Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD)
Фавизм

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) является наиболее распространённой ферментопатией эритроцитов в мире. Он обусловлен генетическим дефектом фермента G6PD, необходимого для защиты красных клеток крови от окислительного стресса. Это состояние наследуется по рецессивному типу, сцепленному с X-хромосомой, и обычно проявляется гемолитической анемией различной тяжести, которую провоцируют окислители, включая инфекции, лекарственные препараты и пищевые продукты, особенно конские бобы, откуда происходит термин «фавизм».

Хотя в повседневной жизни дефицит G6PD чаще всего протекает бессимптомно, он может вызывать потенциально тяжёлые эпизоды острого гемолиза и имеет значительное значение для общественного здравоохранения, особенно в регионах высокой распространённости. Глобальное распределение заболевания соответствует типичному «малярийному» паттерну, с высокой частотой в Африке, Средиземноморье, на Ближнем Востоке и в Юго-Восточной Азии. В отдельных популяциях носителями дефицитных вариантов фермента могут быть до 30% мужчин.

Подробное понимание генетики, патофизиологии, факторов риска и возможных клинических проявлений дефицита G6PD необходимо для оптимального ведения пациента и разработки правильной стратегии профилактики, диагностики и лечения. Далее рассматриваются основные характеристики этого гематологического состояния с особым вниманием к эпидемиологии, диагностике, осложнениям и современным терапевтическим перспективам.

Структура, функция и физиологическая роль G6PD

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа является ключевым ферментом пентозофосфатного пути (гексозомонофосфатного шунта), который имеет основное значение для метаболизма эритроцитов. Фермент катализирует превращение глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконо-δ-лактон с образованием NADPH, главного источника восстановительного потенциала в клетках человека. В эритроцитах, не имеющих других механизмов продукции NADPH, G6PD обеспечивает единственную защиту от окислительного стресса.

NADPH, образующийся в реакции G6PD, необходим для поддержания глутатиона в восстановленной форме (GSH), которая нейтрализует свободные радикалы и активные формы кислорода (ROS). В физиологических условиях эта система защищает мембрану эритроцита и гемоглобин от окисления, обеспечивая сохранность и функцию красной клетки крови на протяжении всей её средней продолжительности жизни, около 120 дней.

Дефицит G6PD снижает способность вырабатывать NADPH и делает эритроциты особенно уязвимыми к действию экзогенных или эндогенных окислителей. Клинически дефект проявляется только при остром окислительном стрессе, например при инфекции, приёме лекарств или употреблении конских бобов, когда возникает внезапное массивное окисление гемоглобина и мембранных белков с последующим гемолизом.

Этиология, генетика и молекулярные варианты

Этиология дефицита G6PD исключительно генетическая и связана с точечными мутациями гена G6PD, расположенного на длинном плече X-хромосомы (Xq28). Заболевание наследуется по рецессивному типу, сцепленному с X-хромосомой. Мужчины, имеющие одну X-хромосому, являются гемизиготными и клинически болеют при наличии единственной мутантной копии. Женщины, имеющие две X-хромосомы, обычно являются гетерозиготными бессимптомными носительницами, но могут иметь проявления заболевания при преимущественной инактивации здоровой X-хромосомы, то есть лионизации, или при гомозиготности.

В настоящее время описано более 200 молекулярных вариантов G6PD, различающихся степенью снижения ферментативной активности и стабильностью синтезируемого белка. Наиболее распространённые мутации:

• Средиземноморский вариант G6PD (c.563C>T, p.Ser188Phe), характерный для Италии, Ближнего Востока и Индии, сопровождается выраженным снижением активности фермента (<5%) и высокой нестабильностью белка.
• G6PD A- (варианты c.202G>A и c.376A>G), распространённый среди населения Африки, сохраняет 10-15% активности и обычно связан с более лёгким течением.
• Другие региональные варианты, включая G6PD Canton, G6PD Mahidol и G6PD Kaiping, характеризуются различной активностью фермента и клиническими проявлениями.

