Наследственный эллиптоцитоз

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Наследственный эллиптоцитоз представляет собой редкую врождённую гемолитическую анемию, характеризующуюся наличием в периферической крови эритроцитов эллиптической или овальной формы. Это наследственная мембранопатия, обусловленная качественными или количественными нарушениями белков цитоскелета эритроцитов, которые обеспечивают устойчивость и деформируемость красных клеток крови. Клинический спектр широк: у большинства людей симптомы отсутствуют или имеется лёгкий компенсированный гемолиз, тогда как у меньшей части пациентов развивается хроническая гемолитическая анемия различной тяжести, иногда осложняющаяся острым гемолизом или апластическими кризами.

Наследственный эллиптоцитоз встречается во всём мире, но его распространённость выше среди населения Африки, Средиземноморья и Юго-Восточной Азии. Диагноз основывается на морфологическом выявлении эллиптических эритроцитов в мазке периферической крови, лабораторных исследованиях и, в отдельных случаях, обнаружении специфических мутаций белков эритроцитов посредством генетического анализа. При лёгких формах обычно применяют консервативное наблюдение, тогда как тяжёлые формы могут требовать спленэктомии и поддерживающей терапии.

Влияние заболевания на качество жизни обычно невелико, однако при тяжёлых формах могут возникать гематологические и билиарные осложнения, требующие междисциплинарного наблюдения и тщательной профилактики гемолитических кризов и инфекций после спленэктомии.

Этиология

Наследственный эллиптоцитоз вызывают мутации генов, кодирующих белки цитоскелета эритроцитов, прежде всего альфа-спектрин (SPTA1), бета-спектрин (SPTB), белок 4.1R (EPB41) и, реже, гликофорин C. Эти белки необходимы для сохранения двояковогнутой формы и механической целостности эритроцитов, особенно при прохождении через капилляры и синусоиды селезёнки.

Обычно заболевание передаётся по аутосомно-доминантному типу, хотя описаны аутосомно-рецессивные формы, связанные с более тяжёлыми фенотипами, в частности при мутациях альфа-спектрина или сочетании нескольких дефектов. Мутации снижают продольную устойчивость мембраны эритроцита, что приводит к формированию эллиптических или овальных клеток.

Наиболее частый молекулярный дефект затрагивает альфа-спектрин, который вовлечён примерно в 65% случаев, далее следуют бета-спектрин и белок 4.1R. Структурные нарушения уменьшают способность молекул спектрина образовывать характерные эластичные «сети», способствуя постоянному продольному удлинению клетки.

Тяжесть заболевания зависит от типа мутации и степени функционального нарушения соответствующих белков. Гомозиготные и сложные формы обычно связаны с более тяжёлыми фенотипами и хронической гемолитической анемией, тогда как у гетерозиготных носителей почти всегда наблюдается субклиническое или бессимптомное течение.

Факторы риска и профилактика

Наследственный эллиптоцитоз является генетически обусловленным заболеванием, однако некоторые факторы могут изменять тяжесть клинических проявлений или способствовать развитию осложнений:

• Отягощённый семейный анамнез: наличие эллиптоцитоза у одного или обоих родителей повышает вероятность клинически выраженной формы, а передача тяжёлых мутаций с обеих сторон семьи увеличивает риск тяжёлого фенотипа
• Сочетанные мутации (compound heterozygosity): наличие дефектов нескольких генов цитоскелета связано с более тяжёлым течением
• Дефицит фолатов или другие состояния повышенной эритропоэтической нагрузки могут провоцировать острые гемолитические кризы
• Вирусные инфекции, особенно вызванные парвовирусом B19, могут приводить к апластическим кризам с острым усугублением анемии

Профилактика осложнений основана на своевременной диагностике, приёме фолиевой кислоты симптомными пациентами, предупреждении инфекций и обучении пациентов и их семей распознаванию тревожных признаков и правильному поведению во время кризов.

