Наследственная персистенция фетального гемоглобина (HPFH)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Наследственная персистенция фетального гемоглобина (Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin, HPFH) — редкое генетическое состояние, характеризующееся повышенным уровнем фетального гемоглобина (HbF) (α₂γ₂) у взрослых при отсутствии других значимых гематологических нарушений. В отличие от талассемий и других гемоглобинопатий, HPFH не сопровождается анемией, микроцитозом или морфологическими изменениями эритроцитов, однако имеет большое значение для дифференциальной диагностики врождённых анемий и как модель для изучения новых методов лечения тяжёлых гемоглобинопатий. Распознавание HPFH важно также потому, что при сочетании с другими гемоглобинопатиями она способна существенно изменять их клинический фенотип.

Этиология, генетика и факторы риска

HPFH обусловлена генетическими мутациями, препятствующими физиологическому постнатальному выключению γ-глобиновых генов HBG2 и HBG1, расположенных на хромосоме 11, вследствие чего продукция HbF сохраняется и после рождения. С молекулярной точки зрения варианты HPFH делят на две основные категории:

• Делеционные формы: крупные делеции бета-глобинового кластера, удаляющие регуляторные последовательности, отвечающие за выключение γ-глобиновых генов. Эти формы часто выявляют в африканских и средиземноморских популяциях.
• Неделеционные формы: точечные мутации или небольшие изменения в промоторах γ-глобиновых генов, повышающие транскрипцию γ-цепей. Нередко наследуются аутосомно-доминантно и описаны в семьях по всему миру.

Наследование обычно аутосомно-доминантное, с вариабельной пенетрантностью. У гетерозиготных носителей уровень HbF обычно составляет 10–30%, тогда как при редкой гомозиготности он может превышать 90% общего гемоглобина.

Факторы риска окружающей среды не известны. HPFH следует подозревать при стойком повышении HbF после детского возраста, особенно при отсутствии микроцитоза или анемии и наличии семейного анамнеза повышенного HbF.

Физиология фетального гемоглобина и патогенез HPFH

Фетальный гемоглобин (HbF) является основным гемоглобином во внутриутробном периоде и у новорождённого благодаря высокому сродству к кислороду, облегчающему перенос кислорода от матери к плоду. Состав HbF (α₂γ₂) отличает его от взрослых гемоглобинов HbA и HbA₂, в которых в течение первых недель после рождения γ-цепи постепенно заменяются β- и δ-цепями под контролем сложных эпигенетических и транскрипционных механизмов.

При HPFH вследствие мутаций эти механизмы «переключения» остаются частично или полностью неэффективными: синтез HbF продолжается неопределённо долго и может составлять значительную долю или почти весь гемоглобин взрослого человека. С патофизиологической точки зрения персистенция HbF не вызывает патологических последствий, поскольку способность крови переносить и отдавать кислород тканям сохраняется.

Клинически изолированная HPFH не имеет проявлений: она не вызывает анемию, не изменяет морфологию эритроцитов и основные гематологические показатели. Однако при сочетании с другими тяжёлыми гемоглобинопатиями, например большой бета-талассемией или серповидноклеточной анемией, высокий уровень HbF может резко уменьшать тяжесть клинической картины, ослабляя анемию, гемолитические кризы и сосудистые осложнения.

Клиническая картина

HPFH обычно клинически бессимптомна. У носителей отсутствуют симптомы, признаки анемии и изменения при физикальном обследовании. Общий анализ крови полностью нормален; при редкой гомозиготности возможен лёгкий компенсаторный эритроцитоз без клинического значения.

HPFH почти всегда выявляют случайно при скрининге гемоглобина, обследовании по поводу микроцитарной анемии, предполагаемой талассемии или семейном исследовании. При сочетании с другими гемоглобинопатиями, например большой бета-талассемией или серповидноклеточной анемией, HPFH оказывает клинически благоприятное влияние: высокая доля HbF уменьшает гемолиз, ослабляет симптоматику и может обеспечивать почти нормальную жизнь даже пациентам с в остальном крайне тяжёлым генотипом.

Клинические осложнения, обусловленные изолированной HPFH, не описаны ни в отдалённом периоде, ни при метаболическом стрессе.

Диагностика и обследование

Диагноз HPFH основан на триаде признаков:

• Стойко повышенный HbF, часто >10–15%, у взрослого
• Отсутствие анемии, микроцитоза или изменённой морфологии эритроцитов
• Семейный анамнез повышенного HbF или кровного родства

Лабораторные исследования показывают:

• Нормальный общий анализ крови: Hb, MCV, MCH и ретикулоциты в пределах нормы
• Электрофорез гемоглобина/ВЭЖХ: доля HbF более 10%, иногда до 100% при гомозиготности; HbA₂ нормальный или слегка сниженный, HbA вариабельный
• Морфология эритроцитов без значимых изменений

Основную дифференциальную диагностику проводят с дельта-бета- и гамма-дельта-бета-талассемией, а также сложными делеционными талассемиями, при которых повышение HbF, однако, всегда сочетается с анемией, микроцитозом и нередко неэффективным эритропоэзом.

Генетический анализ — MLPA, NGS и прицельное секвенирование — позволяет выявить конкретные делеции или точечные мутации, ответственные за HPFH. В некоторых случаях, особенно в семьях с несколькими носителями, реконструкция типа наследования с помощью сегрегационного анализа необходима для генетического и репродуктивного консультирования.

Лечение и прогноз

Специальных показаний к лечению изолированной HPFH нет. Это полностью доброкачественное состояние, не требующее терапии или специального наблюдения и не оказывающее отрицательного влияния на качество или продолжительность жизни.

Клиническое ведение приобретает значение только у пациентов с сопутствующими гемоглобинопатиями, у которых наличие HPFH необходимо учитывать при оценке прогноза и выборе лечебной тактики. В таких случаях высокий HbF действует как естественный защитный фактор, уменьшая тяжесть проявлений серповидноклеточной анемии, бета-талассемии и других гемоглобинопатий.

Прогноз при изолированной HPFH отличный. Если диагноз установлен во время беременности или при генетическом консультировании, достаточно разъяснить носителям полностью доброкачественный характер состояния.

Осложнения

Осложнения, связанные с изолированной HPFH, не известны. Её основная клиническая роль состоит в модификации фенотипа тяжёлых гемоглобинопатий: она может уменьшать анемию и вазоокклюзионные кризы при серповидноклеточной анемии или снижать потребность в трансфузиях у пациентов с большой талассемией.

Кроме того, понимание генетических механизмов HPFH открыло путь к разработке новых терапевтических стратегий, направленных на фармакологическую индукцию HbF и активно исследуемых при гемоглобинопатиях.

Литература
1. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
2. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
3. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
4. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Science. 4th ed. 2001.
5. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
6. Harteveld CL, Higgs DR. Alpha-thalassaemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:13.
7. Colah R, Gorakshakar A, Nadkarni A. Global burden, distribution and prevention of beta-thalassemias and hemoglobin E disorders. Curr Opin Hematol. 2010;17(2):112–118.
8. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.
9. Lucarelli G, Galanello R. Pathophysiology of thalassemia. Baillieres Clin Haematol. 1993;6(1):245–271.
10. Fisher CA, Weatherall DJ. The hereditary persistence of fetal haemoglobin: an overview. Br J Haematol. 1989;71(3):363–367.