Микроангиопатическая гемолитическая анемия

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Микроангиопатическая гемолитическая анемия, MAHA, Microangiopathic Hemolytic Anemia, представляет собой клинико-гематологический синдром, характеризующийся механическим разрушением эритроцитов в микроциркуляторном русле с развитием гемолитической анемии и появлением шизоцитов в мазке периферической крови. В отличие от аутоиммунных гемолитических анемий и мембранопатий, MAHA является не отдельным заболеванием, а общим патогенетическим механизмом различных системных синдромов, нередко тяжёлых и потенциально смертельных.

Это явление наблюдается прежде всего при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, ТТП, гемолитико-уремическом синдроме, ГУС, диссеминированном внутрисосудистом свёртывании, ДВС-синдроме, HELLP-синдроме и преэклампсии, но может возникать также при аутоиммунных, опухолевых и инфекционных заболеваниях, а также как осложнение лекарственной терапии или трансплантации. Во всех этих ситуациях общим звеном являются повреждение эндотелия и образование микрососудистых тромбов, нарушающих кровоток в мелких сосудах и вызывающих повреждение и фрагментацию эритроцитов.

Таким образом, микроангиопатическая гемолитическая анемия является истинным гематологическим неотложным состоянием. Своевременная диагностика и правильное определение основного заболевания имеют решающее значение для прогноза и выживания пациента. Ведение требует мультидисциплинарного подхода, основанного на объединении клинического распознавания, лабораторных исследований и терапевтических стратегий, направленных на первичную причину.

Этиология

Микроангиопатическая гемолитическая анемия развивается как прямое следствие патологических процессов, повреждающих микроциркуляторное русло и вызывающих образование тромбов в мелких сосудах с последующим механическим разрушением эритроцитов. Основным этиологическим механизмом является повреждение эндотелия, сопровождающееся патологической активацией каскада свёртывания и агрегацией тромбоцитов.

К основным непосредственным причинам MAHA относятся:

• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ТТП: обусловлена врождённым или приобретённым дефицитом протеазы ADAMTS13, что приводит к накоплению мультимеров фактора фон Виллебранда и образованию тромбоцитарных тромбов.
• Гемолитико-уремический синдром, ГУС: классически вызывается кишечной инфекцией, обусловленной продуцирующей токсин Шига Escherichia coli, либо генетическими нарушениями регуляции комплемента при атипичном ГУС.
• Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, ДВС-синдром: является следствием системной активации каскада коагуляции при сепсисе, злокачественных новообразованиях, травме или акушерской патологии.
• HELLP-синдром и преэклампсия: осложнения беременности, связанные с распространённым повреждением эндотелия и микротромбозом.
• Другие первичные причины: системные васкулиты, злокачественные гипертензивные кризы, лекарственные реакции на митомицин C, циклоспорин или тиклопидин, осложнения после трансплантации органов, тяжёлые инфекции и метастатические новообразования.

Во всех этих состояниях повреждение эндотелия и отложение микрососудистых тромбов являются исходным звеном гемолитического процесса, характерного для MAHA.

Факторы риска и профилактика

Хотя MAHA вызывается непосредственными и чётко определёнными причинами, некоторые факторы повышают вероятность развития синдрома при наличии предрасполагающего основного заболевания. К главным факторам риска относятся:

• Беременность, особенно третий триместр, в связи с риском HELLP-синдрома и преэклампсии
• Иммуносупрессивная или химиотерапевтическая терапия, особенно препаратами с известной эндотелиальной токсичностью
• Трансплантация солидных органов или костного мозга с риском посттрансплантационной микроангиопатии
• Тяжёлые инфекции, бактериальные, вирусные или грибковые, у пациентов с иммунодефицитом
• Системные аутоиммунные заболевания, включая волчанку и антифосфолипидный синдром
• Распространённые или метастатические злокачественные новообразования
• Предшествующая эндотелиальная дисфункция, связанная с тяжёлой артериальной гипертензией, сахарным диабетом или атеросклерозом

Профилактика MAHA тесно связана с контролем и своевременным лечением основных заболеваний, ранним выявлением пациентов группы риска и ограничением воздействия лекарственных препаратов, потенциально повреждающих эндотелий.

Патогенез и патофизиология

Патогенез микроангиопатической гемолитической анемии основан на распространённом повреждении эндотелия, которое вызывает активацию каскада свёртывания и образование в микроциркуляторном русле тромбов, состоящих из тромбоцитов и фибрина. Эти тромбы препятствуют нормальному кровотоку в мелких сосудах и создают механически неблагоприятные условия для прохождения эритроцитов.

