Альфа-талассемия

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Альфа-талассемия — наследственное заболевание гемоглобина, характеризующееся снижением или отсутствием синтеза альфа-глобиновых цепей, являющихся основными компонентами всех физиологических форм гемоглобина человека от эмбрионального периода до взрослого возраста. Клиническая картина крайне неоднородна: от бессимптомного носительства до тяжелых фетальных проявлений, несовместимых с внеутробной жизнью. Эпидемиология отражает эволюционную историю заболевания: высокая распространенность в популяциях Африки к югу от Сахары, Юго-Восточной Азии, Индии, Китая и Средиземноморья связана с селективным давлением малярии, способствовавшим сохранению талассемических вариантов.

Хотя альфа-талассемия менее известна, чем бета-форма, сегодня она представляет значимую проблему для трансфузиологии, генетики и акушерства, прежде всего из-за тяжелого влияния наиболее выраженных форм на беременность и здоровье новорожденного. Раннее выявление носителей и молекулярная диагностика вариантов позволяют эффективно предупреждать тяжелые формы в популяциях высокого риска.

Этиология и генетика

Единственной причиной альфа-талассемии являются генетические изменения альфа-глобиновых генов HBA1 и HBA2, расположенных на коротком плече хромосомы 16. В отличие от бета-талассемии, каждый здоровый человек обычно имеет четыре альфа-гена — по два на каждом родительском аллеле, — целостность которых необходима для сбалансированного синтеза гемоглобина на всех этапах жизни.

Генетические нарушения подразделяют на:

• Делеционные формы: составляют более 95% случаев. Удаление одного или нескольких альфа-генов вследствие неравного кроссинговера приводит к снижению (α+) или отсутствию (α0) синтеза альфа-цепей. Делеции могут затрагивать один (−α), два (−−), три или все четыре гена.
• Неделеционные формы: встречаются реже и обусловлены точечными мутациями, изменяющими кодирующую последовательность, прекращение трансляции, например при Hb Constant Spring и Hb Quong Sze, или стабильность мРНК, что приводит к образованию аномальных или нестабильных альфа-цепей.

Фенотип заболевания зависит от числа неактивных альфа-глобиновых генов:

• Утрата одного гена (−α/αα): «молчащий носитель»; бессимптомное состояние с изолированным микроцитозом без клинически значимой анемии.
• Утрата двух генов (−α/−α или −−/αα): «альфа-талассемический trait»; легкая микроцитарная анемия, часто остающаяся нераспознанной; конфигурация cis (−−/αα) или trans (−α/−α) имеет важное значение для потомства.
• Утрата трех генов (−−/−α): «болезнь HbH»; хроническая гемолитическая анемия от умеренной до тяжелой с наличием нестабильных тетрамеров β4 (HbH).
• Утрата всех четырех генов (−−/−−): «водянка плода вследствие Hb Bart’s»; летальное внутриутробное состояние из-за невозможности синтеза альфа-цепей и образования тетрамеров γ4 (Hb Bart’s), не способных отдавать кислород тканям плода.

Неделеционные варианты, например Hb Constant Spring, Hb Quong Sze и Hb Seal Rock, часто вызывают более тяжелый фенотип, чем эквивалентные делеции, поскольку нестабильный мутантный белок может преципитировать внутри эритроцитов, усиливая гемолиз и неэффективность эритропоэза.

Генетика и наследование: Наследование аутосомно-рецессивное; однако наличие четырех локусов создает широкий спектр родительских комбинаций и нередко неожиданные фенотипы. Молекулярная диагностика и определение конфигурации cis или trans необходимы для генетического консультирования, особенно в популяциях с высокой заболеваемостью.

Кратко о молекулярной физиологии: Альфа-глобиновые цепи входят во все физиологические гемоглобины начиная с эмбрионального периода — Hb Gower-2: α2ε2; Hb Portland: α2γ2 — и становятся основными компонентами HbF (α2γ2), а после рождения HbA (α2β2) и HbA2 (α2δ2). Поэтому альфа-цепи необходимы не только для эффективного транспорта кислорода, но и для структурной стабильности гемоглобинового тетрамера и регуляции сродства к кислороду.