Большинство мутаций являются миссенс-мутациями, вызывающими замену одной или нескольких аминокислот в белковой последовательности с нарушением стабильности или каталитической функции фермента. Классификация вариантов Всемирной организации здравоохранения основана на остаточной активности фермента и тяжести клинической картины:

• Класс I: тяжёлый дефицит с хронической несфероцитарной анемией.
• Класс II: тяжёлый дефицит (<10% активности) с повторными гемолитическими кризами.
• Класс III: умеренный дефицит (10-60%) с гемолизом только при стрессе.
• Классы IV-V: почти нормальная или повышенная активность, обычно без клинических проявлений.

Клиническая выраженность зависит от типа мутации, доли эритроцитов с дефицитным ферментом и сопутствующих факторов окружающей среды.

Факторы риска и профилактика

Факторами риска гемолитического криза при дефиците G6PD являются не причины генетического заболевания, а состояния и вещества, усиливающие окислительный стресс в эритроцитах. К наиболее значимым относятся:

• Приём окислительных лекарственных препаратов: сульфаниламиды, нитрофурантоин, дапсон, некоторые противомалярийные средства, например примахин, производные нафталина, налидиксовая кислота, хинидин, некоторые антибиотики, включая дапсон и котримоксазол, анальгетики, включая ацетанилид и феназон, и другие средства.
• Острые инфекции: наиболее частый провоцирующий фактор, особенно у детей, вследствие активации метаболических путей с образованием большого количества свободных радикалов.
• Употребление конских бобов или свежего гороха: конские бобы содержат алкалоиды вицин и конвицин, вызывающие мощный окислительный стресс (фавизм) и быстрое развитие гемолиза.
• Воздействие химических веществ: нафталин, содержащийся в средствах от моли, анилиновые красители и ароматические производные.
• Беременность и роды: у женщин носительниц физиологический стресс в редких случаях может провоцировать гемолитические кризы.

Профилактика клинических проявлений основывается на следующих мерах:

• Обучение пациентов и членов семьи;
• Выявление и систематическое исключение провоцирующих факторов, использование актуального перечня противопоказанных препаратов и веществ;
• Генетическое консультирование в популяциях высокой распространённости и неонатальный скрининг там, где он предусмотрен;
• Активное клиническое наблюдение в периоды риска, включая инфекции, хирургические вмешательства и беременность;
• Информирование медицинских работников для предупреждения случайного назначения опасных лекарств или контакта с вредными веществами.

В странах с высокой распространённостью программы первичной профилактики, включая скрининг и общественное информирование, значительно снизили частоту тяжёлого фавизма и ятрогенного острого гемолиза.

Патогенез и патофизиология

Патогенез дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) непосредственно связан с центральной ролью этого фермента в метаболизме эритроцитов. G6PD катализирует первый и наиболее важный этап пентозофосфатного пути, единственного источника NADPH в зрелых эритроцитах человека. NADPH поддерживает глутатион в восстановленной форме (GSH), необходимой для нейтрализации активных форм кислорода (ROS) и предупреждения окислительного повреждения белков, липидов и мембраны эритроцита.

В физиологических условиях постоянное образование GSH защищает гемоглобин и мембранные белки от окислительных процессов, возникающих при обычном клеточном метаболизме и значительно усиливающихся под действием экзогенных окислителей, включая лекарства, инфекции и конские бобы. При дефиците G6PD способность эритроцитов регенерировать восстановленный глутатион резко снижается, поэтому даже умеренный окислительный стимул может вызвать необратимое повреждение мембранных белков и липидов.

Окислительное повреждение гемоглобина приводит к образованию телец Гейнца, агрегатов денатурированного гемоглобина, прикрепляющихся к внутренней поверхности мембраны эритроцита. Эти агрегаты и структурные повреждения мембраны делают клетку жёсткой и хрупкой, после чего она быстро распознаётся ретикулоэндотелиальной системой, прежде всего селезёнкой. Изменённые эритроциты подвергаются преждевременному удалению преимущественно путём внесосудистого, селезёночного гемолиза, а при массивном повреждении возникает выраженный внутрисосудистый гемолиз с высвобождением свободного гемоглобина в плазму и мочу.