При прохождении через изменённые сосудистые сегменты эритроциты подвергаются патологическим силам сдвига, разрываются и фрагментируются, формируя характерные шизоциты, видимые в мазке периферической крови. Этот процесс вызывает острый или подострый внутрисосудистый гемолиз с высвобождением гемоглобина, повышением лактатдегидрогеназы, снижением гаптоглобина и увеличением непрямого билирубина. Возникающая гемолитическая анемия почти всегда сопровождается тромбоцитопенией потребления.

Патофизиологический процесс можно представить следующим образом:

• Повреждение эндотелия и активация свёртывания в микроциркуляторном русле
• Образование тромбоцитарно-фибриновых микротромбов в мелких сосудах
• Механическая фрагментация эритроцитов с образованием шизоцитов
• Острая гемолитическая анемия и тромбоцитопения потребления
• Ишемия и полиорганная дисфункция вследствие нарушения микроциркуляции

В наиболее тяжёлых случаях микроангиопатический процесс может быстро прогрессировать до острой почечной недостаточности, неврологического поражения, повреждения печени и синдрома полиорганной дисфункции. Поэтому прогноз непосредственно зависит от скорости диагностики и лечения причинного заболевания.

Клиническая картина

Клиническая картина микроангиопатической гемолитической анемии крайне вариабельна и отражает как интенсивность гемолиза, так и системное поражение, вызванное основным заболеванием. Симптомы развиваются остро или подостро и часто сопровождаются признаками полиорганной недостаточности, поэтому MAHA является истинным неотложным состоянием во внутренней медицине.

Ведущим признаком является развитие острой анемии, нередко быстро прогрессирующей, которая сопровождается бледностью, выраженной астенией, тахикардией и одышкой. Одновременно возникает тромбоцитопения различной степени, проявляющаяся петехиями, экхимозами и склонностью к кровотечениям. Нередко наблюдается лёгкая желтуха вследствие повышения непрямого билирубина, а при наиболее тяжёлом внутрисосудистом гемолизе возможна гемоглобинурия.

Дополнительные клинические проявления зависят от основного микроангиопатического заболевания и распространённости органного повреждения:

• Неврологические симптомы: спутанность сознания, головная боль, очаговые нарушения, эпилептические приступы и кома, типичные для тромботической тромбоцитопенической пурпуры
• Признаки острой почечной недостаточности: олигурия или анурия, повышение креатинина и распространённые отёки, наиболее выраженные при гемолитико-уремическом синдроме
• Желудочно-кишечные симптомы: боль в животе, тошнота, рвота и диарея, часто наблюдаемые при ГУС и ДВС-синдроме
• Признаки дисфункции печени: повышение трансаминаз, коагулопатия и гипербилирубинемия
• Нарушение дыхания: прогрессирующая одышка и острая дыхательная недостаточность при тяжёлом ДВС-синдроме или HELLP-синдроме

В целом естественное течение MAHA в значительной степени определяется динамикой основного заболевания. При раннем лечении возможно полное восстановление, тогда как без него полиорганная недостаточность может быстро привести к смерти.

При типичных вариантах можно выделить несколько основных клинических синдромов:

• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура: классическая пентада, включающая микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению, неврологические симптомы, лихорадку и поражение почек.
• Гемолитико-уремический синдром: триада микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности, чаще встречающаяся у детей.
• HELLP-синдром: гемолиз, повышение трансаминаз и тромбоцитопения во время беременности, часто в сочетании с преэклампсией.
• ДВС-синдром: геморрагически-тромботическая картина с системными и органоспецифическими проявлениями.

Своевременное распознавание этих синдромных вариантов необходимо для быстрого выбора наиболее подходящей диагностической и терапевтической тактики.

Обследования и диагностика

Диагностика микроангиопатической гемолитической анемии основана на комплексном подходе, объединяющем клинические данные с лабораторным и инструментальным подтверждением. Подозрение возникает при гемолитической анемии, сочетающейся с тромбоцитопенией и признаками поражения органов, особенно у пациентов с известными системными заболеваниями или факторами риска.

Начальный диагностический этап:

• Общий анализ крови: нормохромная или гипохромная анемия с вариабельным ретикулоцитозом и тромбоцитопенией, часто выраженной.
• Мазок периферической крови: ключевое исследование, выявляющее шизоциты, то есть фрагменты эритроцитов, пойкилоцитоз, полихромазию и иногда циркулирующие эритробласты.
• Показатели гемолиза: повышение ЛДГ, непрямого билирубина и свободного гемоглобина плазмы, снижение гаптоглобина и отрицательная прямая проба Кумбса.
• Анализ мочи: возможны гемоглобинурия, протеинурия и цилиндрурия при остром поражении почек.

