Дельта-талассемия (δ-талассемия)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Дельта-талассемия (δ-талассемия) — редкая наследственная гемоглобинопатия, обусловленная снижением или отсутствием синтеза дельта-цепей гемоглобина, которые образуют у взрослых фракцию HbA₂ (α₂δ₂). Хотя HbA₂ составляет лишь 2–3% общего гемоглобина, его количественное определение имеет принципиальное значение для дифференциальной диагностики микроцитоза, прежде всего для выявления носителей бета-талассемии. Дельта-талассемия обычно клинически бессимптомна, но способна существенно затруднять лабораторную и генетическую интерпретацию талассемических состояний, особенно при семейном обследовании и скрининге популяций риска.

Этиология, патогенез и патофизиология

Дельта-талассемия обусловлена точечными мутациями или, реже, небольшими делециями в гене HBD, кодирующем дельта-глобин и расположенном на хромосоме 11. Эти изменения могут приводить к снижению продукции дельта-цепей при δ⁺-талассемии или к её полному отсутствию при δ⁰-талассемии.

На молекулярном уровне ген HBD по структуре сходен с геном бета-глобина, однако физиологически экспрессируется значительно слабее. Мутации, вызывающие дельта-талассемию, могут затрагивать:

• Сайты сплайсинга, что приводит к образованию аномальной мРНК и снижению либо отсутствию синтеза дельта-цепей
• Промоторные участки, уменьшающие транскрипцию гена
• Нонсенс-мутации или мутации со сдвигом рамки считывания, приводящие к образованию укороченных и нестабильных цепей

Большинство описанных вариантов наследуется аутосомно-кодоминантно, а фенотипические проявления зависят от зиготности и сочетания с другими гемоглобинопатиями.

Патофизиология дельта-талассемии связана с дефицитом HbA₂. Гемоглобин A₂ (α₂δ₂) образуется из двух альфа- и двух дельта-цепей и в норме присутствует у взрослых в небольшом количестве. Его кислородтранспортная функция сходна с HbA (α₂β₂), поэтому отсутствие HbA₂ не вызывает значимых прямых клинических последствий. Однако дефицит дельта-цепей препятствует его образованию и приводит к выраженному снижению HbA₂ — менее 2%.

У гетерозиготных носителей синтез HbA₂ может быть лишь сниженным или находиться на нижней границе нормы; у гомозигот либо при двойной гетерозиготности по дельта- и бета-талассемии уровень HbA₂ резко снижен или практически отсутствует. В последней ситуации диагностика бета-талассемии может оказаться ложноотрицательной или затруднённой, что имеет существенное значение для генетического консультирования.

Значимых нарушений эритропоэза или тканевой оксигенации обычно не наблюдается, как и системных осложнений, поскольку количественная роль HbA₂ в физиологии гемоглобина взрослого человека невелика. Тем не менее сочетание с другими гемоглобинопатиями, включая бета-талассемию, структурные варианты и альфа-талассемию, может формировать необычные клинические и лабораторные картины.

Факторы риска и эпидемиология

Дельта-талассемия крайне редко встречается в общей популяции; её предполагаемая распространённость составляет менее 1:10 000 даже в регионах с высокой частотой талассемий. Ответственные мутации чаще описывают в отдельных районах Средиземноморья, Южной Азии и в некоторых популяциях Латинской Америки, однако их частота никогда не достигает уровня бета- или альфа-талассемии.

Основные факторы риска:

• Семейный анамнез микроцитоза без повышения HbA₂
• Кровное родство в эндемичных по талассемии регионах
• Микроцитоз при низком HbA₂ у внешне здорового человека

Диагноз часто устанавливают случайно во время скрининга на талассемию или при обследовании атипичных случаев у родственников пациентов с бета-талассемией.

Клиническая картина

В подавляющем большинстве случаев дельта-талассемия клинически бессимптомна. Значимой анемии или существенных гематологических нарушений нет. В общем анализе крови могут выявляться:

• Лёгкий микроцитоз — снижение MCV
• Минимальная гипохромия
• Отсутствие анемии, ретикулоцитоза и признаков усиленного эритропоэза

При двойной гетерозиготности с бета-талассемией или другими гемоглобинопатиями картина может становиться более сложной: возникают выраженный микроцитоз, более значимая анемия и атипичный электрофоретический профиль.

Важно подчеркнуть, что изолированная дельта-талассемия не вызывает клинических симптомов или отдалённых осложнений. Её значение преимущественно лабораторное и генетическое, особенно в пренатальном консультировании и дифференциальной диагностике других причин микроцитоза.

Диагностика и обследование

Диагноз дельта-талассемии основан на сочетании гематологических, биохимических и молекулярных данных. Подозрение обычно возникает у лиц с:

• Изолированным микроцитозом без значимой анемии
• Сниженным HbA₂ — <2% — при электрофорезе или ВЭЖХ
• Характерным семейным анамнезом или атипичным результатом скрининга на талассемию

Диагностический алгоритм включает:

• Общий анализ крови и эритроцитарные индексы: сниженный MCV при обычно нормальных гемоглобине и MCH
• Электрофорез гемоглобина или ВЭЖХ: сниженный или отсутствующий HbA₂, нормальный HbA и неповышенный HbF
• Исключение других причин низкого HbA₂, включая железодефицитную анемию, гипотиреоз и хронические заболевания
• Молекулярный анализ гена HBD: поиск известных мутаций с помощью ПЦР, прямого секвенирования или MLPA

В сложных случаях дифференциальная диагностика должна учитывать комбинированные дефекты, включая дельта-бета-талассемию и нестабильные варианты HbA₂, редкие варианты гемоглобина и прежде всего состояния, способные ложно снижать HbA₂, например дефицит железа. Нормализация показателей после коррекции железодефицита имеет важное диагностическое значение.

Особое внимание требуется носителям сочетанной дельта- и бета-талассемии: у них типичное для бета-талассемии повышение HbA₂ может быть замаскировано, что создаёт риск диагностических ошибок при генетическом консультировании, особенно в пренатальной практике.

Лечение и прогноз

Изолированная дельта-талассемия не требует специального лечения, поскольку не вызывает симптомов и не прогрессирует. Прогноз отличный, а ожидаемая продолжительность жизни полностью соответствует общей популяции.

Основное значение имеет правильное выявление состояния в программах скрининга, генетическое консультирование родственников и дифференциальная диагностика с бета-талассемией, позволяющая избежать ошибочной интерпретации при профилактике большой талассемии.

Осложнения

Дельта-талассемия не связана с собственными клиническими осложнениями или риском прогрессирования. Проблемы возникают только при сочетании с другими гемоглобинопатиями, прежде всего бета-талассемией, когда возможно диагностическое маскирование и появляются последствия для генетического консультирования.

Пропущенный диагноз может привести к:

• Ошибочной классификации носителей бета-талассемии
• Неадекватной оценке репродуктивного риска у пар группы риска
• Ошибкам в пренатальном ведении беременности с риском талассемии

Поэтому знание дельта-талассемии и её правильное выявление в программах скрининга являются важной частью современной лабораторной медицины.

Литература
1. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
2. Harteveld CL, Higgs DR. Alpha-thalassaemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:13.
3. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
4. Old JM. Haemoglobinopathies & thalassaemias. Medicine (Abingdon). 2020;48(8):511–519.
5. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.
6. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2010;12(2):61–76.
7. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Science. 4th ed. 2001.
8. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
9. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
10. Colah R, Gorakshakar A, Nadkarni A. Global burden, distribution and prevention of beta-thalassemias and hemoglobin E disorders. Curr Opin Hematol. 2010;17(2):112–118.