Sfondo Header
L'angolo del dottorino
Содержание
Поиск на сайте... Расширенный поиск
✖

Анемия при дефиците пируваткиназы

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Анемия при дефиците пируваткиназы является наиболее частой наследственной несфероцитарной гемолитической анемией, обусловленной ферментопатией, и характеризуется врождённым дефектом эритроцитарного фермента пируваткиназы (PK). Этот дефицит нарушает гликолитический метаболизм, необходимый для образования АТФ в эритроцитах, и приводит к хронической гемолитической анемии различной тяжести.

Несмотря на редкость, заболевание имеет особое клиническое значение в странах с высокой частотой кровнородственных браков и в некоторых популяциях риска. Клинический спектр варьирует от лёгкой компенсированной анемии до тяжёлых трансфузионно-зависимых форм с неонатальным началом и полиорганными осложнениями. Знание молекулярных основ, патофизиологии, диагностических и терапевтических аспектов заболевания необходимо для оптимального ведения, поскольку диагноз нередко устанавливается поздно и требуется мультидисциплинарное наблюдение.

Структура и функция эритроцитарной пируваткиназы

Пируваткиназа является ключевым ферментом гликолиза, локализованным в цитоплазме всех клеток и имеющим особое значение для зрелого эритроцита. Поскольку в эритроцитах отсутствуют митохондрии, гликолиз представляет собой единственный путь образования АТФ, энергетической молекулы, необходимой для поддержания структуры и функции клеточной мембраны, объёма клетки и целостности белков цитоскелета.

Гликолиз в эритроците заключается в расщеплении глюкозы до двух молекул пирувата посредством последовательности ферментативных реакций с образованием АТФ. Реакция, катализируемая пируваткиназой, является предпоследним этапом гликолитического пути и преобразует фосфоенолпируват (PEP) в пируват, образуя АТФ посредством субстратного фосфорилирования:

Фосфоенолпируват + АДФ → Пируват + АТФ

Эта реакция особенно важна для эритроцита, в котором синтез АТФ почти полностью зависит от эффективности гликолиза. Дефицит пируваткиназы снижает образование АТФ, вследствие чего клетка постепенно утрачивает способность поддерживать ионный градиент и деформируемость, а эритроцит становится более восприимчивым к внутрисосудистому и внесосудистому гемолизу.

В зрелом эритроците пируваткиназа кодируется главным образом геном PKLR, Pyruvate Kinase, Liver and Red blood cell, расположенным на хромосоме 1q21. Другие изоформы, PKM1 и PKM2, экспрессируются соответственно в мышечной ткани и пролиферирующих тканях, но не участвуют в патогенезе наследственной гемолитической анемии.

Этиология и генетика

Этиология анемии при дефиците пируваткиназы исключительно генетическая и связана с мутациями гена PKLR. Этот ген кодирует как печёночную, так и эритроцитарную форму фермента, однако клинические проявления возникают преимущественно на уровне эритроцитов, где потребность в АТФ особенно критична.

Мутации, вызывающие заболевание, чрезвычайно неоднородны и включают:

Распределение мутаций различается между популяциями. Некоторые варианты чаще встречаются в Центральной и Северной Европе, например 1529G>A, тогда как другие характерны для регионов Ближнего Востока и Азии.

Наследование аутосомно-рецессивное. Заболевание клинически проявляется при наличии двух мутантных аллелей, в гомозиготном или сложном гетерозиготном состоянии. Гетерозиготные носители бессимптомны, но могут передать мутацию потомству.

Факторы окружающей среды или приобретённые состояния, непосредственно вызывающие дефицит пируваткиназы, неизвестны. Однако тяжесть заболевания могут модифицировать некоторые генетические условия, например сочетание с другими гемоглобинопатиями, наследственным сфероцитозом или талассемией, а также полиморфизмы, влияющие на стабильность фермента. Частота заболевания выше в популяциях с распространёнными кровнородственными браками, что отражает эффект основателя для некоторых мутаций.

Мутации гена PKLR вызывают количественное и/или качественное снижение фермента, утрату каталитической функции или нестабильность белка. В результате эритроциты не способны образовывать АТФ в количестве, достаточном для выживания в окислительной среде периферического кровотока.

