Анемия при миелодиспластических синдромах (МДС)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Анемия при миелодиспластических синдромах (МДС) является одним из наиболее частых и инвалидизирующих клинических проявлений этой гетерогенной группы клональных заболеваний гемопоэтической стволовой клетки. Для МДС характерно неэффективное и диспластическое образование клеток крови с различной склонностью к развитию цитопений, лейкемической трансформации и системных осложнений, обусловленных как количественными, так и качественными дефектами зрелых клеточных элементов. В большинстве случаев анемия при МДС представляет собой хроническое прогрессирующее состояние, нередко рефрактерное к стандартной терапии, которое существенно влияет на качество жизни, прогноз и выбор лечения. Понимание патофизиологических механизмов, диагностических критериев и терапевтических стратегий имеет решающее значение для оптимального и персонализированного ведения пациента.

Этиология, патогенез и патофизиология

Патогенез анемии при МДС отражает сложную природу клональных изменений, поражающих гемопоэтическую стволовую клетку и микроокружение костного мозга. В отличие от дефицитных анемий, анемия при МДС обусловлена не только количественным, но прежде всего качественным дефектом эритроидного кроветворения. Приобретение соматических мутаций ключевых генов, таких как SF3B1, TET2, ASXL1, DNMT3A и TP53, приводит к дисфункциональной клональной пролиферации, сопровождающейся эпигенетическими нарушениями, аномальным сплайсингом РНК и расстройством механизмов контроля клеточного цикла и программируемой клеточной смерти.

Неэффективность эритропоэза при МДС проявляется в костном мозге гиперплазией эритроидного ростка, асинхронностью ядерно-цитоплазматического созревания и высокой долей предшественников, подвергающихся преждевременному апоптозу. Это приводит к снижению образования зрелых эритроцитов, которые нередко имеют морфологические изменения и функциональные нарушения. Морфологическая картина включает мегалобласты, дизэритропоэз с неправильной формой ядер, цитоплазматической вакуолизацией и тельцами Паппенгеймера, а иногда и кольцевые сидеробласты, особенно при МДС с мутацией SF3B1.

С патофизиологической точки зрения анемия поддерживается как нарушением созревания эритроидных клеток, так и неэффективным ответом на эндогенный эритропоэтин. Дополнительную роль играют изменения микроокружения костного мозга, включая хроническое воспаление и повышение концентрации провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IFN-γ, а иногда также периферическое разрушение аномальных предшественников. Высвобождение неиспользованного железа усиливает кишечное всасывание этого элемента и способствует развитию вторичной перегрузки железом, особенно у пациентов, получающих повторные трансфузии.

К факторам риска развития МДС относятся пожилой возраст — старше 60 лет, предшествующее применение химиотерапии и лучевой терапии, профессиональный контакт с токсичными веществами, включая бензол и пестициды, наличие герминальных мутаций предрасполагающих генов, таких как RUNX1, GATA2 и DDX41, а также семейный анамнез миелопролиферативных заболеваний или наследственных синдромов предрасположенности. Тем не менее в большинстве случаев МДС возникают как спорадическое многофакторное событие.

Клиническая картина

Анемия часто является первым клиническим проявлением МДС, однако её начало может быть постепенным, прогрессирующим и сопровождаться различной выраженностью симптомов в зависимости от скорости развития, возраста и сопутствующих заболеваний пациента. На ранних стадиях симптоматика нередко малозаметна и включает прогрессирующую астению, снижение переносимости физической нагрузки, сердцебиение, одышку, а иногда головную боль, шум в ушах или лёгкую желтуху. По мере усугубления цитопении появляется бледность кожи и слизистых оболочек, а у наиболее уязвимых пациентов — признаки сердечной недостаточности или стенокардии.

При объективном обследовании могут выявляться умеренная спленомегалия, гепатомегалия, петехии или экхимозы при тромбоцитопении, а также признаки инфекции при МДС с нейтропенией. Со временем трансфузионная зависимость может привести к гемосидерозу с пигментацией кожи, поражением печени, кардиомиопатией и эндокринными нарушениями.

