Анемия при хроническом воспалении

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Анемия при хроническом воспалении является прототипом анемии хронических заболеваний (см. общий обзор). Она тесно связана с персистирующими системными воспалительными процессами аутоиммунного, инфекционного, ревматологического или органного происхождения, которые глубоко нарушают гомеостаз железа и эритропоэз. Эта форма анемии является не только частым осложнением, но нередко и неблагоприятным прогностическим маркером течения хронических заболеваний, существенно влияя на качество жизни и общий исход.

Эпидемиология и клинические ситуации

Анемия при хроническом воспалении встречается с частотой от 30 до 70% среди пациентов с активными хроническими воспалительными заболеваниями. Распространенность зависит от основного заболевания, длительности воспалительного процесса и наличия других факторов риска. К основным клиническим ситуациям относятся:

• Ревматологические и аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, системная красная волчанка, спондилоартриты, системные васкулиты, ревматическая полимиалгия.
• Хронические воспалительные заболевания кишечника: болезнь Крона, язвенный колит.
• Персистирующие хронические инфекции: туберкулез, подострый бактериальный эндокардит, ВИЧ-инфекция, хронический остеомиелит, хронические вирусные гепатиты.
• Хронические заболевания легких: бронхоэктазы, легочный фиброз, ХОБЛ с преобладающим воспалительным компонентом.
• Хронические заболевания печени: цирроз печени, склерозирующий холангит.
• Аутовоспалительные синдромы и первичные иммунодефициты: например, периодические лихорадки и некоторые формы вторичного иммунодефицита.

Пожилой возраст, множественные заболевания, сопутствующий дефицит микронутриентов и длительность воспалительного процесса повышают риск развития и хронизации анемии.

Патогенетические механизмы и молекулярная патофизиология

Анемия при хроническом воспалении представляет собой многофакторный синдром, патогенез которого основан на взаимосвязанных механизмах, глубоко модулируемых воспалительной цитокиновой средой. Ключевыми процессами являются:

• Нарушение гомеостаза железа через ось IL-6, гепсидин, ферропортин:
  Хроническая иммунная активация посредством выработки IL-6 и других цитокинов (IL-1, TNF-α) индуцирует синтез гепсидина в печени. Гепсидин связывается с ферропортином, единственным известным экспортером железа в энтероцитах, макрофагах и клетках печени, вызывает его интернализацию и лизосомальную деградацию, блокируя кишечное всасывание железа и высвобождение железа, переработанного макрофагами. В результате возникает функциональный дефицит железа: железо секвестрировано в депо, но недоступно для эритропоэза.
• Нарушение эритропоэтического ответа:
  Воспалительные цитокины подавляют почечный синтез эритропоэтина (ЭПО) и снижают его действие на эритроидные предшественники костного мозга как посредством прямых механизмов (снижение экспрессии рецепторов ЭПО), так и косвенно (окислительный стресс, изменение стромального микроокружения костного мозга).
• Прямое подавление эритропоэза:
  Воздействие TNF-α, IFN-γ и других провоспалительных молекул вызывает апоптоз и остановку пролиферации эритроидных предшественников (BFU-E, CFU-E), уменьшая образование зрелых эритроцитов.
• Сокращение продолжительности жизни эритроцитов:
  Хроническое воспаление изменяет мембраны эритроцитов (окисление, нарушения сигнальных процессов), способствуя их преждевременному удалению ретикулоэндотелиальной системой (функциональная спленомегалия) и сокращению средней продолжительности жизни эритроцитов.
• Вторичные метаболические нарушения:
  Часто сопутствуют недостаточное поступление питательных веществ, гипоальбуминемия и дефицит витаминов (B6, B12, фолатов), которые усугубляют анемию и осложняют ответ на лечение.

В совокупности эти механизмы приводят преимущественно к нормоцитарной и нормохромной анемии, которая может становиться микроцитарной при далеко зашедшем процессе или сопутствующем истинном дефиците железа, медленно прогрессирует и нередко долго остается нераспознанной.

Клиническая вариабельность и фенотипические проявления

Клиническая картина крайне неоднородна и зависит от основного заболевания, длительности воспаления и наличия сопутствующей патологии. Проявления варьируют от субклинических форм, выявляемых только при лабораторном обследовании, до тяжелой анемии, усугубляющей симптомы основного хронического заболевания.

Системные симптомы: астения, быстрая утомляемость, одышка при физической нагрузке, снижение переносимости физических нагрузок, бледность кожи и слизистых оболочек, обычно менее выраженная, чем при изолированной железодефицитной анемии, головная боль, сердцебиение.

Специфические осложнения: усугубление сердечной недостаточности, задержка роста у детей, усиление когнитивных нарушений и ухудшение нутритивного статуса. При высокой активности воспаления могут присутствовать признаки иммунной активации (субфебрилитет, потливость, артралгии, полиартрит).

Перекрывающаяся симптоматика: проявления анемии часто смешиваются с симптомами хронического воспалительного заболевания, что затрудняет точную оценку самостоятельного клинического влияния анемии.