Патогенез и патофизиология

Патогенез анемии при дефиците пируваткиназы основан на чётко определённом биохимическом механизме. Недостаточность фермента нарушает конечный этап эритроцитарного гликолиза и резко снижает образование АТФ. Поскольку эритроциты лишены митохондрий, гликолиз является для них единственным источником энергии. В физиологических условиях превращение фосфоенолпирувата в пируват обеспечивает образование последних молекул АТФ, необходимых для поддержания ионного равновесия и мембранного потенциала.

При дефиците пируваткиназы снижение АТФ запускает ряд патогенетических процессов:

Конечным результатом этих процессов является преждевременное разрушение эритроцитов, происходящее главным образом в селезёнке, то есть внесосудисто, но также и в периферическом кровотоке, то есть внутрисосудисто. Эритроциты, лишённые необходимой энергии, быстро удаляются ретикулоэндотелиальной системой, вызывая хроническую гемолитическую анемию.

Характерной особенностью патофизиологии является повышение 2,3-DPG в эритроцитах, которое приводит к снижению сродства гемоглобина к кислороду. Это облегчает отдачу кислорода периферическим тканям и частично объясняет несоответствие между тяжестью анемии и относительно хорошей клинической переносимостью у некоторых пациентов.

Другим ключевым механизмом является компенсаторный эритропоэз. Хроническая анемия стимулирует образование эритропоэтина и активирует кроветворение в костном мозге. В наиболее тяжёлых случаях костный мозг расширяется и может развиваться экстрамедуллярное кроветворение со спленомегалией, гепатомегалией или паравертебральными образованиями.

Патофизиология дефицита пируваткиназы отличается от других наследственных гемолитических анемий следующими особенностями:

Эти особенности имеют основополагающее значение для клинического подозрения и дифференциальной диагностики.

Классификация и эпидемиология

Дефицит эритроцитарной пируваткиназы является клинически неоднородным состоянием, классификация которого основана на следующих признаках:

На молекулярном уровне описано более 300 различных мутаций гена PKLR. Корреляция генотипа и фенотипа не всегда линейна и может зависеть от модифицирующих полиморфизмов или сопутствующих состояний.

По тяжести выделяют:

Клиническое разграничение важно для выбора лечения и оценки отдалённого прогноза.

Расчётная заболеваемость дефицитом пируваткиназы в европеоидной популяции составляет 3–8 случаев на миллион человек, однако заболевание может оставаться недиагностированным из-за широкого фенотипического спектра. В некоторых этнических кластерах распространённость выше вследствие эффекта основателя, например в Северной Европе, среди амишей Пенсильвании и в отдельных популяциях Ближнего Востока и Центральной Азии.

Частота гетерозиготного носительства, вероятно, выше известных в настоящее время значений, поэтому молекулярная диагностика и обследование членов семьи особенно важны при кровнородственных браках или семейном анамнезе необъяснимой гемолитической анемии.

Доступ к специализированной диагностике и осведомлённость о заболевании остаются нерешёнными проблемами, особенно в странах с низким уровнем дохода, где патологию могут ошибочно принимать за другие формы гемолитической анемии или лечить ненадлежащим образом.

Клинические проявления

Клинические проявления дефицита пируваткиназы (PK) отражают сложное взаимодействие тяжести ферментативного дефекта, компенсаторной способности эритропоэза и адаптационных механизмов организма при прогрессирующей хронической гемолитической анемии. Крайне неоднородная клиническая картина охватывает спектр от очень тяжёлых форм с неонатальным началом до лёгких фенотипов, которые могут оставаться нераспознанными до взрослого возраста. Понимание особенностей этой картины необходимо для подозрения на заболевание при отсутствии патогномоничных признаков и для предотвращения диагностической задержки, часто приводящей к предупреждаемым осложнениям.