Патогенез и патофизиология

Патогенез наследственного эллиптоцитоза связан с утратой продольной устойчивости цитоскелета мембраны эритроцита вследствие дефектов спектрина или вспомогательных белков. В нормальных условиях спектрин образует гибкую и устойчивую сеть, необходимую для сохранения двояковогнутой формы и временной деформации эритроцитов при прохождении через микроциркуляторное русло.

При эллиптоцитозе снижение способности спектрина к самоассоциации или взаимодействию с другими белками мембраны приводит к потере эластичности и необратимой тенденции к удлинению клеток. Эритроциты приобретают эллиптическую или овальную форму и постепенно становятся менее деформируемыми.

При прохождении через синусоиды селезёнки эллиптические клетки подвергаются повторным механическим повреждениям с образованием микрофрагментов и сокращением продолжительности жизни эритроцитов (внесосудистый гемолиз). В ответ усиливается компенсаторный эритропоэз в костном мозге. Степень гемолиза определяется соотношением между потерей эритроцитов и способностью костного мозга компенсировать её, что объясняет значительную клиническую вариабельность.

При тяжёлых формах повышен риск хронической анемии, желтухи и пигментных желчных камней, тогда как лёгкие варианты могут оставаться полностью бессимптомными на протяжении всей жизни.

Клиническая картина

Клиническая картина наследственного эллиптоцитоза чрезвычайно неоднородна, от полностью бессимптомных форм до хронической гемолитической анемии с осложнениями. В большинстве случаев заболевание протекает легко или субклинически и случайно выявляется при плановом гематологическом обследовании или семейном скрининге. Однако более тяжёлые формы, обычно связанные с гомозиготными или сложными мутациями, проявляются в детском возрасте хронической гемолитической анемией, перемежающейся желтухой, спленомегалией, а иногда острыми гемолитическими или апластическими кризами.

Наиболее частые клинические проявления:

• Бледность кожи и слизистых оболочек вследствие хронической анемии различной степени
• Лёгкая или умеренная желтуха вследствие непрямой гипербилирубинемии
• Спленомегалия, обычно умеренная, более выраженная при тяжёлых формах
• Пигментные желчные камни, особенно при выраженном гемолизе
• Эпизоды гемолитических или апластических кризов после вирусных инфекций или физиологического стресса

При лёгких формах симптомы могут отсутствовать или ограничиваться умеренной компенсированной анемией, тогда как при тяжёлых формах возможны задержка роста, выраженная астения и потребность в повторных трансфузиях.

Апластический криз является редким, но опасным осложнением. Временное подавление эритропоэза, часто вызванное инфекцией парвовирусом B19, приводит к быстрому усугублению анемии и риску острой гемодинамической декомпенсации, особенно у детей и пациентов со сниженным эритропоэтическим резервом.

У пациентов без спленэктомии прогрессирующее увеличение селезёнки может вызвать гиперспленизм со снижением других клеточных линий крови, включая тромбоциты и лейкоциты, и повышением риска инфекций и кровотечений.

В целом при лёгких формах прогноз наследственного эллиптоцитоза благоприятный, тогда как при тяжёлых вариантах качество жизни и рост зависят от своевременности диагностики, лечения кризов и профилактики билиарных и инфекционных осложнений.

Обследование и диагностика

Диагностика наследственного эллиптоцитоза основывается на сочетании клинических, лабораторных и морфологических данных, при необходимости с генетическим подтверждением. Диагностический процесс направлен на дифференциацию наследственного эллиптоцитоза от других причин гемолитической анемии и приобретённых форм овалоцитоза.

Первый этап диагностики:

• Общий анализ крови: выявляет нормоцитарную или микроцитарную анемию с компенсаторным ретикулоцитозом при симптомных формах. Число тромбоцитов и лейкоцитов обычно нормальное, за исключением случаев гиперспленизма.
• Мазок периферической крови: ключевой метод диагностики, выявляющий эллиптические или овальные эритроциты не менее чем в 25% клеток, иногда с анизоцитозом и полихромазией. При тяжёлых формах почти все эритроциты имеют эллиптическую форму.
• Маркеры гемолиза: повышение непрямого билирубина и ЛДГ, снижение гаптоглобина и стойкий ретикулоцитоз при отсутствии апластического криза.
• Прямая проба Кумбса: отрицательная, что помогает исключить аутоиммунную гемолитическую анемию.