Патогенез и патофизиология

Нормальный баланс между синтезом альфа- и не-альфа-цепей — бета-, гамма- и дельта-цепей — необходим для образования функционального гемоглобина. При дефиците альфа-цепей возникает относительный избыток не-альфа-цепей, которые не могут включаться в нормальные гемоглобиновые тетрамеры. В результате формируются аномальные нестабильные гемоглобины: во внутриутробном периоде преобладают тетрамеры γ4 (Hb Bart’s), после рождения — тетрамеры β4 (HbH).

Основные патофизиологические этапы:

• Образование аномальных гемоглобинов: отсутствие альфа-цепей препятствует синтезу HbF (α2γ2), HbA (α2β2) и HbA2 (α2δ2), вызывая накопление Hb Bart’s и HbH, неспособных эффективно переносить или отдавать кислород тканям.
• Внутрикостномозговой и периферический гемолиз: аномальные гемоглобины нестабильны и преципитируют в эритроидных предшественниках и зрелых эритроцитах, формируя включения, выявляемые бриллиантовым крезиловым синим. Это повреждает мембрану, повышает ригидность эритроцитов и вызывает их преждевременное разрушение — хронический преимущественно внесосудистый и частично внутрисосудистый гемолиз.
• Неэффективный эритропоэз: преждевременная гибель эритроидных предшественников в костном мозге стимулирует компенсаторное расширение эритропоэтической ткани, костномозговую экспансию, экстрамедуллярное кроветворение в селезенке, печени и параспинальных областях и костную гиперплазию.
• Гипохромная микроцитарная анемия: невозможность синтезировать функциональный гемоглобин вызывает хроническую анемию с микроцитозом, гипохромией, анизопойкилоцитозом, нередко ретикулоцитозом и повышением непрямого билирубина.
• Вторичная перегрузка железом: усиленное кишечное всасывание железа и трансфузии при тяжелых формах приводят к прогрессирующему накоплению железа в тканях с риском полиорганного поражения сердца, печени и эндокринных желез.

Патофизиологические особенности наиболее тяжелых форм: При водянке плода вследствие Hb Bart’s почти полное отсутствие альфа-цепей препятствует образованию HbF и HbA; Hb Bart’s (γ4) имеет чрезвычайно высокое сродство к кислороду и не отдает его тканям плода, вызывая системную гипоксию, массивный отек, высоковыбросную сердечную недостаточность и внутриутробную или раннюю неонатальную смерть. Анемия и гипоксия резко стимулируют эритропоэтин, приводя к гепатомегалии, спленомегалии и плацентомегалии.

При болезни HbH продукция HbH (β4) лишь частично компенсирует дефицит функционального гемоглобина. Эта молекула нестабильна, легко окисляется и преципитирует в эритроцитах, вызывая хронический гемолиз, образование телец Гейнца и острые гемолитические кризы при окислительном стрессе.

Связь с клиническим фенотипом: Вариабельность клинической картины отражает сочетание генетических нарушений — числа неактивных генов и типа мутации — и наличие модифицирующих факторов, включая неделеционные варианты и компенсаторные мутации. Генетически сходные формы могут иметь существенно различный фенотип даже в одной семье.

Клиническая картина

Клиническая выраженность альфа-талассемии представляет собой континуум и зависит от числа неактивных альфа-глобиновых генов, наличия неделеционных мутаций и модифицирующих факторов.

Молчащий носитель (−α/αα): Состояние полностью бессимптомно; единственным лабораторным признаком может быть изолированный микроцитоз при нормальном или слегка повышенном числе эритроцитов и нормальном гемоглобине. Обычно выявляется при семейных генетических исследованиях или пренатальном скрининге.

Альфа-талассемический trait (−α/−α или −−/αα): Типична легкая хорошо переносимая микроцитарная анемия, не отвечающая на препараты железа, без специфических симптомов. Иногда присутствует легкая спленомегалия. Trait может оставаться нераспознанным и ошибочно приниматься за железодефицитную анемию или конституциональный микроцитоз.

