Анемия Даймонда — Блэкфана

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Анемия Даймонда — Блэкфана — редкий врожденный гематологический синдром, относящийся к группе рибосомопатий и характеризующийся селективной недостаточностью эритроидного ряда в костном мозге. Она обычно проявляется тяжелой макро- или нормоцитарной анемией раннего начала, часто в первые месяцы жизни, связанной с выраженной ретикулоцитопенией и, в большинстве случаев, сохранением других гемопоэтических клеточных рядов. Отличительным элементом болезни является отсутствие признаков гемолиза или повышенного периферического разрушения эритроцитов при глубоко нарушенной эритроидной продукции.

С клинической точки зрения анемия Даймонда — Блэкфана часто сопровождается врожденными пороками развития различной степени, которые могут затрагивать краниофациальную область, конечности, сердце и урогенитальную систему. У пораженных пациентов также документирован повышенный риск новообразований, гематологических и солидных, в течение жизни. В последние годы прогресс в понимании генетических и молекулярных механизмов позволил определить анемию Даймонда — Блэкфана как парадигму рибосомопатий, заболеваний, вызванных изменениями в генах, кодирующих рибосомальные белки, с селективным влиянием на эритроидное созревание и многосистемными последствиями.

Этиология и факторы риска

Анемия Даймонда — Блэкфана вызвана герминальными мутациями, поражающими гены, кодирующие рибосомальные белки, необходимые элементы для синтеза и правильной сборки клеточных рибосом. Большая часть выявленных мутаций имеет аутосомно-доминантную передачу, но также документированы спорадические случаи вследствие мутаций de novo. Наиболее часто вовлеченным геном является RPS19, мутация которого составляет около четверти всех диагностированных случаев. Помимо RPS19, описаны многочисленные другие мутации в таких генах, как RPL5, RPL11, RPS24, RPS17 и других, которые помогают определить гетерогенную генетическую картину, но сводимую к общему дефекту рибосомального биогенеза.

Мутации RPL5 и RPL11 особенно значимы из-за их связи с более выраженными врожденными пороками развития, прежде всего краниофациальными и скелетными, а также с сердечными дефектами. Однако около 20-30% пациентов не имеют известной мутации среди пока идентифицированных генов, что предполагает возможное участие других рибосомальных генов, еще не открытых, или иных патогенетических механизмов, еще не полностью выясненных.

Экспрессивность болезни может широко варьировать даже между индивидами одной семьи, от случаев тяжелой анемии уже в первые месяцы жизни до других с более стертой презентацией, поздним началом или даже малосимптомным течением. Эта вариабельность связана как с конкретным типом мутации, так и с модифицирующими генетическими факторами и экологическими взаимодействиями, еще частично неизвестными.

В подавляющем большинстве случаев анемия Даймонда — Блэкфана развивается как прямое следствие генетической мутации, без участия приобретенных причин или факторов окружающей среды, способных индуцировать болезнь у здоровых субъектов. Тем не менее некоторые факторы риска могут способствовать модуляции тяжести клинической картины у пациентов, уже являющихся носителями мутации. Среди них интеркуррентные вирусные инфекции (например, парвовирус B19), метаболические стрессы, хирургические вмешательства и другие состояния, повышающие эритропоэтическую потребность, могут провоцировать острые анемические кризы или усугублять ретикулоцитопению.

Важно подчеркнуть, что эти факторы не являются первичными причинами патологии, но могут ухудшать клиническую картину у генетически предрасположенных субъектов. В некоторых случаях картина анемии может выглядеть транзиторно ослабленной или усиленной в связи с интеркуррентными событиями, способствуя вариабельности естественной истории болезни.

Патогенез и патофизиология

Патогенез анемии Даймонда — Блэкфана тесно связан с влиянием мутаций рибосомальных генов на биологию гемопоэтических стволовых клеток, особенно эритроидных предшественников. Дефект синтеза или сборки рибосомальных белков вызывает сниженную способность к рибосомальному биогенезу и глубокое нарушение клеточного белкового синтеза. Этот дисбаланс отражается прежде всего на эритробластических клетках, чья высокая скорость обновления и интенсивная транскрипционная активность делают эритроидный ряд особенно уязвимым к функциональной деплеции рибосом.

Центральный патогенетический механизм представлен активацией путей клеточного ответа на рибосомальное повреждение. Дефицит рибосомальных белков вызывает накопление неполных или неправильно сформированных рибосомальных субъединиц, которые, в свою очередь, индуцируют состояние “рибосомального стресса”, способное активировать пути p53, главного регулятора ответа на геномное и клеточное повреждение. Гиперактивация p53 вызывает остановку клеточного цикла и селективный апоптоз эритроидных прогениторов, с прогрессирующей утратой способности к дифференцировке и созреванию клеток красного ряда.

