Анемии IV группы:
усиленное разрушение эритроцитов
(Гемолитические анемии)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Анемии вследствие усиленного разрушения эритроцитов, также называемые гемолитическими анемиями или анемиями IV группы, представляют собой обширную группу заболеваний, характеризующихся сокращением продолжительности жизни эритроцитов вследствие их преждевременного гемолиза по сравнению с нормальным жизненным циклом красных кровяных клеток. При этих состояниях потеря эритроцитов превышает регенераторные возможности костного мозга, что приводит к развитию гиперрегенераторной анемии с ретикулоцитозом, а в наиболее тяжёлых случаях к признакам гипоксического повреждения тканей.

Гемолитические анемии подразделяются на приобретённые формы, преимущественно аутоиммунные, микроангиопатические или обусловленные внешними факторами, и наследственные формы, к которым относятся структурные дефекты мембраны эритроцитов, наследственный сфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз, дефицит G6PD, дефицит пируваткиназы и другие мембранопатии эритроцитов. Среди приобретённых форм особое значение имеют аутоиммунная гемолитическая анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и микроангиопатические гемолитические анемии.

Клиническая картина и прогноз чрезвычайно неоднородны и зависят от основной причины, скорости гемолитического процесса и компенсаторных возможностей костного мозга. Проявления могут варьировать от субклинических, хорошо компенсированных форм до острых и потенциально смертельных состояний.

Этиология, патогенез и патофизиология

Гемолитические анемии включают весьма различные состояния, объединённые преждевременным сокращением продолжительности жизни эритроцитов вследствие внешних или внутренних по отношению к красной кровяной клетке причин.

В зависимости от этиологии различают:

• Приобретённые формы, при которых гемолиз обусловлен факторами, внешними по отношению к эритроцитам. При аутоиммунной гемолитической анемии образуются аутоантитела против эритроцитарных антигенов, что приводит к разрушению клеток макрофагами или системой комплемента. Микроангиопатические гемолитические анемии обусловлены механическим повреждением эритроцитов при прохождении через патологически изменённое микроциркуляторное русло, как при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия развивается вследствие приобретённого дефекта мембраны эритроцитов, вызванного мутацией гена PIGA в гемопоэтических стволовых клетках.
• Наследственные формы, связанные с внутренними дефектами эритроцитов. К этой группе относятся наследственный сфероцитоз и наследственный эллиптоцитоз, представляющие собой нарушения мембраны эритроцитов, а также ферментативные дефекты, включая дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, G6PD, дефицит пируваткиназы и другие редкие мембранопатии эритроцитов.

Общим свойством этих заболеваний является снижение устойчивости эритроцитов к физическим, иммунным или химическим воздействиям, приводящее к их преждевременному разрушению в кровотоке, то есть к внутрисосудистому гемолизу, либо, что наблюдается чаще, в селезёнке и печени, то есть к внесосудистому гемолизу.

Патогенетические механизмы различаются в зависимости от причины:

• При аутоиммунных формах образование аутоантител вызывает опсонизацию эритроцитов и их удаление ретикулоэндотелиальной системой либо активирует лизис, опосредованный комплементом.
• При микроангиопатических формах разрушение эритроцитов происходит вследствие их механической фрагментации в мелких сосудах, изменённых тромбами или сосудистыми протезами.
• При наследственных формах структурный или ферментативный дефект вызывает повышенную хрупкость мембраны, снижение деформируемости или метаболические нарушения, способствующие лизису эритроцитов даже в физиологических условиях.

Независимо от причины ускоренная потеря эритроцитов стимулирует эритропоэз, что приводит к ретикулоцитозу, а при хронических формах может вызывать расширение кроветворного костного мозга и развитие экстрамедуллярного кроветворения.

С патофизиологической точки зрения гемолиз имеет многочисленные последствия: высвобождение свободного гемоглобина в плазму, повышение непрямого билирубина, гиперплазия эритроидного ростка костного мозга, а при хронических формах перегрузка железом и повышенный риск образования пигментных желчных камней. При острых формах могут наблюдаться внезапная желтуха, тяжёлая анемия и, при массивном внутрисосудистом гемолизе, гемоглобинурия с риском повреждения почечных канальцев.

Факторы риска и профилактика

Факторы риска различаются в зависимости от приобретённого или наследственного характера заболевания.

При приобретённых формах особое значение имеют:

• Наличие аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и хронические лимфопролиферативные заболевания, повышающих вероятность развития аутоиммунной гемолитической анемии
• Воздействие гемолитических лекарственных препаратов, включая пенициллины, хинидин, цефалоспорины, метилдопу и дапсон, либо токсичных химических веществ
• Наличие сосудистых протезов или механических клапанов сердца, повышающих риск механического гемолиза
• Вирусные или бактериальные инфекции, включая гепатит, мононуклеоз и атипичную пневмонию, способные вызывать образование аутоантител против эритроцитов

При наследственных формах основным фактором риска является семейный анамнез дефектов мембраны, ферментативной недостаточности или наследственных заболеваний крови, особенно в популяциях с высокой частотой таких состояний, как наследственный сфероцитоз в Северной Европе или дефицит G6PD в Средиземноморье и Африке.