В наиболее тяжёлых случаях дефицит PK проявляется уже в первые дни жизни ранней и тяжёлой неонатальной желтухой, которая может потребовать интенсивной фототерапии или обменного переливания крови. Нередко в неонатальном периоде преобладает глубокая гемолитическая анемия с признаками полиорганного поражения, включая трудности кормления, гипотонию, тахикардию, тахипноэ, а при самых тяжёлых формах водянку плода с распространёнными отёками, выпотами в полостях и сердечной недостаточностью с высоким выбросом. Хотя водянка плода встречается редко, она представляет крайнюю и потенциально смертельную форму и указывает на особенно выраженный ферментативный дефицит или наличие отягощающих генетических факторов.

По мере роста клиническая картина обычно стабилизируется в виде хронической гемолитической анемии различной тяжести, симптомы которой обусловлены сочетанием постоянного гемолиза, тканевой гипоксии и гипербилирубинемии. Наиболее часто у пациентов развиваются:

Состояние может ухудшаться при острых событиях, например интеркуррентных инфекциях, повышающих интенсивность гемолиза, или апластических кризах, особенно при инфекции парвовирусом B19.

Отличительной клинической особенностью заболевания является относительная переносимость низкого уровня гемоглобина. Благодаря компенсаторному повышению 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG) в эритроцитах сродство гемоглобина к кислороду снижается, что облегчает его отдачу тканям. Поэтому у некоторых пациентов уровень гемоглобина может быть значительно снижен без тяжёлых симптомов тканевой гипоксии, по крайней мере до появления дополнительных стрессовых факторов.

При лёгких или компенсированных формах заболевание может в течение многих лет протекать скрыто. В таких случаях его часто выявляют случайно при рутинных анализах крови, обследовании по поводу спленомегалии, ранней желчнокаменной болезни или после физиологического стресса, например беременности, хирургического вмешательства или тяжёлой инфекции. Внутрисемейная вариабельность может быть выраженной. У носителей одной и той же мутации клиническая картина способна существенно различаться в зависимости от эпигенетических и средовых факторов или сочетания с другими гематологическими аномалиями.

Отдалённые осложнения сходны с наблюдаемыми при других формах хронической гемолитической анемии и включают:

В целом симптомы анемии при дефиците пируваткиназы необходимо оценивать и контролировать в динамике с учётом естественного течения и ответа на лечение, уделяя внимание качеству жизни и психосоциальным аспектам, особенно у молодых пациентов и больных с хроническим течением.

Обследования и диагностика

Диагностика анемии при дефиците пируваткиназы требует структурированного последовательного подхода, при котором клиническое подозрение формируется на основании анамнеза, семейной истории и лабораторных данных, а затем подтверждается биохимическими и молекулярными исследованиями. Диагностический путь непрост и требует чёткого разграничения различных возможных причин хронической гемолитической анемии, чтобы избежать ошибок и ненужного эмпирического лечения.

1. Клиническое подозрение: Исходным состоянием всегда является хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия, характеризующаяся ретикулоцитозом, повышением непрямого билирубина и ЛДГ, снижением гаптоглобина при отсутствии нутритивных дефицитов, хронических инфекций или очевидных приобретённых причин. Подозрение должно быть особенно высоким при наличии:

2. Исследования первого уровня: Общий анализ крови обычно выявляет нормоцитарную или умеренно микроцитарную анемию с абсолютным повышением числа ретикулоцитов. Морфологическое исследование мазка периферической крови показывает лёгкий анизопойкилоцитоз, отдельные полихроматофильные эритроциты, шизоциты и реже циркулирующие эритробласты. Сфероциты не преобладают, в отличие от наследственного сфероцитоза.
Показатели гемолиза включают:

При гемосидерозе показатели ферритина и сывороточного железа могут быть нормальными или повышенными.

3. Дифференциальная диагностика: Критически важным этапом является разграничение с дефицитом G6PD, наследственным сфероцитозом и другими ферментопатиями, включая дефицит пируваткиназы, глюкозо-6-фосфатизомеразы, гексокиназы и другие. Специальные исследования, такие как прямая проба Кумбса, тест осмотической резистентности и определение G6PD, позволяют исключить наиболее распространённые наследственные или аутоиммунные гемолитические анемии.