В отличие от других форм костномозговой недостаточности, при анемии Даймонда — Блэкфана поражение почти ограничено эритроидным рядом: костный мозг выглядит нормоклеточным или лишь слегка гипоклеточным, но с выраженной деплецией эритроидных предшественников, тогда как гранулоцитарный и мегакариоцитарный ряды изначально сохранены. Мазок периферической крови выявляет выраженную анемию с тяжелой ретикулоцитопенией, но без признаков гемолиза или неэффективного гемопоэза, типичного для талассемий или миелодисплазий.

Отличительный аспект патофизиологии анемии Даймонда — Блэкфана — наличие компенсаторного повышения уровней эндогенного эритропоэтина в ответ на хроническую анемию. Однако это повышение оказывается неэффективным, поскольку эритроидные прогениторы не способны адекватно отвечать на пролиферативный стимул вследствие лежащего в основе рибосомального дефекта.

Нарушение рибосомального биогенеза не ограничивается эритроидным рядом: у значительной доли пациентов наблюдаются также аномалии соматического развития, врожденные пороки развития и повышенная геномная нестабильность. Это приводит к долгосрочной предрасположенности к развитию новообразований, как гематологических, так и солидных, через механизмы, включающие утрату способности поддерживать целостность генома, восприимчивость к вторичным мутациям и неспособность регулировать клеточную пролиферацию.

В совокупности эти механизмы формируют типичную картину анемии Даймонда — Блэкфана: хроническую макро- или нормоцитарную ретикулоцитопеническую анемию при отсутствии явной панцитопении, часто ассоциированную с признаками врожденных пороков развития и, в отдаленном периоде, со значительно повышенным риском новообразований. Тяжесть клинической картины и прогрессирование болезни зависят от выраженности рибосомального дефекта, конкретной мутации и модифицирующих факторов, еще не полностью выясненных.

Клиническая картина

Начало и клиническая эволюция анемии Даймонда — Блэкфана сильно гетерогенны, отражая вариабельность мутаций и экспрессивность рибосомального дефекта. В большинстве случаев болезнь проявляется в первые месяцы жизни, часто в течение первого года, симптомами, обусловленными хронической и прогрессирующей анемией. Классическая клиническая картина включает кожную и слизистую бледность различной степени, нарастающую астению, недостаточный рост и сниженную переносимость нагрузки даже у новорожденных и грудных детей. Начало может быть коварным и иногда не распознаваться, особенно при менее тяжелых или частично компенсированных формах.

Типичным элементом является глубокая ретикулоцитопения, которая способствует тяжести анемической картины и сопровождается клиническими признаками тканевой гипоксии, такими как тахикардия, одышка и, в наиболее тяжелых случаях, сердечная недостаточность с высоким выбросом с застойными явлениями и обильным потоотделением. У грудных детей именно задержка роста и недостаточная прибавка массы тела и низкая жизненная активность могут направлять к диагнозу. В отличие от других форм хронической анемии, при анемии Даймонда — Блэкфана обычно отсутствуют желтуха, признаки гемолиза или проявления кровотечения, тогда как рецидивирующие инфекции и спонтанные кровотечения редки, учитывая относительное сохранение других костномозговых рядов.

Примерно у 40-50% пациентов болезнь ассоциируется с экстракардиальными врожденными пороками развития, наличие которых может быть крайне важной подсказкой на диагностическом этапе. Наиболее частые дефекты затрагивают краниофациальную область (микроцефалия, антимонголоидный разрез глазных щелей, расщелина неба), кисти (трехфаланговый большой палец, полидактилия, гипо/аплазия большого пальца), сердце (дефекты перегородок, коарктация аорты), урогенитальную систему (гипоспадия, агенезия почки, дупликации) и рост. В некоторых случаях эти аномалии могут быть минимальными или отсутствовать, тогда как в других они существенно определяют прогноз и качество жизни.

При объективном обследовании, помимо кожной и слизистой бледности, могут выявляться функциональные систолические шумы, связанные с анемией, иногда тахикардия и умеренные признаки сердечной декомпенсации при более тяжелых картинах. Обычно отсутствуют лимфаденопатии, значительная гепатоспленомегалия или признаки костномозговой инфильтрации, что отличает Даймонда — Блэкфана от других педиатрических гематологических патологий.