Болезнь HbH (−−/−α): Это наиболее типичная симптомная форма альфа-талассемии у детей и взрослых. Клиническая картина включает:

• Умеренную или тяжелую хроническую анемию с уровнем Hb 7–10 г/дл и острыми гемолитическими кризами, провоцируемыми вирусными инфекциями, окислительными препаратами или беременностью.
• Колеблющуюся гипербилирубинемию, субиктеричность и кожно-склеральную желтуху во время кризов.
• Спленомегалию и иногда гепатомегалию.
• Задержку роста, астению, снижение переносимости физической нагрузки и хроническую бледность.
• Экстрамедуллярное кроветворение при тяжелых формах: параспинальные массы, лимфаденомегалию, костные деформации и ранний остеопороз.
• Тельца Гейнца — включения HbH, выявляемые специальной окраской мазка периферической крови.
• Желчнокаменную болезнь вследствие повышения непрямого билирубина.

Течение хроническое, однако у большинства пациентов качество жизни хорошее; гемолитические кризы могут быть тяжелыми и требовать эпизодических трансфузий. Формы, связанные с неделеционными мутациями, например Hb Constant Spring, обычно протекают тяжелее, чаще требуют трансфузий и раньше вызывают осложнения.

Водянка плода вследствие Hb Bart’s (−−/−−): Крайне тяжелое состояние беременности, приводящее к внутриутробной или ранней неонатальной смерти в 100% нелеченых случаев. Клиническая картина включает:

• Массивные отеки — анасарку плода
• Асцит и плевральный/перикардиальный выпот
• Выраженное увеличение плаценты — плацентомегалию
• Гепатоспленомегалию и задержку роста плода
• Высоковыбросную сердечную недостаточность
• Отсутствие HbF и HbA; при электрофорезе выявляется только Hb Bart’s, неспособный отдавать кислород

Помимо летальности для плода, состояние создает серьезные риски для матери: тяжелую преэклампсию, кровотечение и коагулопатии.

Неделеционные формы: Точечные мутации, например Hb Constant Spring, приводят к образованию нестабильных альфа-цепей и утяжеляют болезнь HbH, нередко формируя картину, сходную с промежуточной или трансфузионно-зависимой талассемией.

Обследование и диагностика

Диагностический алгоритм альфа-талассемии основан на интеграции клинической оценки, базовых гематологических исследований, расширенной лабораторной диагностики и молекулярных методов.

Общий анализ крови выявляет выраженный микроцитоз — низкий MCV, гипохромию — низкий MCH, нормальное или повышенное число эритроцитов; при легких формах анемия обычно нормо- или гипорегенераторная, а при болезни HbH возможен хронический ретикулоцитоз.

Биохимические показатели включают нормальный или повышенный ферритин вследствие усиленного кишечного всасывания и/или трансфузий, повышение непрямого билирубина при гемолитических формах и увеличение ЛДГ.

В мазке периферической крови выявляются микроцитоз, гипохромия, пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты, а при болезни HbH — тельца Гейнца/включения HbH после окраски бриллиантовым крезиловым синим.

Электрофорез гемоглобина или ВЭЖХ могут быть нормальными при молчащем носительстве и trait, но выявляют HbH — до 10–40% — при болезни HbH. Hb Bart’s обнаруживается у новорожденных и плодов.

Молекулярная диагностика: Генетический анализ с помощью ПЦР, MLPA, Southern blot или NGS необходим для подтверждения диагноза, определения делеционного или неделеционного варианта и конфигурации cis/trans. При беременности с риском водянки плода пренатальную диагностику проводят на ворсинах хориона или амниотической жидкости.

Диагностика у плода: Акушерское ультразвуковое исследование выявляет признаки водянки, а молекулярное подтверждение получают посредством биопсии хориона или амниоцентеза в сочетании с определением фетального гемоглобина методом ВЭЖХ или капиллярного электрофореза.

