Гамма-дельта-бета-талассемия
(γδβ-талассемия)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Гамма-дельта-бета-талассемия представляет собой редкий и сложный вариант талассемии, характеризующийся одновременным нарушением синтеза гамма- (γ), дельта- (δ) и бета- (β) цепей гемоглобина. С генетической и патофизиологической точки зрения это состояние располагается на пересечении классических талассемий и форм с персистирующей экспрессией фетального гемоглобина (HbF), формируя уникальную картину как по клиническим проявлениям, так и по диагностическим и генетическим последствиям. Хотя гамма-дельта-бета-талассемия встречается реже альфа- и бета-форм, ее значимость определяется молекулярной сложностью, трудностями диагностики и возможными клиническими проявлениями различной тяжести — от легких вариантов до состояний, сходных с промежуточной талассемией.

Этиология и генетика

Гамма-дельта-бета-талассемия преимущественно обусловлена крупными делециями бета-глобинового кластера на хромосоме 11, которые в различной степени затрагивают гены HBG2 и HBG1 (гамма), HBD (дельта) и HBB (бета). Тяжесть фенотипа и клинические проявления в значительной мере зависят от размера и протяженности делеции, наличия сохранившихся регуляторных последовательностей и возможного участия других генов-модификаторов, например HPFH или сопутствующей альфа-талассемии.

Делеции, вызывающие эту форму талассемии, существенно различаются по размеру и локализации и могут затрагивать более или менее обширную часть бета-глобинового локуса. В некоторых случаях удаляются также регуляторные области LCR (locus control region), необходимые для правильной последовательной активации глобиновых генов в ходе развития. Значительно реже описаны инактивирующие точечные мутации гамма-, дельта- и бета-генов, однако в подавляющем большинстве случаев гамма-дельта-бета-талассемия связана с крупными «смежными» делециями.

Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу. Гетерозиготные носители обычно бессимптомны или имеют крайне легкие гематологические изменения, тогда как наиболее значимые клинические проявления наблюдаются у гомозигот или при двойной гетерозиготности с другими формами талассемии, когда нарушение синтеза гамма-, дельта- и бета-цепей приводит к тяжелому дисбалансу гемоглобина.

На молекулярном уровне сочетанная утрата гамма-, дельта- и бета-цепей препятствует нормальному переходу от продукции фетального гемоглобина (HbF, α₂γ₂) к продукции гемоглобинов взрослого типа — HbA, α₂β₂, и HbA₂, α₂δ₂. В результате организм остается зависимым от остаточных эмбриональных форм гемоглобина или, в значительно меньшей степени, от продукции альтернативных глобиновых цепей. Этот дисбаланс лежит в основе клинических проявлений и особой тяжести наиболее выраженных случаев.

Патогенез и патофизиология

С патофизиологической точки зрения гамма-дельта-бета-талассемия характеризуется отсутствием или выраженным снижением продукции всех постэмбриональных не-альфа-глобиновых цепей. В норме во внутриутробном периоде преобладает синтез гамма-цепей, формирующих HbF, который после рождения постепенно сменяется продукцией бета-цепей для HbA и дельта-цепей для HbA2. При гамма-дельта-бета-талассемии одновременная делеция гамма-, дельта- и бета-генов нарушает этот процесс созревания, препятствуя продукции как HbF, так и HbA/HbA2.

Вследствие этого возникает глобальный дефицит функциональных гемоглобинов детского и взрослого периода. В неонатальном возрасте организм пытается компенсировать недостаток нормальных глобиновых цепей, усиливая синтез эмбриональных гемоглобинов — Hb Gower 1 и Hb Portland. Однако они обладают низким сродством к кислороду и сниженной стабильностью и потому не обеспечивают адекватную оксигенацию тканей.

Накопление свободных альфа-цепей, которые не могут соединиться с гамма-, дельта- или бета-цепями, вызывает окислительное повреждение эритроидных предшественников и выраженный неэффективный эритропоэз. Результатом становится хроническая анемия различной тяжести со склонностью к ретикулоцитозу, а при тяжелом течении — к признакам эритроидной экспансии костного мозга, спленомегалии и экстрамедуллярного кроветворения.

Тяжесть заболевания в значительной степени зависит от протяженности делеции, остаточной способности хотя бы частично синтезировать гамма-цепи и, следовательно, минимальное количество HbF, а также от наличия генетических компенсаторных механизмов. В редких случаях сохранения частичной продукции гамма-цепей клиническая картина может быть промежуточной; при полной делеции фенотип обычно тяжелый уже в неонатальном периоде.

Клинические проявления

Клиническая картина гамма-дельта-бета-талассемии чрезвычайно вариабельна и зависит от типа и протяженности генетической делеции. Гетерозиготные лица обычно здоровы, имеют лишь легкий микроцитоз или остаются полностью бессимптомными. У гомозигот заболевание может проявиться уже при рождении гипохромной микроцитарной анемией, бледностью, неонатальной желтухой и, в наиболее тяжелых случаях, признаками недостаточности эритропоэза.