Остаточная активность G6PD определяет степень защиты эритроцитов. Молодые клетки, ретикулоциты, имеют более высокую ферментативную активность и относительно устойчивы, тогда как старые эритроциты особенно чувствительны к окислительному повреждению. Этим объясняется самоограничивающийся характер гемолитических кризов: после разрушения наиболее дефицитных эритроцитов в кровотоке преобладают молодые клетки с достаточной активностью G6PD, способные противостоять стрессу до следующего обновления популяции.

Воздействие окислительного стимула, например лекарств, инфекции или конских бобов, вызывает:

• Быстрое развитие некомпенсированного окислительного стресса;
• Окисление гемоглобина и мембранных белков с образованием телец Гейнца;
• Утрату деформируемости эритроцитов и появление характерных морфологических признаков, включая клетки с укусами (bite cells) и шизоциты;
• Активацию ретикулоэндотелиальной системы и массовое удаление эритроцитов из кровотока;
• При наиболее тяжёлом повреждении прямой лизис клеточных мембран и высвобождение свободного гемоглобина с риском гемоглобинурии и острого повреждения почек.

С патофизиологической точки зрения острый гемолитический криз характеризуется быстрым снижением гемоглобина, повышением продуктов распада гемоглобина, включая непрямой билирубин и ЛДГ, ретикулоцитозом и, при массивном внутрисосудистом гемолизе, гемоглобинурией. У новорождённых и младенцев недостаточная способность нейтрализовать свободные радикалы может быстро привести к тяжёлой гипербилирубинемии и билирубиновой энцефалопатии (kernicterus), если лечение не начато своевременно.

Хроническая несфероцитарная форма, редкая и связанная с особенно нестабильными молекулярными вариантами, сопровождается постоянным умеренным окислительным стрессом и сокращением продолжительности жизни эритроцитов даже без провоцирующих факторов. Клиническая картина включает хроническую анемию, лёгкую желтуху, спленомегалию и иногда неспецифические симптомы, такие как астения и снижение толерантности к физической нагрузке. Новое воздействие окислителя может вызвать острый гемолитический криз и у этих пациентов.

Таким образом, дефицит G6PD является типичной «латентной» болезнью, которая проявляется только тогда, когда антиоксидантные возможности эритроцитов подвергаются нагрузке экзогенными или эндогенными факторами, превышающими индивидуальный порог ферментативной компенсации.

Клинические проявления

Клинические проявления дефицита G6PD определяются сочетанием генетического варианта, остаточной активности фермента, возраста пациента и интенсивности окислительного воздействия. Большинство носителей, особенно гетерозиготные женщины, остаётся бессимптомным на протяжении всей жизни. Однако заболевание может проявляться от потенциально смертельного острого гемолитического криза до нераспознанной хронической формы и неонатальной желтухи.

Острый гемолитический криз является наиболее типичным и опасным проявлением. После контакта с провоцирующим фактором, включая конские бобы, окислительные лекарства или инфекции, гемолиз быстро развивается, часто в течение нескольких часов, с нарастающей выраженной бледностью, желтухой, острым недомоганием, тахикардией, одышкой и тёмной мочой, вплоть до явной гемоглобинурии цвета кока-колы. У детей криз может проявляться вялостью, отказом от еды, а в тяжёлых случаях признаками гипоперфузии и шока. Употребление конских бобов (фавизм) вызывает наиболее бурные формы и может потребовать срочной трансфузии, особенно у маленьких детей и носителей средиземноморского варианта.

