядром и зрелой цитоплазмой.

В результате развивается неэффективный эритропоэз с усиленным внутрикостномозговым апоптозом кроветворных предшественников, снижением продукции зрелых эритроцитов, макроцитарной анемией и нередко панцитопенией вследствие вовлечения гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков. В мазке периферической крови обнаруживают овальные мегалоциты, анизопойкилоцитоз, гиперсегментированные гранулоциты и увеличенные по размеру, но уменьшенные по числу тромбоциты.

В отличие от дефицита витамина B12, дефицит фолатов не вызывает прямого неврологического поражения, поскольку фолаты не участвуют специфически в синтезе миелина или метаболизме нейрональных жирных кислот. Однако повышенный уровень гомоцистеина вследствие замедления метилирования может увеличивать сердечно-сосудистый и тромбоэмболический риск.

Во время беременности дефицит фолатов имеет особое значение из-за риска дефектов нервной трубки у плода, включая spina bifida и анэнцефалию, поскольку фолаты критически важны для клеточного деления и раннего эмбрионального развития. Поэтому их профилактический приём рекомендован всем женщинам репродуктивного возраста и во время беременности.

В целом патофизиология фолиеводефицитной анемии отражает тесную зависимость синтеза ДНК и клеточного деления от доступности фолатов: дефицит запускает цепь событий, приводящих к анемии, цитопениям, тромботическому риску и у уязвимых пациентов — тяжёлым акушерским осложнениям.

Клиническая картина

Клиническая картина фолиеводефицитной анемии развивается скрытно и на ранних стадиях часто остаётся бессимптомной; при длительном или тяжёлом дефиците симптомы постепенно усиливаются. Гематологические проявления составляют основную часть клинической картины. Пациенты обычно отмечают астению, быструю утомляемость, одышку при физической нагрузке и компенсаторную тахикардию. Макроцитарная мегалобластная анемия развивается медленно и относительно хорошо переносится, однако в запущенных случаях проявляется бледностью кожи и слизистых оболочек, сердцебиением, головной болью, шумом в ушах и может ухудшать течение стенокардии или сердечной недостаточности у уязвимых пациентов. В мазке крови выявляют овальные мегалоциты, выраженный анизопойкилоцитоз и гиперсегментированные гранулоциты; при длительном дефиците возможны панцитопения, нейтропения и тромбоцитопения с риском рецидивирующих инфекций и кровотечений. Ретикулоцитопения встречается часто и отражает неэффективность эритропоэза, а лёгкая желтуха может быть обусловлена усиленным распадом эритроидных предшественников.

В отличие от дефицита витамина B12, неврологические проявления отсутствуют. Периферическая невропатия, миелопатия или когнитивные нарушения, непосредственно связанные с дефицитом фолатов, не развиваются, поскольку этот витамин не участвует в синтезе и поддержании миелина. Однако вторично повышенный гомоцистеин в долгосрочной перспективе может способствовать увеличению риска цереброваскулярного поражения и сердечно-сосудистых осложнений.

Желудочно-кишечные проявления часто неспецифичны и включают атрофический глоссит с гладким, красным и болезненным языком, иногда в сочетании с ангулярным хейлитом, стоматитом, нарушением вкуса и жжением во рту. Возможны анорексия, снижение массы тела, тошнота, диспепсические расстройства, периодическая диарея или запор, особенно у пациентов с заболеваниями, вызывающими мальабсорбцию.

Системные проявления отражают метаболические последствия дефицита фолатов и включают гипергомоцистеинемию, повышающую риск венозных и артериальных тромбоэмболических событий, инсульта, инфаркта миокарда и хронического повреждения эндотелия. У пациентов с сердечно-сосудистыми сопутствующими заболеваниями это состояние может ухудшать прогноз. Часто отмечаются нарастающая астения, апатия, снижение массы тела и ухудшение общего функционального состояния.

Особого внимания требуют беременность и детский возраст: даже субклинический дефицит фолатов у матери связан со значительным повышением риска дефектов нервной трубки — spina bifida, анэнцефалии — и других врождённых пороков плода, а также акушерских осложнений, таких как задержка внутриутробного роста и преждевременные роды. У детей дефицит может проявляться задержкой роста и набора массы тела, вялостью, плохим аппетитом, а при тяжёлых формах — задержкой психомоторного развития.