Профилактика гемолитических анемий возможна только при некоторых приобретённых формах, тогда как при наследственных формах она ограничивается генетическим консультированием и мерами по предупреждению кризов. К полезным стратегиям относятся:

• Предотвращение воздействия гемолитических лекарственных препаратов и веществ у предрасположенных лиц, например при дефиците G6PD
• Тщательное наблюдение пациентов с сосудистыми протезами или аутоиммунными заболеваниями для раннего выявления признаков гемолиза
• Генетическое консультирование семей с наследственными гемолитическими анемиями
• Обучение распознаванию факторов, провоцирующих гемолитические кризы, включая инфекции, употребление бобов, некоторых пищевых продуктов и воздействие окислительного стресса

Следует подчеркнуть, что предотвратить формы, обусловленные наследственными мутациями, в настоящее время невозможно. При приобретённых формах быстрая отмена причинного препарата или своевременное лечение инфекции снижают риск тяжёлых кризов.

Клинические проявления

Клинические проявления гемолитических анемий зависят от скорости, тяжести и типа гемолиза. Начало может быть острым, подострым или хроническим, а симптомы отражают как анемию, так и высвобождение продуктов распада эритроцитов.

При сборе анамнеза наиболее частыми признаками и симптомами являются нарастающая астения, бледность кожи и слизистых оболочек, желтуха, более выраженная при остром гемолизе, тёмная моча, особенно при внутрисосудистых формах, тахикардия и снижение переносимости физической нагрузки. При хронических формах могут возникать спленомегалия, особенно при наследственных вариантах, удлинение лицевого скелета или деформации костей, обусловленные расширением эритроидного костного мозга.

Клиническая картина различается в зависимости от формы:

• При аутоиммунной гемолитической анемии заболевание может начинаться быстро, с тяжёлой анемией, желтухой и спленомегалией. При некоторых хронических формах течение более постепенное.
• При микроангиопатических гемолитических анемиях анемия сочетается с признаками поражения органов, прежде всего неврологического и почечного, вследствие образования микротромбов.
• При наследственных формах симптомы могут отсутствовать либо проявляться гемолитическими кризами, провоцируемыми инфекциями или окислительным стрессом. Часто наблюдаются хроническая желтуха и спленомегалия.
• При формах, вызванных ферментативными дефектами, гемолитический криз часто возникает внезапно и провоцируется лекарственными препаратами, инфекциями или употреблением бобов.

При объективном обследовании выявляются бледность, желтушность кожи и склер, спленомегалия, особенно при хронических наследственных вариантах, а при остром внутрисосудистом гемолизе признаки гемоглобинурии, включая тёмную мочу.

У детей наследственные формы могут проявляться затяжной желтухой новорождённых, задержкой роста, повторными гемолитическими кризами или осложнениями гипербилирубинемии.

Обследование и диагностика

Диагностика гемолитической анемии основывается на последовательном подходе, объединяющем клинические, лабораторные и инструментальные данные. Подозрение возникает при наличии анемии с ретикулоцитозом, желтухи и повышения продуктов распада эритроцитов, особенно при отсутствии очевидных причин кровопотери.

Первым этапом является общий анализ крови с подсчётом ретикулоцитов, который выявляет анемию различной степени тяжести в сочетании с ретикулоцитозом, то есть увеличением количества молодых эритроцитов, а иногда с умеренным лейкоцитозом или реактивным тромбоцитозом.

В мазке периферической крови выявляются характерные морфологические изменения: сфероциты при наследственном сфероцитозе или аутоиммунной анемии, фрагменты эритроцитов, называемые шизоцитами, при микроангиопатических формах и тельца Гейнца при дефиците G6PD.

Биохимические исследования выявляют повышение непрямого билирубина, повышение ЛДГ, снижение или полное отсутствие гаптоглобина, а при внутрисосудистом гемолизе гемоглобинурию.

Дальнейшее диагностическое обследование проводится в соответствии с клиническим предположением:

• Прямой тест Кумбса имеет решающее значение для дифференциации аутоиммунных форм, при которых он положителен, и неиммунных форм, при которых он отрицателен.
• При наследственных формах исследование осмотической резистентности, ферментативные исследования эритроцитов и генетические анализы позволяют подтвердить конкретный дефект, например наследственный сфероцитоз или дефицит G6PD.
• При микроангиопатических гемолитических анемиях необходимы исследования системы свёртывания крови, оценка функции почек и выявление признаков микрососудистого тромбоза.
• При пароксизмальной ночной гемоглобинурии решающим диагностическим исследованием является проточная цитометрия для выявления дефицита маркеров CD55 и CD59 на клетках периферической крови.