4. Биохимическое подтверждение: Диагноз основывается на прямом выявлении сниженной активности пируваткиназы в эритроцитах посредством специального ферментативного анализа. Исследование выполняется в специализированных лабораториях и оценивает скорость превращения фосфоенолпирувата в пируват и образования АТФ. Тест следует проводить в стабильной фазе, избегая взятия образца после недавней трансфузии, которая маскирует дефицит, во время острого гемолитического криза или после спленэктомии, поскольку эти состояния могут изменять результаты.

5. Молекулярное подтверждение: Генетический анализ гена PKLR посредством прямого секвенирования, PCR или MLPA позволяет выявить причинные мутации, определить гетерозиготное или гомозиготное состояние и провести семейное консультирование. Генетическое исследование имеет основополагающее значение в сложных случаях, при атипичных формах, а также для пренатальной и преимплантационной диагностики в семьях риска.

6. Оценка осложнений и исследования второго уровня: У пациентов с хронической анемией необходимо оценивать перегрузку железом посредством определения ферритина, сывороточного железа, насыщения трансферрина, МРТ T2* печени и сердца при подозрении на накопление железа, желчнокаменную болезнь посредством ультразвукового исследования брюшной полости, спленомегалию посредством клинического осмотра и ультразвукового исследования, а также возможные признаки экстрамедуллярного кроветворения. У детей и подростков следует контролировать рост, половое созревание и эндокринный профиль для профилактики поздних осложнений.

Лечение и прогноз

Ведение анемии при дефиците пируваткиназы представляет одну из наиболее сложных задач детской и взрослой гематологии и требует индивидуального подхода с учётом тяжести гемолиза, возраста пациента, сопутствующих заболеваний, риска осложнений и доступных терапевтических ресурсов. Лечение направлено не только на коррекцию анемии и профилактику осложнений, но и на сохранение качества жизни и, когда это возможно, достижение полного излечения.

У пациентов с лёгкими или хорошо компенсированными формами основная стратегия заключается в тщательном клиническом наблюдении, нутритивной поддержке фолиевой кислотой, контроле осложнений, включая желчнокаменную болезнь, гемосидероз и нарушения роста, а также медико-генетическом консультировании пациента и семьи. Во многих случаях анемия переносится без регулярных трансфузий благодаря метаболической компенсации и тканевой адаптации.

Если анемия становится клинически значимой, приводя к выраженному ограничению повседневной активности, задержке роста, симптомам сердечной недостаточности или рецидивирующим гемолитическим кризам, необходима индивидуализированная трансфузионная поддержка. Переливания эритроцитарной массы показаны при:

Трансфузионный режим должен быть минимально интенсивным, чтобы уменьшить риск перегрузки железом и аллоиммунизации. Решения следует основывать прежде всего на клиническом и лабораторном наблюдении, а не на жёстких целевых значениях гемоглобина.

Ключевым компонентом лечения, особенно у пациентов, получающих трансфузии, и у больных, развивающих гемосидероз даже без них, является хелаторная терапия железа. Выбор между дефероксамином, деферазироксом и деферипроном зависит от возраста, переносимости и предпочтений пациента. Хелаторную терапию следует начинать своевременно, контролируя ферритин, содержание железа в органах посредством МРТ T2*, а также функцию печени, сердца и почек. Приверженность лечению и психологическая поддержка определяют отдалённый успех, особенно у молодых пациентов и при хроническом течении.

Спленэктомия может рассматриваться у пациентов с тяжёлым гиперспленизмом, повышенной потребностью в трансфузиях или сопутствующими цитопениями. Решение об удалении селезёнки требует тщательной оценки отдалённого инфекционного риска, проведения полной вакцинации против пневмококка, менингококка и Haemophilus influenzae, а при необходимости также антибиотикопрофилактики. У детей операцию откладывают максимально долго, предпочтительно до возраста старше 5–6 лет, чтобы снизить риск молниеносного сепсиса.

В последние годы современные методы постепенно изменяют подход к лечению анемии при дефиците PK. Аллостерические модуляторы пируваткиназы, например митапиват, продемонстрировали перспективные результаты, повышая образование АТФ в эритроцитах, улучшая их выживаемость и уменьшая потребность в трансфузиях у отдельных взрослых и детей. Эти препараты, доступность которых пока ограничена, являются одним из наиболее важных направлений будущего лечения заболевания.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, HSCT, в настоящее время является единственной возможностью окончательного излечения пациентов с тяжёлыми формами, рефрактерными к стандартной терапии, особенно в детском возрасте. Успех процедуры зависит от совместимости донора и реципиента, возраста пациента, тяжести анемии и наличия предшествующих органных осложнений. Трансплантация связана со значительными рисками, включая отторжение, GVHD и тяжёлые инфекции, поэтому должна применяться только у тщательно отобранных пациентов в соответствии с международными рекомендациями.