Диагностика и обследования

Диагностика фолиеводефицитной анемии основывается на тщательном сопоставлении анамнеза, клинических данных и лабораторных результатов с целью подтвердить дефицит и отличить его от других причин мегалобластной анемии, прежде всего дефицита витамина B12. Подозрение возникает у пациентов с известными факторами риска, нарастающими симптомами анемии и характерными изменениями общего анализа крови.

Общий анализ крови является первым исследованием и неизменно выявляет макроцитарную анемию с MCV >100 фл — характерный признак заболевания. Одновременно отмечается снижение гемоглобина различной степени, тогда как лейкопения и тромбоцитопения менее постоянны и возникают преимущественно при запущенном или длительном дефиците, отражая глобальное нарушение костномозгового кроветворения.

В мазке периферической крови обычно обнаруживают овальные мегалоциты и гиперсегментированные гранулоциты, весьма характерные для мегалобластной анемии, тогда как анизопойкилоцитоз и увеличенные по размеру, но уменьшенные по числу тромбоциты встречаются часто, но не являются специфичными. При хроническом течении может отмечаться незначительное повышение непрямого билирубина и ЛДГ — косвенные признаки неэффективного эритропоэза и внутрикостномозгового лизиса предшественников.

Определение сывороточных фолатов является биохимическим исследованием первого уровня: значения ниже 2 нг/мл подтверждают дефицит, а пограничные показатели требуют оценки эритроцитарных фолатов, лучше отражающих среднесрочные тканевые запасы. При неубедительных лабораторных данных может быть полезно определение плазменного гомоцистеина: гипергомоцистеинемия характерна как для дефицита фолатов, так и для дефицита витамина B12, но метилмалоновая кислота при фолатном дефиците остаётся нормальной, в отличие от дефицита кобаламина, при котором её уровень повышается.

Всегда необходимо исключать сопутствующий дефицит витамина B12 посредством определения сывороточного кобаламина, поскольку изолированное назначение фолатов при дефиците витамина B12 может замаскировать анемию, не предотвращая неврологических осложнений.

Подробный анамнез должен включать оценку пищевых привычек, наличия хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как целиакия, болезнь Крона, спру и резекции кишечника, длительного приёма препаратов-антагонистов фолатов и состояний повышенной потребности — беременности, хронического гемолиза и новообразований, — чтобы определить основную причину и выбрать целевую терапевтическую стратегию.

Только при атипичной картине или мегалобластной анемии без ясного диагноза проводят исследование костного мозга, которое выявляет эритроидную гиперплазию и мегалобласты с асинхронным ядерно-цитоплазматическим созреванием — признаки, характерные, но не специфичные для дефицита фолатов.

У детей или при подозрении на врождённые нарушения метаболизма фолатов могут быть показаны специализированные генетические и метаболические исследования.

Таким образом, диагноз требует сочетания постоянной макроцитарной анемии, сниженного уровня фолатов и оценки возможных предрасполагающих факторов или сопутствующих состояний с особым вниманием к одновременному наличию или перекрытию других алиментарных дефицитов.

Лечение и прогноз

Лечение фолиеводефицитной анемии основано на своевременной коррекции дефицита, устранении основной причины и профилактике осложнений, с особым вниманием к уязвимым группам — беременным женщинам, детям и пациентам с хроническими сопутствующими заболеваниями. При раннем начале терапия обычно проста и высокоэффективна.

Приём фолиевой кислоты является основой лечения: обычно назначают фолиевую кислоту внутрь в дозе 5–10 мг в сутки не менее четырёх недель до нормализации гематологических показателей. При тяжёлой мальабсорбции или невозможности перорального приёма можно рассмотреть парентеральное введение, хотя оно требуется редко. При дефиците, связанном с хроническим гемолизом, беременностью или повышенной потребностью, лечение может быть длительным или продолжаться как профилактический приём.

Перед началом терапии крайне важно всегда исключать сопутствующий дефицит витамина B12, поскольку назначение фолатов при дефиците кобаламина может усугубить риск нераспознанного неврологического поражения.

Коррекция дефицита обычно приводит к быстрому клиническому и лабораторному ответу: уже через несколько дней возникает ретикулоцитарный криз, за которым следуют постепенная нормализация гемоглобина, MCV и других гематологических показателей. Полная ремиссия обычно достигается в течение 4–8 недель. Системные симптомы постепенно уменьшаются, тогда как тромбоэмболические и акушерские осложнения требуют специального наблюдения у пациентов группы риска.