Клиническая картина часто осложняется сочетанием неспецифических системных симптомов, таких как ночная потливость, снижение массы тела, субфебрильная температура и костно-суставные боли, которые должны вызывать подозрение на прогрессирование заболевания или трансформацию в острый лейкоз.

Диагностика и обследования

Подозрение на анемию при МДС возникает при хронической нормоцитарной или макронормоцитарной анемии, часто сочетающейся с другими цитопениями — лейкопенией и тромбоцитопенией — и не отвечающей на лечение препаратами железа, витаминами или эритропоэтином. Тщательный сбор анамнеза необходим для выявления факторов риска, предшествующего воздействия миелотоксичных препаратов, семейного анамнеза гематологических заболеваний и системных симптомов, указывающих на прогрессирование болезни.

Гематологическое исследование обычно выявляет нормоцитарную или макроцитарную анемию с ретикулоцитопенией и различной выраженностью лейкопении и/или тромбоцитопении. В мазке периферической крови обнаруживаются анизопойкилоцитоз, пойкилоцитоз, овальные эритроциты, тельца Хауэлла–Жолли, а иногда циркулирующие бласты. Гемолиз, если он присутствует, обычно выражен слабо и является вторичным по отношению к неэффективному созреванию клеток в костном мозге.

Окончательный диагноз основывается на исследовании костного мозга: аспират выявляет эритроидную гиперплазию, дизэритропоэз с предшественниками, имеющими неправильную форму ядер, многоядерность, вакуолизацию и тельца Паппенгеймера, диспластические мегакариоциты, а при формах с мутацией SF3B1 — кольцевые сидеробласты. Биопсия костного мозга обычно демонстрирует гиперклеточность с многолинейной дисплазией и уменьшением объёма жировой ткани.

Генетические и молекулярные исследования в настоящее время имеют основополагающее значение для классификации, оценки прогноза и выбора лечения. Панель NGS — секвенирование нового поколения — позволяет выявлять патогенные мутации и стратифицировать риск лейкемической прогрессии. При подозрении на семейный синдром исследование герминальных мутаций может определить дальнейшую тактику генетического консультирования.

Для оценки риска осложнений необходимо регулярно контролировать перегрузку железом с определением ферритина, насыщения трансферрина и проведением магнитно-резонансной томографии печени и сердца, особенно у трансфузионно-зависимых пациентов. Диагностический алгоритм также включает оценку функции почек, печени и эндокринной системы для раннего выявления последствий вторичного сидероза.

Дифференциальную диагностику проводят с дефицитными анемиями, обусловленными недостатком железа, витамина B12 или фолатов, гемоглобинопатиями, аплазиями костного мозга и острыми лейкозами. Сочетание цитопений, дисплазии костного мозга и генетических изменений однозначно указывает на МДС.

Лечение и прогноз

Тактика лечения анемии при МДС строго индивидуальна и зависит от возраста, сопутствующих заболеваний, тяжести цитопении и риска лейкемической трансформации. Терапия преследует две цели: улучшение качества жизни посредством коррекции анемии и замедление прогрессирования заболевания.

При формах низкого риска лечение основано на применении рекомбинантного эритропоэтина — ЭПО или дарбэпоэтина — в сочетании с факторами роста, такими как G-CSF, или без них; хороший ответ наблюдается примерно у трети пациентов. При наличии кольцевых сидеробластов и мутации SF3B1 внедрение луспатерцепта изменило терапевтический подход, позволяя значительно снизить трансфузионную зависимость и улучшить эритропоэз.

У трансфузионно-зависимых пациентов профилактика и лечение перегрузки железом имеют центральное значение. Хелаторная терапия деферазироксом или дефероксамином рекомендована пациентам с высоким уровнем ферритина и значительной ожидаемой продолжительностью жизни. Соотношение пользы и риска трансфузий необходимо тщательно оценивать, стремясь предотвратить прогрессирование системного сидероза.