Прогноз при дефиците пируваткиназы крайне вариабелен и зависит от типа и тяжести молекулярного дефекта, возраста начала заболевания, доступности трансфузионной и хелаторной терапии, а также своевременности выявления и лечения осложнений. В специализированных центрах качество и продолжительность жизни заметно увеличились за последние десятилетия благодаря совершенствованию поддерживающего лечения, современных методов терапии и мультидисциплинарного наблюдения. Однако в регионах с ограниченными ресурсами заболевание по-прежнему связано с высоким риском заболеваемости и смертности вследствие нелеченных осложнений.

Таким образом, оптимальное ведение дефицита пируваткиназы основано на индивидуализации лечения, объединяющей трансфузионную поддержку, профилактику перегрузки железом, лечение осложнений, психосоциальную помощь и, при наличии показаний, доступ к современным препаратам и трансплантации. Цель состоит не только в обеспечении выживания, но и в полном развитии физического, социального и личностного потенциала пациента.

Осложнения

Осложнения анемии при дефиците пируваткиназы обусловлены как прямыми последствиями хронического гемолиза и компенсаторного кроветворения, так и перегрузкой железом, трансфузионной терапией и спленэктомией. Их своевременное выявление и профилактика определяют качество и продолжительность жизни пациентов.

Осложнения перегрузки железом

Избыток железа, постепенно накапливающийся вследствие повторных трансфузий или усиленного кишечного всасывания при стимуляции эритропоэза, является основной причиной отдалённой заболеваемости. Клинические проявления включают:

Профилактика и раннее лечение хелаторами необходимы для предупреждения необратимого поражения органов.

Инфекционные осложнения

После спленэктомии повышен риск тяжёлых инфекций, особенно вызванных инкапсулированными бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis. Вакцинопрофилактика и, у отдельных пациентов, антибиотикопрофилактика рекомендуются в соответствии с международными руководствами. Хроническая анемия, желчнокаменная болезнь, наличие катетеров или сосудистых доступов также могут способствовать оппортунистическим инфекциям.

Гепатобилиарные осложнения

Пигментные желчные камни являются частым и нередко ранним осложнением, которому способствует хроническая гипербилирубинемия вследствие гемолиза. Они могут проявляться желчной коликой, острым холециститом и реже панкреатитом. При наличии симптомов или осложнений рекомендуются периодическое ультразвуковое исследование органов брюшной полости и своевременное хирургическое лечение, то есть холецистэктомия.

Гематологические и костные осложнения

Стойкий неэффективный эритропоэз может вызывать расширение костномозговых пространств, деформации скелета, включая череп и длинные кости, задержку роста, а в тяжёлых случаях образование очагов экстрамедуллярного кроветворения в паравертебральных или абдоминальных областях. Спленомегалия может приводить к гиперспленизму и сопутствующим цитопениям, включая лейкопению и тромбоцитопению, с риском кровотечений и инфекций.

Сердечно-сосудистые осложнения

Хроническая анемия может вызывать сердечную недостаточность с высоким сердечным выбросом, особенно у детей раннего возраста и пациентов с ограниченным сердечным резервом. Эхокардиографическое наблюдение и своевременная коррекция симптомной анемии необходимы для профилактики поражения миокарда.

Осложнения лечения

Трансфузии могут вызывать острые или хронические трансфузионные реакции, аллоиммунизацию к антигенам эритроцитов и в редких случаях передачу инфекционных агентов. Хелаторная терапия связана с риском токсического поражения почек, печени, органа зрения и слуха, что требует тщательного клинического и лабораторного контроля.