Лечение и прогноз

Молчащий носитель и альфа-талассемический trait: Лечение не требуется; необходимы правильная идентификация и информирование — отказ от необоснованного приема железа, целевое генетическое консультирование перед планированием беременности и разъяснение наследственной природы состояния.

Болезнь HbH: Ведение индивидуализировано и мультидисциплинарно:

• Регулярное гематологическое наблюдение с контролем показателей крови и обмена железа
• Постоянный прием фолиевой кислоты для поддержки усиленного эритропоэза
• Эпизодические трансфузии при тяжелых гемолитических кризах, острых инфекциях, беременности или хирургических вмешательствах
• Профилактика и лечение инфекций — вакцинация и при необходимости антибиотики
• Спленэктомия при тяжелом гиперспленизме только после надлежащей вакцинации
• Профилактика и лечение перегрузки железом у трансфузионно-зависимых пациентов с помощью хелаторов железа

При наиболее тяжелых неделеционных формах ведение приближается к лечению промежуточной талассемии с более частыми трансфузиями и хелаторной терапией.

Водянка плода вследствие Hb Bart’s: Без интенсивного внутриутробного лечения состояние летально. Терапия включает внутриутробные трансфузии совместимых эритроцитов, плановое кесарево сечение и расширенную неонатальную помощь. Ключевое значение имеет профилактика — скрининг родителей и пренатальная диагностика.

Прогноз: Превосходный у носителей и при trait; при болезни HbH качество жизни обычно хорошее, но сохраняются риски гемолитических кризов, инфекций, желчнокаменной болезни, а при трансфузионной зависимости — системной перегрузки железом и органной дисфункции. Водянка плода без внутриутробного лечения неизменно летальна.

Осложнения

Осложнения альфа-талассемии зависят от тяжести дефицита альфа-глобина, потребности в трансфузиях и наличия неделеционных мутаций:

• Вторичная перегрузка железом с накоплением в печени, сердце, поджелудочной железе и эндокринных органах вследствие повторных трансфузий или усиленного кишечного всасывания
• Желчнокаменная болезнь — пигментные камни — и хроническая желтуха вследствие стойкого гемолиза
• Массивная спленомегалия и риск гиперспленизма
• Экстрамедуллярное кроветворение — параспинальные массы и скелетные деформации при тяжелых формах
• Осложнения после спленэктомии — тяжелые инфекции и повышенный тромбоэмболический риск
• Фертильность и беременность: риск водянки плода у пар с мутациями в конфигурации cis
• Материнские осложнения при беременности с водянкой плода — преэклампсия, кровотечение и коагулопатии

Адекватное ведение и мультидисциплинарное наблюдение позволяют существенно снизить частоту тяжелых осложнений и улучшить продолжительность жизни.

Литература
1. Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. Lancet. 2012;379(9813):373–383.
2. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
3. Vichinsky EP. Alpha thalassemia major--new mutations, intrauterine management, and outcomes. Blood. 2009;113(24):5387–5394.
4. Yap ZM, Lai MI, Tan KL, et al. Alpha-thalassemia: clinical presentations and molecular characteristics. Int J Hematol. 2021;113(1):18–29.
5. Chui DH, Waye JS. Hydrops fetalis caused by alpha-thalassemia: an emerging health burden. Curr Opin Hematol. 2008;15(2):99–104.
6. Galanello R, Cao A. Gene test review: alpha-thalassemia. Genet Med. 2011;13(2):83–88.
7. Weatherall DJ. The thalassaemias: disorders of globin synthesis. Baillieres Clin Haematol. 1993;6(1):77–90.
8. Harteveld CL, Higgs DR. Alpha-thalassemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:13.
9. Fucharoen S, Winichagoon P. Clinical and hematologic aspects of hemoglobin E beta-thalassemia. Curr Opin Hematol. 2000;7(2):106–112.
10. Lo L, Singer ST. Thalassemia: current approach to an old disease. Pediatr Clin North Am. 2002;49(6):1165–1191.