Специальные исследования второго этапа:

• Тест осмотической резистентности: обычно нормальный или лишь незначительно сниженный. Типичным признаком является морфологическое наличие эллиптоцитов, а не выраженное нарушение осмотической резистентности.
• Проточная цитометрия (EMA binding test): менее чувствительна, чем при сфероцитозе, но при тяжёлых дефектах спектрина может выявлять снижение связывания.
• Исследование белков мембраны эритроцитов: электрофорез или молекулярные методы позволяют определить отсутствующий или мутантный белок, что полезно при тяжёлых и атипичных формах или для генетической оценки.
• Генетическая диагностика: применяется при сложном семейном анамнезе, тяжёлом фенотипе, а также для генетического или пренатального консультирования.

Наследственный эллиптоцитоз весьма вероятен при наличии значительной доли эллиптоцитов в мазке периферической крови, положительного семейного анамнеза и хронического гемолиза без признаков аутоиммунного процесса.

Дифференциальная диагностика: Проводится прежде всего с:

• Аутоиммунная гемолитическая анемия: связана со сфероцитозом и положительной пробой Кумбса, обычно имеет острое начало и иную клиническую картину
• Стоматоцитоз, сфероцитоз и другие наследственные мембранопатии: различаются по морфологии эритроцитов и результатам специальных лабораторных исследований
• Приобретённый овалоцитоз: возникает при дефиците питательных веществ или системных заболеваниях, обычно носит временный и обратимый характер

Правильная идентификация заболевания позволяет организовать целевое наблюдение и предупреждать связанные с ним осложнения.

Ранняя и точная диагностика позволяет проводить профилактику, обучать пациентов и их семьи, а при тяжёлых формах своевременно планировать лечебные вмешательства.

Лечение и прогноз

Лечение наследственного эллиптоцитоза подбирается индивидуально с учётом тяжести клинической картины, наличия симптомной анемии и риска осложнений. У большинства пациентов заболевание протекает легко или бессимптомно, поэтому специальное лечение не требуется, достаточно периодического наблюдения. При среднетяжёлых и тяжёлых формах лечение направлено на уменьшение анемии, профилактику гемолитических кризов, обеспечение нормального роста и развития детей, а также снижение риска билиарных и инфекционных осложнений.

Поддерживающая терапия:

• Приём фолиевой кислоты: показан симптомным пациентам для поддержания компенсаторного эритропоэза и профилактики апластических кризов.
• Трансфузии эритроцитов: применяются при тяжёлых формах или во время апластических кризов, особенно у детей раннего возраста и пациентов с острой декомпенсацией.
• Лечение билиарных осложнений: холецистэктомию рассматривают при симптомной желчнокаменной болезни, холецистите или панкреатите.
• Лечение гемолитических и апластических кризов: включает гематологический контроль, лечение инфекций и своевременную трансфузионную поддержку.

Регулярное клиническое и лабораторное наблюдение необходимо для раннего выявления осложнений, оценки роста детей и контроля функции селезёнки.

Спленэктомия: Спленэктомия является методом выбора при тяжёлых формах с симптомной анемией, повторной потребностью в трансфузиях или осложнениями гиперспленизма. Операцию предпочтительно выполнять после пяти лет. Она значительно уменьшает анемию и увеличивает продолжительность жизни эритроцитов, но повышает риск тяжёлых инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae), и тромбоэмболических осложнений. Обязательны специальные вакцинации и, у детей, длительная антибиотикопрофилактика после вмешательства.

Новые терапевтические перспективы: Хотя лечение остаётся преимущественно поддерживающим, исследуются лекарственные и молекулярные подходы для коррекции структурных дефектов спектрина или улучшения деформируемости эритроцитов. В настоящее время специфическая генная или лекарственная терапия в клинической практике отсутствует.