В более редких случаях, особенно в старшем возрасте или при наличии усугубляющих факторов, могут появляться признаки более широкой костномозговой недостаточности с лейкопенией или тромбоцитопенией, но это событие является исключением по сравнению с классическим течением. Клинически важным элементом является тенденция у меньшинства пациентов к частичным или полным спонтанным ремиссиям, часто временным и сопровождаемым рецидивами даже спустя много лет.

Анамнез всегда должен исследовать наличие похожих случаев в семье, эпизодов тяжелой анемии в детстве, ассоциированных пороков развития и истории новообразований — элементов, крайне важных как для дифференциальной диагностики, так и для оценки долгосрочного риска.

Обследования и диагностика

Диагностический алгоритм анемии Даймонда — Блэкфана основан на строгой клинической и лабораторной оценке, способной распознать типичность картины и исключить все возможные альтернативные диагнозы гипорегенераторной анемии в детстве. Первый элемент, который должен вызвать подозрение, — наличие макро- или нормоцитарной анемии раннего начала, часто в первые шесть-двенадцать месяцев жизни, сопровождаемой выраженной ретикулоцитопенией и отсутствием признаков гемолиза или дефицита других клеточных рядов. Тщательный анамнез и объективное обследование, с особым вниманием к врожденным мальформациям, имеют решающее значение для правильного направления диагностического пути.

Первый лабораторный шаг представлен общим анализом крови, который документирует изолированное снижение концентрации гемоглобина, увеличенный или нормальный средний корпускулярный объем и сниженное число ретикулоцитов. Другие гемопоэтические ряды обычно сохранены, по крайней мере на начальной фазе болезни. Мазок периферической крови показывает нормоцитарные или макроцитарные эритроцитарные элементы, без значимого анизопойкилоцитоза и без диспластических элементов, с отсутствием шизоцитов или сфероцитов.

При обоснованном клиническом подозрении переходят к исследованию костного мозга, крайне важному для подтверждения селективного дефицита эритроидного ряда. Аспират и трепанобиопсия костного мозга обычно выявляют нормоклеточный или лишь слегка гипоклеточный костный мозг с выраженным снижением или отсутствием зрелых эритробластов, тогда как гранулоцитарный и мегакариоцитарный ряды сохранены. Наличие уменьшенного числа незрелых эритроидных клеток без признаков неопластической инфильтрации, фиброза или дисплазии является высоко подозрительным для диагноза.

Дифференциальная диагностика требует исключения всех других причин гипорегенераторной анемии детского возраста, таких как транзиторная эритроидная аплазия (например, вследствие парвовируса B19), педиатрические миелодиспластические синдромы, тяжелые дефицитные формы (дефицит витамина B12 или фолатов), анемия Fanconi и другие врожденные синдромы костномозговой недостаточности. В этом пути необходимы определение витаминов, тесты функции печени и почек, индексы гемолиза и поиск недавних инфекций, которые могут имитировать картину.

Распознавание ассоциированных врожденных пороков развития (краниофациальные дефекты, пороки развития конечностей, сердечные или урогенитальные аномалии) очень помогает направить диагноз к анемии Даймонда — Блэкфана, особенно когда гематологическая картина стертая. Выявление положительного семейного анамнеза по детской анемии, сходным мальформациям или неоплазиям усиливает диагностическое подозрение и может направить к генетическому консультированию.

Окончательный диагноз подтверждается посредством молекулярно-генетического анализа с выявлением патогенной мутации в одном из известных генов рибосомальных белков (RPS19, RPL5, RPL11 и др.). Выполнение генетического скрининга рекомендовано во всех подозрительных случаях, независимо от наличия семейного анамнеза, поскольку примерно половина случаев может представлять мутацию de novo. У пациентов без выявленных мутаций диагноз все же остается вероятным при наличии типичной клинико-лабораторной картины.

Дополнительные обследования, полезные для лучшей характеристики болезни и стратификации риска, включают оценку сердечной и почечной функции (для поиска ассоциированных пороков развития), эхокардиограмму, УЗИ почек и, в более сложных случаях, гематологическое углубление посредством проточной цитометрии или цитогенетического анализа. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг во времени необходим для оценки течения болезни, ответа на терапии и появления возможных осложнений, таких как эволюция в миелодиспластические синдромы или возникновение новообразований.