Клиническая картина определяется быстрым падением уровня гемоглобина, иногда более чем на 3-5 г/дл за 24-48 часов, сопровождается желтухой вследствие повышения непрямого билирубина, гемоглобинурией при массивном лизисе, ретикулоцитозом и спленомегалией. Симптоматика варьирует от малосимптомного течения до тяжёлой гемодинамической декомпенсации, особенно при задержке лечения или у уязвимых пациентов, включая новорождённых, пожилых людей и лиц с сопутствующими заболеваниями.

Неонатальная желтуха является одним из наиболее опасных осложнений у новорождённых с дефицитом G6PD, особенно при наличии дополнительных факторов, включая недоношенность, полицитемию или недостаточное вскармливание. Гипербилирубинемия может возникать рано, в первые 24-48 часов, быть устойчивой к фототерапии и быстро достигать нейротоксических значений с риском билирубиновой энцефалопатии. В регионах высокой распространённости отсутствие своевременной диагностики и лечения остаётся причиной смерти и необратимой неврологической инвалидности.

Хронические несфероцитарные формы встречаются крайне редко и проявляются хронической анемией различной степени, часто с лёгкой желтухой, спленомегалией и снижением переносимости физической нагрузки. Острый гемолитический криз может возникнуть и у этих пациентов, внезапно ухудшая гематологическую картину.

Таким образом, клинические проявления дефицита G6PD варьируют от полного отсутствия симптомов до молниеносного гемолитического криза, включая нераспознанные хронические формы и опасные неонатальные осложнения. Риск и тяжесть зависят как от индивидуального молекулярного профиля, так и от клинического и медико-социального контекста пациента.

Обследование и диагностика

Диагностика дефицита G6PD требует строгого сочетания клинического подозрения, лабораторных исследований и молекулярного подтверждения. Последовательный подход позволяет избежать диагностических ошибок и правильно организовать семейное ведение и профилактику.

Диагностическое подозрение возникает при наличии:

• Острого гемолитического криза после известного или предполагаемого воздействия лекарств, конских бобов или острой инфекции, особенно у мужчин и детей средиземноморского, африканского или азиатского происхождения.
• Ранней тяжёлой неонатальной желтухи, устойчивой к фототерапии, при отсутствии других выявленных причин, включая исключённую несовместимость AB0/Rh и отсутствие аутоиммунного гемолиза.
• Хронической несфероцитарной анемии неясного происхождения, особенно в сочетании с лёгкой желтухой и спленомегалией.

Лабораторный этап включает ряд гематологических и биохимических исследований:

• Общий анализ крови: нормоцитарная или слегка микроцитарная анемия, выраженный ретикулоцитоз во время острого криза.
• Мазок периферической крови: шизоциты, клетки с укусами (bite cells), полихромазия и эритроциты с тельцами Гейнца, выявляемыми после окрашивания крезиловым синим.
• Показатели гемолиза: повышение непрямого билирубина и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), снижение сывороточного гаптоглобина.
• Прямая проба Кумбса: всегда отрицательная, что исключает иммунный механизм гемолиза.
• Гемоглобинурия: присутствует при наиболее тяжёлых кризах и вызывает потемнение мочи.

Определение ферментативной активности G6PD является решающим диагностическим тестом. Его предпочтительно выполнять после завершения острого криза, поскольку ретикулоцитоз может маскировать частичный дефицит. При отрицательном результате во время острой фазы исследование рекомендуется повторить через 2-3 месяца.

Молекулярная идентификация генетического варианта полезна в сложных случаях, при генетическом консультировании и в программах неонатального скрининга. Анализ ДНК позволяет различать мутации, выявлять гетерозиготных носительниц, оценивать семейный риск и разрабатывать профилактические стратегии.

Дифференциальную диагностику проводят со всеми другими причинами острой гемолитической анемии, включая аутоиммунные, микроангиопатические, наследственные и токсические формы, а в неонатальном периоде с другими причинами гипербилирубинемии, включая несовместимость AB0/Rh, дефекты других ферментативных путей и врождённые заболевания печени.