Профилактика рецидивов основывается на обучении принципам питания, назначении добавок группам риска и коррекции предрасполагающих факторов. Женщинам репродуктивного возраста и беременным рекомендуется регулярный приём фолиевой кислоты для снижения риска врождённых пороков плода и акушерских осложнений. Пациентам с хронической мальабсорбцией, заболеваниями кишечника или длительным приёмом препаратов-антагонистов фолатов может потребоваться продолжительное лечение.

Прогноз фолиеводефицитной анемии обычно благоприятный при своевременном распознавании и устранении дефицита. Гематологические изменения полностью обратимы, а риск стойких осложнений касается главным образом беременности без профилактического приёма фолиевой кислоты и форм, связанных с недостаточно контролируемыми хроническими заболеваниями. Периодический клинический и лабораторный контроль необходим пациентам с риском рецидива.

Осложнения

Осложнения фолиеводефицитной анемии возникают преимущественно при длительном или несвоевременно распознанном дефиците. Основные последствия включают ухудшение кроветворной функции, повышение тромбоэмболического риска и нарушения развития плода во время беременности.

Гематологические осложнения включают прогрессирование до тяжёлой панцитопении с выраженной анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, которые повышают риск рецидивирующих инфекций, кровотечений, а у уязвимых пациентов — сердечной недостаточности или ухудшения уже имеющихся заболеваний. Хронизация дефицита может существенно ухудшить качество жизни и общее состояние пациента.

Тромбоэмболические осложнения связаны со стойкой гипергомоцистеинемией, способствующей венозным и артериальным тромбозам, инсульту, инфаркту миокарда и диффузному повреждению эндотелия, особенно у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми факторами риска.

Во время беременности наиболее опасными осложнениями являются дефекты нервной трубки — spina bifida и анэнцефалия — и другие врождённые пороки, а также задержка внутриутробного роста, самопроизвольный аборт, преждевременные роды и неонатальная смертность. Эти риски можно предотвратить адекватным приёмом фолатов во время беременности.

Хроническое течение может вызывать нарастающую астению, недоедание, утрату самостоятельности и ухудшение всех хронических сопутствующих заболеваний, особенно у пожилых или полиморбидных пациентов.

Поэтому своевременное выявление и коррекция дефицита фолатов необходимы для устранения гематологических нарушений, предупреждения тромбоэмболических осложнений и, прежде всего, защиты здоровья матери и плода в группах риска.

Литература
1. Bailey LB, et al. Folate in health and disease. CRC Press. 2nd ed. 2010.
2. Green R, et al. Folate deficiency anemia. N Engl J Med. 2017;377(6):586–593.
3. Koury MJ, Ponka P. New insights into erythropoiesis: the roles of folate, vitamin B12, and iron. Blood. 2004;104(13):3812–3818.
4. Pfeiffer CM, et al. Assessment of folate status in populations: the WHO recommendations. Public Health Rev. 2018;39:21.
5. Hoffbrand AV, et al. Megaloblastic anaemias. Postgraduate Haematology. 7th ed. Wiley-Blackwell. 2016.
6. Stabler SP. Clinical practice. Megaloblastic anemias. N Engl J Med. 2013;368(2):149–160.
7. O'Leary F, Samman S. Vitamin B12 and folate in health and disease. Nutrients. 2010;2(3):299–316.
8. Schwahn B, Rozen R. Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: clinical consequences. Am J Pharmacogenomics. 2001;1(3):189–201.
9. Carmel R, et al. Folate and vitamin B12 deficiencies in adults. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014(1):377–389.
10. Milman N, et al. Folate and pregnancy. Ann Nutr Metab. 2012;61(3):198–205.
11. Wald DS, et al. Folic acid, homocysteine, and cardiovascular disease: judging causality in the face of inconclusive trial evidence. BMJ. 2010;341:c6272.
12. Bibbins-Domingo K, et al. Folic Acid Supplementation for the Prevention of Neural Tube Defects. JAMA. 2017;317(2):183–193.
13. Butler CC, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2005;3:CD004655.
14. De Benoist B, et al. Conclusions of a WHO Technical Consultation on folate and vitamin B12 deficiencies. Food Nutr Bull. 2008;29(2 Suppl):S238–S244.