Диагностика: расширенные алгоритмы и дифференциальная диагностика

Диагностика анемии при хроническом воспалении основывается на последовательной и комплексной оценке:

• Определение клинического контекста: наличие хронического воспалительного заболевания, соответствующие анамнестические и клинические данные.
• Типичный лабораторный профиль:
  • Общий анализ крови: нормоцитарная и нормохромная анемия (MCV 80-95 фл, MCH 27-33 пг), обычно легкой или умеренной степени (Hb редко <8 г/дл), иногда микроцитарная.
  • Ферритин: нормальный или повышенный (>100 нг/мл), часто пропорционально степени воспаления.
  • Сывороточное железо и насыщение трансферрина: снижены.
  • Общий трансферрин: нормальный или сниженный.
  • Маркеры воспаления: повышенные СОЭ и С-реактивный белок, иногда повышение альфа1/2-глобулинов и фибриногена.
  • Растворимый рецептор трансферрина (sTfR): нормальный или незначительно повышенный, полезен в сомнительных случаях или при сопутствующем дефиците железа.
  • Гепсидин: повышен, при доступности может быть полезен для углубленной дифференциальной диагностики.
• Исключение других причин анемии: скрытые кровотечения, гемолиз, витаминные дефициты, хроническая почечная недостаточность, опухолевые заболевания костного мозга.
• Расширенная дифференциальная диагностика: при сочетании истинного дефицита железа и хронического воспаления совместная оценка ферритина, sTfR и маркеров воспаления позволяет отличать изолированные формы от смешанных.

Примечание: недостаточный или отсутствующий ответ на пероральную терапию железом является признаком, убедительно указывающим на изолированную анемию при хроническом воспалении.

Терапевтические стратегии: современные принципы и будущие перспективы

Лечение анемии при хроническом воспалении всегда должно быть индивидуализированным и мультидисциплинарным, с приоритетным оптимальным контролем основного воспалительного заболевания.

• Этиологическое лечение основного заболевания: контроль воспалительной активности с помощью иммуносупрессивных препаратов (глюкокортикоиды, DMARDs, биологические препараты), антибактериальная или противовирусная терапия при хронических инфекциях, лечение органных осложнений.
• Терапия железом: пероральное назначение железа часто неэффективно, а иногда нежелательно из-за сохраняющейся секвестрации, опосредованной гепсидином. При документированном смешанном дефиците железа показано внутривенное железо, предпочтительно препараты с медленным высвобождением и низким риском нежелательных реакций.
• Стимуляция эритропоэза: рекомбинантный человеческий эритропоэтин (rHuEPO) может применяться при тяжелой симптомной анемии, которую невозможно скорректировать иным способом, однако только в отдельных клинических ситуациях и при тщательном мониторинге, учитывая риск тромбоэмболических осложнений и прогрессирования основного заболевания.
• Коррекция сопутствующих нутритивных дефицитов: назначение витаминов группы B, фолиевой кислоты и оптимизация общего нутритивного статуса.
• Клинические исследования и будущие перспективы: изучаются новые ингибиторы гепсидина, средства, модулирующие метаболизм железа (анти-IL-6, антигепсидиновые препараты), а также стратегии молекулярного воздействия на цитокиновые пути и воспалительный ответ для улучшения доступности железа и эффективности эритропоэза.

Переливание крови предназначено для неотложных ситуаций или тяжелой симптомной анемии, поскольку его эффект временный, а риск перегрузки железом сохраняется.

Прогноз и осложнения

Прогноз зависит от течения основного заболевания и возможности эффективно контролировать воспаление. Персистирующее воспаление и хронизация анемии связаны со следующими последствиями:

• Снижение физической работоспособности и качества жизни
• Повышение риска сердечной недостаточности, особенно у ослабленных и пожилых пациентов
• Повышенная восприимчивость к инфекциям и связанным с ними осложнениям
• Задержка роста и нейрокогнитивного развития у детей
• Повышение общей заболеваемости и неблагоприятное влияние на прогноз основного заболевания

Мультидисциплинарный подход, ранняя диагностика и комплексное лечение воспаления являются основными условиями профилактики наиболее тяжелых осложнений.

Библиография
1. Weiss G et al. Pathogenesis and treatment of anemia of chronic disease. Blood. 2019;133(1):40-50.
2. Camaschella C. Iron-deficiency anemia. N Engl J Med. 2015;372(19):1832-1843.
3. Girelli D et al. Anemia and iron deficiency in chronic disease: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018(1):197-204.
4. Nemeth E et al. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood. 2011;117(17):4425-4433.
5. Hanson C et al. The pathophysiology of anemia in chronic disease. Semin Hematol. 2021;58(3):150-158.
6. Jelani Q et al. Anemia of Chronic Disease: A Review and Update on Pathophysiology and Treatment. Curr Hematol Malig Rep. 2021;16(4):307-316.
7. Pearce SHS et al. Anemia in endocrinopathies: an update. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(1):101436.
8. Fraenkel PG. Anemia of Inflammation: A Review. Med Clin North Am. 2017;101(2):285-296.
9. Vaughn J et al. The diagnosis and management of anemia of chronic disease in the era of functional iron deficiency and novel therapies. J Intern Med. 2023;293(3):287-306.
10. McClure T et al. Hepcidin regulation and its therapeutic implications in anemia of inflammation. Br J Haematol. 2022;198(4):712-724.
11. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012;1823(9):1434-1443.