Типичный диагностический алгоритм при дефиците G6PD включает:

• Клиническое подозрение и подробный анамнез, включая семейные случаи, воздействие окислителей и географическое происхождение;
• Гематологические и биохимические исследования в острой фазе и периоде восстановления;
• Определение G6PD в цельной крови с учётом возможной ошибки вследствие ретикулоцитоза;
• При необходимости молекулярное исследование и генетическое консультирование.

Своевременное распознавание дефицита необходимо для профилактики тяжёлых осложнений, выбора лечения и правильного обучения пациента.

Лечение и прогноз

Ведение дефицита G6PD требует комплексного подхода с учётом вариабельности клинических проявлений, необходимости предупреждения гемолитических кризов и особенностей молекулярных фенотипов. Этиологического лечения, способного восстановить активность фермента, не существует, поэтому основой являются профилактика кризов и своевременное лечение осложнений.

У бессимптомных пациентов и при вариантах низкого риска ключевое значение имеет обучение. Пациенты и их семьи должны знать, каких окислителей следует избегать, включая конские бобы, сульфаниламиды, дапсон, нитрофурантоин, некоторые противомалярийные средства, нафталин, хинидин и многие другие вещества, как предупреждать инфекции и почему необходимо сообщать о заболевании врачам и фармацевтам.

Лечение острого гемолитического криза основывается на трёх принципах:

• Немедленное устранение провоцирующего фактора, включая отмену препарата, прекращение употребления конских бобов и лечение текущей инфекции;
• Трансфузионная поддержка при тяжёлой симптомной анемии, особенно у детей и уязвимых пациентов. Трансфузия эритроцитарной массы показана при признаках тканевой гипоксии, гемодинамической нестабильности или уровне гемоглобина ниже 7-8 г/дл при наличии симптомов. У взрослых решение принимают индивидуально;
• Контроль осложнений с особым вниманием к риску острой почечной недостаточности вследствие массивной гемоглобинурии, тяжёлой гипербилирубинемии и нарушений водно-электролитного и кислотно-основного равновесия. Новорождённым для профилактики билирубиновой энцефалопатии могут потребоваться интенсивная фототерапия и, в наиболее тяжёлых случаях, обменное переливание крови.

Хроническая несфероцитарная форма, редкая, но потенциально инвалидизирующая, может требовать междисциплинарного специализированного наблюдения. В отдельных случаях тяжёлой симптомной хронической анемии рассматривают спленэктомию со всеми необходимыми мерами предосторожности и вакцинацией для профилактики инфекций после удаления селезёнки, однако предполагаемую пользу всегда сопоставляют с длительным инфекционным риском. Стероиды и иммунодепрессанты не показаны, поскольку анемия не имеет иммунного механизма.

Генетическое консультирование особенно важно в регионах высокой распространённости и семьях с известным тяжёлым дефицитом. Информирование пар группы риска и программы неонатального скрининга способны значительно уменьшить заболеваемость, связанную с неонатальными осложнениями.

Прогноз у большинства пациентов с дефицитом G6PD отличный при надлежащей профилактике и своевременном распознавании и лечении кризов. Острые гемолитические кризы обычно самоограничиваются, поскольку эритроцитарная популяция быстро замещается молодыми, более устойчивыми клетками. Отдалённые осложнения, включая поражение почек и неврологический дефицит вследствие билирубиновой энцефалопатии, в настоящее время можно предотвращать тщательным наблюдением и быстрым доступом к лечению, хотя они остаются реальной угрозой в регионах с ограниченными ресурсами здравоохранения.

Таким образом, качество и продолжительность жизни пациентов с дефицитом G6PD зависят от индивидуальной осведомлённости, знаний медицинских работников, эффективности профилактических программ и своевременности помощи при острых состояниях.

Осложнения

Осложнения дефицита G6PD в основном являются следствием нераспознанных или недостаточно леченных острых гемолитических кризов, но могут быть связаны и с хроническими формами или сопутствующими состояниями, особенно у новорождённых и пациентов с коморбидностью.