Редкие и психосоциальные осложнения

В отдельных случаях наблюдаются язвы нижних конечностей, острые гемолитические кризы, провоцируемые инфекциями, апластические кризы, особенно вследствие парвовируса B19, и неврологические осложнения при паравертебральных очагах экстрамедуллярного кроветворения. Хроническое заболевание, необходимость постоянного лечения и осознание риска осложнений существенно влияют на качество жизни, психологическую адаптацию и социальную интеграцию пациентов и их семей.

Таким образом, выявление и профилактика осложнений анемии при дефиците пируваткиназы являются центральной задачей мультидисциплинарного наблюдения с особым вниманием к клиническим, психологическим и социальным аспектам комплексной помощи.

    Библиография
  1. Grace RF, et al. Pyruvate kinase deficiency: 2022 updated recommendations on diagnosis, management, and follow-up. Am J Hematol. 2023;98(4):484-495.
  2. van Wijk R, et al. Pyruvate kinase deficiency: the genotype–phenotype association. Br J Haematol. 2020;189(6):1042-1050.
  3. Fermo E, et al. Red cell pyruvate kinase deficiency: 2016 status update. Br J Haematol. 2016;172(6):844-861.
  4. Bianchi P, et al. Management of pyruvate kinase deficiency in the era of emerging treatments. Br J Haematol. 2023;200(2):161-172.
  5. Alvarez K, et al. Pyruvate kinase deficiency: current challenges and future perspectives. Ther Adv Hematol. 2022;13:20406207221085955.
  6. Roper D, et al. Laboratory diagnosis of pyruvate kinase deficiency and other red cell enzyme disorders. Int J Lab Hematol. 2020;42(1):82-91.
  7. Grace RF, Zanella A. Pyruvate kinase deficiency and related disorders of red cell metabolism. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):13-18.
  8. Pyruvate Kinase Deficiency Global Guidelines Expert Panel. Recommendations for diagnosis and management of pyruvate kinase deficiency. Haematologica. 2019;104(2):353-362.
  9. De Franceschi L, et al. Clinical and molecular heterogeneity of pyruvate kinase deficiency. Blood Rev. 2021;49:100833.
  10. Santana AN, et al. Gene therapy and new treatments for pyruvate kinase deficiency. Mol Genet Metab. 2023;139(3):107632.
  11. Zanella A, Bianchi P, Fermo E. Pyruvate kinase deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:23.
  12. van Beers EJ, et al. Pyruvate kinase deficiency and related red cell enzymopathies: a European Hematology Association Scientific Working Group consensus statement. Haematologica. 2023;108(7):1870-1883.
  13. Grace RF, et al. Mitapivat therapy for pyruvate kinase deficiency. N Engl J Med. 2019;381(10):933-944.
  14. Bianchi P, Fermo E, et al. Clinical manifestations and management of hereditary hemolytic anemias. Haematologica. 2020;105(1):S44-S52.
  15. Chonat S, et al. Clinical, laboratory, and genetic characteristics of pyruvate kinase deficiency: a comprehensive review. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(7):e29024.
  16. Zanella A, et al. Red cell pyruvate kinase deficiency: molecular and clinical aspects. Br J Haematol. 2005;130(1):11-25.
  17. Grace RF. Recent advances in diagnosis and management of pyruvate kinase deficiency. Br J Haematol. 2022;199(5):665-677.
  18. Cappellini MD, et al. Recommendations for diagnosis and treatment of non-spherocytic hemolytic anemias due to red cell enzyme defects. Haematologica. 2020;105(2):196-207.
  19. Bianchi P, et al. Red cell pyruvate kinase deficiency: pathophysiology and clinical aspects. Mol Aspects Med. 2021;79:100883.
  20. van Wijk R, et al. Pyruvate kinase deficiency: Diagnosis, management, and new treatment options. Curr Opin Hematol. 2023;30(3):125-133.

Информационное уведомление: информация, содержащаяся на этой странице, предназначена исключительно для информационных и просветительских целей и ни в коем случае не заменяет консультацию, диагностику или лечение, проводимые врачом. При необходимости всегда обращайтесь к квалифицированному медицинскому специалисту.

Прозрачность использования искусственного интеллекта: эта страница создана при поддержке инструментов искусственного интеллекта, использованных в качестве вспомогательных средств при создании и обработке контента.