Лечение и прогноз

Лечение анемии Даймонда — Блэкфана представляет клинический вызов, требующий индивидуализированной стратегии, основанной на возрасте пациента, тяжести анемии, наличии ассоциированных пороков развития и коморбидностях. Первичная цель — обеспечить правильную тканевую оксигенацию, предотвратить осложнения, связанные с тяжелой хронической анемией, и минимизировать неблагоприятные эффекты терапии как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.

Первая линия терапии у симптомных детей представлена кортикостероидами, которые могут индуцировать эффективный эритропоэтический ответ примерно у 70-80% пациентов, по крайней мере изначально. Преднизон обычно назначается в умеренных дозах, с последующим постепенным снижением до минимальной эффективной дозы для поддержания приемлемых уровней гемоглобина. Однако поддержание долгосрочной ремиссии кортикостероидами отягощено значимыми побочными эффектами, включая замедление роста, остеопороз, гипертензию, иммуносупрессию и метаболические нарушения, которые ограничивают длительное применение, особенно у маленьких детей.

У пациентов, не отвечающих на кортикостероиды, развивающих непереносимые побочные эффекты или теряющих ответ со временем, регулярная трансфузия эритроцитарной массы становится необходимой для поддержания адекватных уровней гемоглобина. Этот подход обеспечивает хороший контроль симптомов, но подвергает риску перегрузки железом, с прогрессирующим накоплением железа в жизненно важных органах. По этой причине у трансфузионно-зависимых пациентов необходима ранняя профилактика хелаторами железа (такими как деферазирокс или дефероксамин) для предотвращения печеночного, сердечного и эндокринного повреждения.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток представляет единственную потенциально куративную терапию анемии Даймонда — Блэкфана и рассматривается у пациентов с тяжелой болезнью, ранней трансфузионной зависимостью и отсутствием длительного ответа на кортикостероиды. Лучшие результаты получают у молодых пациентов, при отсутствии тяжелых коморбидностей и наличии HLA-идентичного семейного донора. Наиболее современные серии случаев сообщают о долгосрочной выживаемости выше 75%, хотя процедура остается отягощенной рисками отторжения, инфекций, иммунологических осложнений (болезнь трансплантат против хозяина) и токсичности, связанной с режимом кондиционирования, особенно у субъектов с органными пороками развития.

В последние годы находятся в фазе изучения новые терапевтические варианты, такие как использование агонистов эритропоэза, селективных ингибиторов пути p53 и целевых генных терапий, направленных на коррекцию лежащего в основе молекулярного дефекта или усиление выживания эритроидных прогениторов. Хотя данные пока ограничены, эти стратегии представляют перспективный рубеж для пациентов, рефрактерных к стандартной терапии или не являющихся кандидатами на трансплантацию.

Прогноз анемии Даймонда — Блэкфана значительно улучшился в последние десятилетия благодаря совершенствованию поддерживающих терапий и трансплантационных протоколов. Тем не менее долгосрочная выживаемость зависит от многих факторов, включая ответ на терапию, переносимость кортикостероидов, кумулятивную трансфузионную нагрузку и наличие крупных пороков развития или осложнений со стороны органов. Главные отрицательные прогностические факторы представлены трансфузионной зависимостью, перегрузкой железом, осложнениями, связанными с терапиями, и появлением новообразований, которые составляют одну из главных причин смертности во взрослом возрасте.

Мультидисциплинарное гематологическое наблюдение необходимо для мониторинга во времени костномозговой функции, переносимости терапий, роста и развития, функции органов и возникновения осложнений, с особым вниманием к профилактике и своевременному лечению перегрузки железом и ранней диагностике ассоциированных новообразований. Терапевтический выбор всегда должен быть индивидуализирован и разделен с пациентом и семьей с целью максимизировать качество жизни и минимизировать долгосрочные риски.

Осложнения

Осложнения анемии Даймонда — Блэкфана являются центральным компонентом клинического ведения болезни, поскольку глубоко влияют как на прогноз, так и на качество жизни пациентов. Эти осложнения происходят как из хронического дефицита эритроидной продукции, так и из долгосрочных эффектов заместительной и иммуносупрессивной терапии, а также из внутренней предрасположенности, связанной с рибосомальной дисфункцией.

На начальном этапе и в детстве наибольший риск представлен проявлениями тяжелой анемии, с хронической тканевой гипоксией, которая может приводить к задержке роста, сниженной переносимости нагрузки, сердечной недостаточности с высоким выбросом в наиболее тяжелых случаях и трудностям нейрокогнитивного развития. Поддержание адекватных уровней гемоглобина с помощью периодических трансфузий снижает риск необратимых поражений органов, но неизбежно несет другие долгосрочные осложнения.