Основные осложнения:

• Острая почечная недостаточность: массивный внутрисосудистый гемолиз и гемоглобинурия могут вызвать острый канальцевый некроз и повреждение почек, особенно при недостаточной гидратации и несвоевременной коррекции гиповолемии. Риск особенно высок у маленьких детей и при затяжном кризе.
• Билирубиновая энцефалопатия: у новорождённых быстрое развитие неконъюгированной гипербилирубинемии может привести к поражению мозга и необратимому неврологическому дефициту, если своевременно не провести фототерапию или обменное переливание крови.
• Тяжёлая анемия и органная декомпенсация: внезапное уменьшение массы эритроцитов может вызвать острую сердечную недостаточность, тканевую гипоксию и повышение риска ишемических событий, особенно у пожилых и ослабленных пациентов.
• Синдром гипергемолиза: при наиболее нестабильных молекулярных вариантах описаны редкие случаи стойкого гемолиза, рефрактерного к коррекции и требующего интенсивного специализированного лечения.
• Инфекционные осложнения: спленэктомия, иногда применяемая при хронических формах, повышает риск молниеносного сепсиса, вызванного инкапсулированными бактериями, включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae, поэтому обязательны вакцинация и антибиотикопрофилактика.
• Психологические и социальные осложнения: в регионах высокой распространённости и социально уязвимых условиях стигматизация, социальная изоляция и ограниченный доступ к лечению могут отрицательно влиять на качество жизни пациентов и их семей.

Частота и тяжесть осложнений тесно связаны со своевременностью диагностики, индивидуальной и общественной осведомлённостью и способностью системы здравоохранения оказывать помощь при острых состояниях и проводить профилактику. В развитых странах тяжёлая заболеваемость и смертность стали редкими, тогда как в условиях ограниченных ресурсов заболевание по-прежнему представляет серьёзную проблему общественного здравоохранения.

Профилактика осложнений дефицита G6PD означает не только лечение уже возникшего гемолитического криза, но прежде всего предупреждение и исключение воздействия провоцирующих факторов и обеспечение быстрой медицинской помощи при неонатальной желтухе или острой анемии.

Библиография
1. Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 2008;371(9606):64–74.
2. Luzzatto L, Ally M, Notaro R. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Blood. 2020;136(11):1225–1240.
3. Frank JE. Diagnosis and management of G6PD deficiency. Am Fam Physician. 2005;72(7):1277–1282.
4. Minucci A, Moradkhani K, Hwang MJ, et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) mutations and haplotypes. Blood Cells Mol Dis. 2012;48(3):154–165.
5. World Health Organization. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. WHO Working Group. Bull World Health Organ. 1989;67(6):601–611.
6. Youngster I, Arcavi L, Schechmaster R, et al. Medications and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: an evidence-based review. Drug Saf. 2010;33(9):713–726.
7. van Bruggen R, Gompelman M, van Galen K, et al. G6PD deficiency: not only Mediterranean. Blood Transfus. 2016;14(2):206–213.
8. Beutler E. G6PD deficiency. Blood. 1994;84(11):3613–3636.
9. Meloni A, Forteleoni G, Dore A, et al. Favism and hemolytic anemia in G6PD deficiency. Blood Transfus. 2011;9(3):295–297.
10. Glader B. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and related disorders of hexose monophosphate shunt and glutathione metabolism. In: Orkin SH, Nathan DG, Ginsburg D, Look AT, Fisher DE, Lux SE, eds. Hematology of Infancy and Childhood. 8th ed. Saunders; 2015:477–497.
11. Cappellini MD, et al. Guidelines for the management of G6PD deficiency. Haematologica. 2022;107(9):2013–2022.
12. Yoshida A, Beutler E, Motulsky AG. Human glucose-6-phosphate dehydrogenase variants. Am J Hum Genet. 1971;23(5):536–552.