Дифференциальная диагностика проводится с другими формами анемии, особенно связанными со снижением продукции эритроцитов или кровопотерей, а также между различными иммунными и неиммунными причинами гемолиза. Рациональный подход и правильная последовательность исследований имеют ключевое значение для определения конкретной формы и выбора терапии.

Лечение и прогноз

Лечение гемолитических анемий основывается на этиологическом подходе, учитывающем тяжесть гемолиза, основную причину и общее состояние пациента.

При аутоиммунных формах основой терапии являются высокие дозы кортикостероидов, при необходимости в сочетании с иммунодепрессантами, ритуксимабом или иммуноглобулинами в зависимости от клинического ответа и тяжести заболевания. При лекарственно индуцированных формах решающее значение имеют отмена причинного препарата и лечение основного заболевания.

Микроангиопатические формы требуют лечения причины, например терапевтического плазмообмена при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, устранения провоцирующих факторов и гемодиализной поддержки при почечной недостаточности.

При наследственных формах лечение обычно носит поддерживающий характер и включает трансфузию эритроцитов при тяжёлой анемии, селективную спленэктомию, особенно при наследственном сфероцитозе и некоторых мембранопатиях, лечение интеркуррентных инфекций и профилактику перегрузки железом, при необходимости с применением хелаторной терапии.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии могут применяться специфические ингибиторы комплемента, например экулизумаб, тогда как при ферментативных дефектах профилактика кризов основана на избегании провоцирующих факторов.

Длительное наблюдение включает контроль осложнений перегрузки железом, инфекций после спленэктомии, образования желчных камней и сопутствующих заболеваний при аутоиммунных формах.

Прогноз значительно различается. Иммунные и микроангиопатические формы могут иметь тяжёлое и потенциально смертельное течение при отсутствии своевременного лечения, тогда как при наследственных формах адекватное ведение обычно позволяет сохранять хорошее качество жизни, несмотря на риск хронических осложнений и необходимость постоянного наблюдения.

Осложнения

Осложнения гемолитических анемий обусловлены сохраняющимся гемолизом, тяжестью анемии, применяемой терапией и сопутствующими клиническими состояниями.

К основным осложнениям относятся:

• Сердечная недостаточность, обусловленная хронической анемией и тканевой гипоксией
• Пигментные желчные камни, формирующиеся вследствие повышенного выделения неконъюгированного билирубина
• Перегрузка железом, связанная с повторными трансфузиями и хроническим гемолизом, с риском гемосидероза печени, сердца и эндокринных органов
• Тяжёлые инфекции, особенно у пациентов после спленэктомии, включая бактериемию, вызванную инкапсулированными микроорганизмами
• Апластические кризы, например вызванные Parvovirus B19, которые могут приводить к тяжёлой острой анемии у пациентов с постоянно усиленным эритропоэзом
• Острое повреждение почек при массивном внутрисосудистом гемолизе вследствие отложения гемоглобина в почечных канальцах
• Нежелательные реакции на иммунодепрессивные или железохелатирующие препараты

Качество жизни может снижаться вследствие хронического характера заболевания, необходимости периодического лечения, а также психологических и социальных последствий, особенно у детей и лиц трудоспособного возраста.

Библиография
1. Jäger U et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults. Blood. 2020;136(16):1900-1913.
2. Barcellini W et al. Autoimmune hemolytic anemias: Current knowledge and perspectives. Haematologica. 2021;106(12):3131-3146.
3. Glader B et al. Hereditary spherocytosis and other hemolytic anemias due to membrane defects. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):461-468.
4. Ware RE et al. Disorders of red cells membrane, enzymes, and hemoglobin. Williams Hematology. 10th ed. 2021:753-820.
5. Hill A et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2017;129(6):759-769.
6. Risitano AM et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and other complement-mediated anemias. Blood. 2019;133(17):1894-1904.
7. Fermo E et al. Red cell enzymopathies: G6PD deficiency, pyruvate kinase deficiency and beyond. Blood Transfus. 2021;19(3):224-238.
8. Schmidt AE et al. Microangiopathic hemolytic anemia. Blood Rev. 2022;50:100854.
9. Pilania RK et al. Hereditary elliptocytosis: Pathophysiology and clinical spectrum. Pediatr Hematol Oncol. 2020;37(5):329-337.
10. Meinderts SM et al. Red cell clearance in hereditary hemolytic anemia. Front Physiol. 2021;12:636992.
11. Gallagher PG et al. Red cell membrane disorders. Blood Rev. 2021;47:100788.