Перегрузка железом представляет одну из основных проблем у трансфузионно-зависимых пациентов. Прогрессирующее накопление железа при отсутствии физиологического пути его выведения приводит к печеночному сидерозу, кардиомиопатии, эндокринным дисфункциям (гипогонадизм, сахарный диабет, гипотиреоз) и, в более тяжелых случаях, к недостаточности органов. Токсичность железа требует регулярной и контролируемой хелатации, влияние которой на качество жизни и терапевтическую приверженность может быть значительным.

Кортикостероиды, хотя часто эффективны для индукции эритропоэтического ответа, связаны с метаболическими и системными осложнениями, такими как остановка роста, остеопороз, гипертензия, иммуносупрессия, изменения настроения и диабет. У маленьких детей длительность стероидной терапии должна постоянно балансироваться с рисками долгосрочного повреждения, поэтому многим пациентам после первых лет жизни нужны альтернативные стратегии.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, хотя представляет потенциальное окончательное излечение, несет риски отторжения, болезни трансплантат против хозяина, тяжелых инфекций, органной токсичности и долгосрочных последствий кондиционирования. Выбор трансплантации требует тщательной оценки риска и пользы, особенно у пациентов с ассоциированными пороками развития или поражением органов вследствие перегрузки железом.

Одним из наиболее опасных долгосрочных осложнений является предрасположенность к новообразованиям, как гематологическим (таким как миелодиспластические синдромы и острый лейкоз), так и солидным (в частности остеосаркомам, колоректальным опухолям и новообразованиям мочеполовой системы). Этот риск отражает геномную нестабильность, индуцированную рибосомальным дефектом, и требует тщательного клинического и лабораторного мониторинга с ранней активацией диагностических маршрутов при наличии тревожных признаков.

К другим возможным осложнениям относятся врожденные пороки развития органов, которые могут определять прогноз независимо от гематологической картины, инфекционные осложнения, связанные с иммуносупрессией (особенно при длительной стероидной терапии или после трансплантации), и психологические и социальные проблемы, связанные с хроническим характером болезни и терапевтической нагрузкой.

Эффективное ведение осложнений анемии Даймонда — Блэкфана требует мультидисциплинарного подхода и проактивного непрерывного мониторинга, направленного на профилактику, своевременное лечение неблагоприятных событий и обеспечение наилучшего возможного качества жизни в долгосрочной перспективе.

Библиография
1. Lipton JM, Ellis SR. Diamond-Blackfan anemia: diagnosis, treatment, and molecular pathogenesis. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(2):261–282.
2. Vlachos A, et al. Diagnosis, treatment, and molecular pathogenesis of Diamond-Blackfan anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018(1):313–320.
3. Da Costa L, et al. Diamond-Blackfan anemia: molecular basis and pathophysiology. Best Pract Res Clin Haematol. 2014;27(2):133–142.
4. Ruggero D, Shimamura A. Diamond-Blackfan anemia: ribosomal proteins going rogue. Blood. 2014;124(18):2784–2792.
5. Vlachos A, Ball S, Dahl N, et al. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference. Br J Haematol. 2008;142(6):859–876.
6. Campagnoli MF, Garelli E, Quarello P, et al. Diamond-Blackfan anemia: clinical and genetic heterogeneity. Semin Hematol. 2006;43(2):69–76.
7. Clarke SL, et al. Diamond Blackfan anemia: current management and recent insights. Br J Haematol. 2021;194(4):601–610.
8. Vlachos A, et al. The role of corticosteroids in the management of Diamond-Blackfan anemia. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(6):1106–1109.
9. Dokal I, et al. Inherited bone marrow failure syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):84–94.
10. Vlachos A, et al. Long-term outcome of patients with Diamond-Blackfan anemia: a report from the Diamond Blackfan Anemia Registry. Br J Haematol. 2001;112(3):491–499.
11. Orfali KA, et al. Management of transfusion iron overload in Diamond-Blackfan anemia. Transfus Med Rev. 2019;33(2):96–103.
12. Kaushansky K, et al. Williams Hematology. McGraw-Hill. 10th ed. 2021.
13. Greer JP, et al. Wintrobe’s Clinical Hematology. Wolters Kluwer. 14th ed. 2019.
14. Vlachos A, et al. Current approaches for the management of Diamond-Blackfan anemia. Expert Rev Hematol. 2019;12(3):157–170.
15. Quarello P, Garelli E, Carando A, et al. Diamond-Blackfan anemia: genotype–phenotype correlations. Br J Haematol. 2012;158(4):508–514.