При формах промежуточного и высокого риска терапия гипометилирующими препаратами, такими как азацитидин и децитабин, может стабилизировать заболевание. У части отобранных пациентов — молодого возраста, с хорошим функциональным статусом и при наличии донора — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственным излечивающим методом.

Необходимо регулярное наблюдение за гематологическими показателями, перегрузкой железом и функцией органов. У пожилых или ослабленных пациентов лечение преимущественно симптоматическое и паллиативное, однако поддержание качества жизни и профилактика осложнений — инфекций, кровотечений и сердечно-сосудистых событий — остаются приоритетными задачами.

Прогноз: Прогноз при анемии, связанной с МДС, вариабелен и в значительной степени определяется генетическим подтипом, риском лейкемической прогрессии и возможностью поддерживать эффективное автономное кроветворение. Основными причинами смерти являются тяжёлые инфекции, геморрагические осложнения, органная недостаточность вследствие сидероза и трансформация в острый лейкоз.

Осложнения

Осложнения анемии при МДС являются прямым следствием хронической цитопении и клональной прогрессии заболевания. Тяжёлая анемия приводит к сердечной недостаточности, стенокардии, ухудшению функционального состояния и повышению смертности у ослабленных пациентов. Повторные трансфузии вызывают перегрузку железом с прогрессирующим поражением печени, сердца, поджелудочной железы и эндокринной системы, а также повышением риска инфекций.

Прогрессирование заболевания может привести к полной панцитопении с риском бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, тяжёлых кровотечений вследствие тромбоцитопении и появления циркулирующих бластов. Трансформация в острый миелоидный лейкоз является наиболее опасным осложнением, особенно при генетически неблагоприятных подтипах.

Хроническое течение заболевания, необходимость длительной поддерживающей терапии и частое развитие ятрогенных осложнений, связанных с хелаторами железа, гипометилирующими препаратами и трансфузиями, требуют мультидисциплинарного подхода и строгого долгосрочного наблюдения.

Литература
1. Cazzola M, et al. Myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2020;383(14):1358-1374.
2. Steensma DP. Myelodysplastic syndromes: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2015;90(7):969-983.
3. Tefferi A, Vardiman JW. Myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2009;361(19):1872-1885.
4. Haase D, et al. Prognostic scoring systems in myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2007;21(4):829-834.
5. Arber DA, et al. The 2016 revision to the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405.
6. Fenaux P, et al. Luspatercept for the treatment of anemia in lower-risk myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2020;382(2):140-151.
7. Malcovati L, et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults. Blood. 2013;122(17):2943-2964.
8. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.
9. Greer JP, et al. Wintrobe’s Clinical Hematology. Wolters Kluwer. 14th ed. 2019.
10. Kaushansky K, et al. Williams Hematology. McGraw-Hill. 10th ed. 2021.
11. Gattermann N, et al. Sideroblastic anemias: diagnosis and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):479-486.
12. Vardiman JW, et al. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood. 2002;100(7):2292-2302.
13. Wang H, et al. The molecular basis of myelodysplastic syndromes. Blood Rev. 2019;37:100586.
14. Oliva EN, et al. Management of iron overload in myelodysplastic syndromes. Blood Rev. 2017;31(3):149-157.
15. Patnaik MM, Tefferi A. Primary myelodysplastic syndromes: review of epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and management. J Hematol Oncol. 2009;2:43.
16. Zeidan AM, et al. Emerging therapies for lower-risk myelodysplastic syndromes. Blood. 2023;141(3):230-247.
17. Schmidt PJ. Mechanisms of ineffective erythropoiesis in the development of anemia in myelodysplastic syndromes. Curr Opin Hematol. 2020;27(3):117-124.
18. Shimada A, et al. Pathophysiology and management of myelodysplastic syndromes with ring sideroblasts. Int J Hematol. 2018;107(1):3-15.
19. Locatelli F, et al. Treatment of anemia in myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2016;101(4):403-410.
20. Gattermann N. Sideroblastic anemias: diagnosis and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019;2019(1):370-378.