Выявление более 1% шизоцитов в мазке периферической крови является наиболее специфическим критерием MAHA и должно интерпретироваться в общем клиническом контексте.

Исследования второго уровня: В зависимости от предполагаемой этиологии выполняют направленные исследования:

• Определение активности ADAMTS13: для диагностики ТТП, при которой тяжёлый дефицит <10% с высокой вероятностью указывает на заболевание
• Исследование на токсин Шига: при геморрагической диарее и подозрении на типичный ГУС
• Исследования системы свёртывания: PT, aPTT, фибриноген и D-димер для диагностики ДВС-синдрома
• Аутоиммунные исследования: ANA, антифосфолипидные антитела, C3 и C4 в зависимости от клинического подозрения
• Оценка функции почек, печени и маркеров органного повреждения
• Ультразвуковое исследование почек и печени при органной недостаточности

Эти исследования позволяют определить синдромный вариант, направить дифференциальную диагностику и исключить другие формы гемолитической анемии, включая аутоиммунные формы, мембранопатии и ферментопатии.

Дифференциальная диагностика: Её проводят с другими причинами гемолитической анемии, при этом для аутоиммунных форм характерна положительная проба Кумбса, а также с ферментопатиями, гемоглобинопатиями, тромбоцитопениями иной природы, негемолитическими микроангиопатиями и острыми мультисистемными состояниями, включая сепсис, острую печёночную или почечную недостаточность и трансфузионные реакции.

Консультации специалистов: При тяжёлых формах своевременное участие гематолога, нефролога, реаниматолога или акушера имеет решающее значение для мультидисциплинарного ведения и назначения специфического лечения.

Ранняя диагностика MAHA и быстрое определение основной причины являются необходимым условием эффективной терапии, способной снизить смертность и предотвратить стойкие последствия.

Лечение и прогноз

Лечение микроангиопатической гемолитической анемии основано на индивидуализированной стратегии, направленной прежде всего на устранение или контроль основной причины и быстрое прекращение гемолитического и тромботического процесса. Основные цели заключаются в профилактике полиорганной недостаточности, коррекции острой анемии и тромбоцитопении, ограничении органного повреждения и повышении выживаемости. Во многих случаях MAHA является неотложным или критическим состоянием, требующим своевременного, мультидисциплинарного и нередко сложного вмешательства.

Лечение первичной причины:

• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ТТП: методом выбора является плазмообмен, или плазмаферез, в сочетании с глюкокортикостероидами, а при рефрактерном течении с иммунодепрессантами, включая ритуксимаб и циклофосфамид. Цель лечения состоит в удалении аутоантител к ADAMTS13 и патологических мультимеров фактора фон Виллебранда.
• Гемолитико-уремический синдром, ГУС: при типичных формах основное значение имеет интенсивная поддерживающая терапия, включая гидратацию, коррекцию электролитных нарушений и артериального давления, а при необходимости диализ. При атипичных формах ингибирование комплемента экулизумабом может обеспечить разрешение заболевания.
• Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, ДВС-синдром: лечение направлено на устранение пусковой причины, например инфекции, злокачественного новообразования или травмы, с гемостатической поддержкой плазмой, тромбоцитами и факторами свёртывания и контролем геморрагических и тромботических осложнений.
• HELLP-синдром и преэклампсия: приоритетами являются стабилизация состояния матери и родоразрешение. При тяжёлом течении необходимо интенсивное лечение для предупреждения прогрессирования полиорганной недостаточности.
• Другие формы: основными мерами являются отмена токсичных препаратов, лечение злокачественных новообразований или инфекций и коррекция метаболических осложнений.

Лечение основного заболевания всегда должно сопровождаться строгим клиническим и лабораторным наблюдением для своевременного выявления ухудшения или острых осложнений.

Поддерживающая терапия:

• Переливание эритроцитарной массы при тяжёлой симптомной анемии с предупреждением перегрузки объёмом у пациентов с почечной или сердечной недостаточностью.
• Переливание тромбоцитов только при активном кровотечении или необходимости хирургического вмешательства, поскольку при тромботических микроангиопатиях оно может повышать тромботический риск.
• Респираторная, диализная, нутритивная и медикаментозная поддержка по показаниям и в соответствии с выраженностью полиорганной дисфункции.

Лечение должно проводиться в специализированных центрах с интенсивным контролем гематологических, биохимических показателей и функции органов.