В первые месяцы жизни отсутствие перехода от HbF к HbA приводит к постепенному усилению анемии, сопровождающейся астенией, замедлением роста, снижением аппетита, тахикардией и спленомегалией. При тяжелых формах возможны признаки эритроидной экспансии: гипертрофия костей, талассемический тип лица и проявления экстрамедуллярного кроветворения — гепатоспленомегалия и параспинальные образования.

Характерно наличие необычно высоких уровней эмбриональных гемоглобинов Hb Gower 1 и Hb Portland при рождении с их постепенным снижением со временем. При отсутствии адекватной компенсации за счет остаточной продукции гамма-цепей риск органной недостаточности и системных осложнений значительно возрастает, особенно при интеркуррентных инфекциях или повышенной метаболической потребности.

Нередки стойкая желтуха, выраженный ретикулоцитоз, гипербилирубинемия, а на поздних стадиях — осложнения хронической анемии, включая задержку роста, остеопению и предрасположенность к инфекциям. При сохраненной продукции HbF клиническая картина может быть менее тяжелой и соответствовать промежуточной талассемии.

Диагностика и обследование

Клиническое подозрение обычно возникает при гипохромной микроцитарной анемии, не объясняемой распространенными причинами и не корректирующейся препаратами железа, часто уже в неонатальном периоде или в первые месяцы жизни. Общий анализ крови выявляет анемию различной степени с низкими MCV и MCH, повышенным числом эритроцитов, а при тяжелом течении — выраженным ретикулоцитозом. В мазке периферической крови отмечаются микроцитоз, гипохромия, пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты и отдельные ядросодержащие клетки.

Уровни сывороточного железа и ферритина обычно нормальные или повышенные, что позволяет исключить железодефицит. Для подтверждения диагноза необходимы исследования второго уровня:

• Электрофорез гемоглобина и ВЭЖХ: отсутствие или выраженное снижение HbA, HbA2 и HbF при наличии остаточных эмбриональных гемоглобинов Hb Gower 1 и Hb Portland.
• Молекулярный анализ: выявление смежных делеций, затрагивающих гамма-, дельта- и бета-гены, с помощью MLPA, ПЦР и NGS.
• Семейное обследование для определения характера наследования и дифференциальной диагностики с другими талассемиями и HPFH.

Дифференциальная диагностика включает другие формы большой талассемии, HPFH, при которой преобладает синтез HbF без тяжелой анемии, варианты тройной делеции бета-глобинового кластера и сложные структурные гемоглобинопатии. В таких случаях генетическое консультирование и мультидисциплинарный подход обязательны для ведения семьи и носителей.

Лечение и прогноз

Ведение гамма-дельта-бета-талассемии зависит от тяжести клинических проявлений и остаточной компенсаторной способности. При легком течении могут быть достаточны периодическое наблюдение и прием фолиевой кислоты. При промежуточных или тяжелых формах может потребоваться регулярная трансфузионная терапия с мониторингом перегрузки железом и, при наличии показаний, назначением хелаторов железа.

Спленэктомия применяется только в отдельных случаях тяжелого гиперспленизма или рефрактерных цитопений. При осложнениях экстрамедуллярного кроветворения может потребоваться лучевая терапия или специальные методы лечения для уменьшения экстрамедуллярных кроветворных масс.

Прогноз крайне вариабелен: при сохранении остаточного синтеза гамма-цепей выживаемость и качество жизни приемлемы, хотя зависят от хронической анемии. При наиболее тяжелых формах, особенно при полных делециях, заболевание может быстро прогрессировать уже в первые месяцы жизни и без адекватного лечения сопровождается высоким риском смерти.

Осложнения

К основным осложнениям гамма-дельта-бета-талассемии относятся:

• Вторичный гемосидероз вследствие повторных трансфузий.
• Спленомегалия и гиперспленизм с риском цитопений.
• Экстрамедуллярное кроветворение с формированием параспинальных масс или расширением костей.
• Желчнокаменная болезнь и хроническая гипербилирубинемия.
• Сердечные, инфекционные и костно-метаболические осложнения, связанные с тяжестью анемии и перегрузкой железом.

Раннее распознавание, индивидуализированное ведение и мультидисциплинарная поддержка необходимы для предупреждения клинического ухудшения и улучшения долгосрочного исхода.

Литература
1. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Science. 4th ed. 2001.
2. Harteveld CL, Higgs DR. The delta beta-thalassemias. Baillieres Clin Haematol. 1993;6(1):177–197.
3. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
4. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
5. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
6. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
7. Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. Lancet. 2012;379(9813):373–383.
8. Origa R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2017;19(6):609–619.
9. Leder ER, Huisman TH. The delta beta thalassaemias. J Med Genet. 1980;17(2):81–89.
10. Old JM. Haemoglobinopathies & thalassaemias. Medicine (Abingdon). 2020;48(8):511–519.
11. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.