Прогноз: При лёгких и среднетяжёлых формах прогноз наследственного эллиптоцитоза обычно отличный, продолжительность жизни нормальная, существенные ограничения отсутствуют. При тяжёлых формах спленэктомия и правильное лечение осложнений обеспечивают хорошее качество жизни при условии соблюдения всех мер профилактики инфекционного и тромботического риска. Основными неблагоприятными прогностическими факторами являются апластические кризы, билиарные осложнения и тяжёлые инфекции после спленэктомии.

Профилактика осложнений включает раннюю диагностику, обучение пациентов и семей, вакцинацию, приём фолатов и регулярное клиническое наблюдение.

Осложнения

Осложнения наследственного эллиптоцитоза сходны с осложнениями других наследственных мембранопатий, но обычно встречаются реже, чем при сфероцитозе. Тем не менее при тяжёлых формах они могут существенно повышать заболеваемость и требовать специального лечения.

Гематологические осложнения:

• Острые апластические кризы: чаще всего возникают вследствие инфекции парвовирусом B19, сопровождаются резким снижением продукции эритроцитов и риском тяжёлой анемии и декомпенсации.
• Острые гемолитические кризы: связаны с инфекциями, стрессом или травмами и вызывают временное усугубление анемии и желтухи.

Билиарные осложнения:

• Пигментные камни желчного пузыря, особенно при выраженном гемолизе, с риском колик, холецистита и панкреатита.
• Инфекционные осложнения желчных путей, возможные и в детском возрасте при наиболее тяжёлых формах.

Инфекционные осложнения: После спленэктомии повышается риск тяжёлых инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями. Требуются вакцинация и, у детей, длительная антибиотикопрофилактика после операции.

Тромбоэмболические осложнения: После спленэктомии тромботический риск повышается, особенно при наличии других факторов риска или семейной предрасположенности.

Нарушения питания и роста: У детей с тяжёлыми формами могут возникать задержка роста, недостаточность питания и дефицит витаминов, требующие целевой коррекции и наблюдения.

В целом ведение осложнений требует междисциплинарного наблюдения, обучения пациентов распознаванию тревожных признаков и проактивной профилактики инфекций и гемолитических кризов.

Библиография
1. Gallagher PG. Red cell membrane disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:13–18.
2. Delaunay J. The molecular basis of hereditary red cell membrane disorders. Blood Rev. 2007;21(1):1–20.
3. Iolascon A, Andolfo I, Russo R. Red blood cell membrane defects. Blood Transfus. 2017;15(2):173–177.
4. King MJ, Zanella A. Hereditary red cell membrane disorders and laboratory diagnostic testing. Int J Lab Hematol. 2013;35(3):237–243.
5. Da Costa L, Galimand J, Fenneteau O, et al. Hereditary elliptocytosis and hereditary pyropoikilocytosis. Haematologica. 2013;98(9):1191–1199.
6. Lux SE. Disorders of the red cell membrane. In: Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood. 8th ed. Elsevier, 2015:626–675.
7. Stevens MC, Addae SK, Johnston TA, et al. Haemolytic anaemia in infancy and childhood. Arch Dis Child. 1980;55(11):851–858.
8. Wickramasinghe SN. Blood and bone marrow pathology. Elsevier. 2nd ed. 2011:175–184.
9. Rasmussen K. Hereditary elliptocytosis: clinical and laboratory features in 100 cases. Acta Med Scand. 1975;198(6):437–443.
10. Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis and related disorders. Lancet. 2008;372(9647):1411–1426.
11. Bolton-Maggs PH, Langer JC, Iolascon A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis and elliptocytosis. Br J Haematol. 2012;156(1):37–49.
12. Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, et al. Diagnostic power of laboratory tests for hereditary spherocytosis and elliptocytosis. Int J Lab Hematol. 2012;34(4):385–391.
13. Pilotto A, Basso G, Fabris F, et al. Hereditary elliptocytosis in children and adults: diagnosis, management, and complications. Pediatr Drugs. 2019;21(5):399–412.
14. van Vuren A, van der Zwaag B, van Solinge WW. Genetics and pathophysiology of hereditary elliptocytosis. Transfus Med Hemother. 2021;48(5):302–312.