Прогноз: Прогноз при MAHA тесно связан со скоростью диагностики и эффективностью причинного лечения. При раннем начале терапии возможно полное восстановление, тогда как задержка распознавания или лечения может быстро привести к полиорганной недостаточности, стойкой инвалидизации или смерти. В частности, смертность при нелеченной ТТП превышает 90%, тогда как плазмаферез и современные методы радикально улучшили отдалённую выживаемость. При других формах прогноз также зависит от контроля осложнений и профилактики рецидивов.

Перенёсшим заболевание пациентам необходимо гематологическое и терапевтическое наблюдение для контроля поздних последствий, включая хроническую нефропатию, неврологические нарушения и расстройства системы свёртывания.

Профилактика MAHA основана главным образом на надлежащем контроле факторов риска, включая беременность высокого риска, применение препаратов с выраженной эндотелиальной токсичностью, профилактику инфекций и наблюдение пациентов с иммунодефицитом, а также на своевременном выявлении предрасполагающих состояний при тесном взаимодействии специалистов.

Осложнения

Осложнения микроангиопатической гемолитической анемии являются основной причиной заболеваемости и смертности, особенно при острых или нелеченных формах. Их риск зависит от тяжести микроангиопатии, скорости прогрессирования и наличия предрасполагающих факторов или сопутствующих заболеваний. Накопление микрососудистого повреждения и полиорганная дисфункция требуют тщательного наблюдения и интенсивной терапии.

Органные осложнения:

• Острая почечная недостаточность: особенно часто возникает при ГУС и ДВС-синдроме и может перейти в хроническую болезнь почек.
• Неврологическое поражение: энцефалопатия, эпилептические приступы, ишемический или геморрагический инсульт и стойкие когнитивные нарушения, характерные для ТТП и тяжёлого ДВС-синдрома.
• Поражение печени: выраженное повышение трансаминаз, коагулопатия и некроз печени, особенно при HELLP-синдроме и ДВС-синдроме.
• Острая или хроническая сердечная недостаточность: вследствие микрососудистой ишемии или тяжёлой анемии.
• Нарушение функции лёгких: некардиогенный отёк лёгких и острая дыхательная недостаточность.

Гематологические и тромботические осложнения:

• Тяжёлые кровотечения, включая внутричерепные, желудочно-кишечные и лёгочные, вследствие тромбоцитопении и коагулопатии
• Венозные и артериальные тромбозы вследствие гиперактивации свёртывания
• Рецидив микроангиопатии, особенно если причинный пусковой фактор не устранён

Инфекционные осложнения: Иммунодепрессия вследствие интенсивной терапии, множественные трансфузии и органная дисфункция предрасполагают к тяжёлым инфекциям, которые могут осложнять течение заболевания и ухудшать прогноз.

Поздние осложнения и последствия: У пациентов, переживших тяжёлый эпизод MAHA, могут сохраняться неврологические нарушения, хроническая нефропатия, когнитивный дефицит или постреанимационный синдром, существенно влияющие на качество и продолжительность жизни.

В целом ведение осложнений MAHA требует мультидисциплинарного наблюдения, раннего комплексного лечения и направленной реабилитации с целью снижения риска отдалённой инвалидизации и смертности.

Библиография
1. George JN, Nester CM. Thrombotic microangiopathies: new insights into pathogenesis and treatment. Nat Rev Nephrol. 2014;10(9):515–528.
2. Scully M, Cataland SR, Coppo P, et al. Consensus on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Nat Rev Nephrol. 2017;13(11):643–652.
3. Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002;347(8):589–600.
4. Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2001;12(11):2671–2676.
5. Levine RL, Eldor A. Microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia. Blood Rev. 1988;2(3):146–157.
6. Tsai HM. The molecular biology of thrombotic microangiopathy. Kidney Int. 2006;70(1):16–23.
7. Vesely SK, George JN, Lammle B, et al. ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. N Engl J Med. 2003;349(4):350–357.
8. Kaplan BS, Meyers KE, Schulman SL. Medical progress: hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1998;339(18):1255–1262.
9. Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017;129(21):2836–2846.
10. Nguyen TC, Carcillo JA. Bench-to-bedside review: thrombocytopenia-associated multiple organ failure—a newly appreciated syndrome in the critically ill. Crit Care. 2006;10(6):235.
11. Sadler JE. What’s new in the diagnosis and pathophysiology of thrombotic microangiopathies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:631–636.
12. Martin K, Lee CA. Management of thrombotic thrombocytopenic purpura: current perspectives. J Blood Med. 2017;8:15–23.
13. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1991;325(6):393–397.
14. Caramazza D, Abbene I, Saccullo G, et al. Microangiopathic hemolytic anemia: recent advances in pathogenesis and treatment. Eur J Haematol. 2009;82(5):327–339.
15. Lämmle B, Kremer Hovinga JA, George JN. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2005;106(13):4127–4137.