Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) представляет собой редкое приобретённое заболевание крови, характеризующееся хроническим внутрисосудистым гемолизом, эпизодами гемоглобинурии и выраженной предрасположенностью к тромбозам. Заболевание возникает вследствие соматической мутации гена PIGA в гемопоэтических стволовых клетках. Мутация нарушает синтез гликозилфосфатидилинозитольного якоря (GPI), необходимого для экспрессии ряда поверхностных белков, включая регуляторы каскада комплемента CD55 (DAF) и CD59 (MIRL). Дефицит этих факторов делает эритроциты уязвимыми к лизису, опосредованному комплементом, что вызывает хронический гемолиз и полиорганные осложнения.

ПНГ может быть самостоятельным заболеванием или сочетаться с другими поражениями костного мозга, прежде всего с аплазией костного мозга и миелодиспластическими синдромами. Начало может быть постепенным или острым, а прогноз зависит от выраженности гемолиза, тромботического риска и наличия недостаточности костного мозга.

Несмотря на редкость, ПНГ является критически важным диагнозом в гематологии из-за высокой заболеваемости и смертности, связанных прежде всего с тромботическими осложнениями, а также благодаря наличию инновационных методов лечения, которые в последние годы радикально изменили естественное течение заболевания.

Этиология и генетика

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия является не наследственным, а приобретённым заболеванием, вызванным соматической мутацией гена PIGA (phosphatidylinositol glycan class A), расположенного на X-хромосоме, в гемопоэтических стволовых клетках. Эта мутация нарушает биосинтез GPI-якоря, структуры, необходимой для прикрепления определённых поверхностных белков к клеточным мембранам.

Дефект GPI приводит к отсутствию экспрессии на клетках крови многочисленных белков, включая:

• CD55 (DAF, decay accelerating factor): регулирует инактивацию комплемента на клеточных мембранах
• CD59 (MIRL, membrane inhibitor of reactive lysis): препятствует образованию мембраноатакующего комплекса (MAC) системы комплемента

Отсутствие или выраженное снижение этих белков делает эритроциты, гранулоциты и тромбоциты уязвимыми к лизису, опосредованному комплементом.

ПНГ развивается в результате экспансии гемопоэтического клона, происходящего из мутировавшей стволовой клетки и сосуществующего с нормальной клеточной популяцией. Заболевание может возникать de novo, но чаще сочетается с нарушениями кроветворения, особенно с аплазией костного мозга, которая создаёт селективное преимущество для клеток PNH.

Генетические факторы предрасположенности и семейная передача заболевания не описаны, ПНГ является полностью спорадической патологией.

Патогенез и патофизиология

Для понимания патофизиологии ПНГ необходимо учитывать роль комплемента и белков, связанных с GPI-якорем, в защите эритроцитов и других клеток крови. В норме CD55 и CD59 препятствуют образованию и действию терминального комплекса комплемента (MAC), предотвращая лизис здоровых клеток.

При ПНГ дефицит этих белков вызывает:

• Повышенную чувствительность эритроцитов к внутрисосудистому лизису: активация каскада комплемента приводит к образованию MAC и разрушению мембраны эритроцитов с высвобождением гемоглобина в плазму и мочу (гемоглобинурия).
• Повреждение тромбоцитов и гранулоцитов: активация комплемента способствует активации тромбоцитов и тромбофилии, а также делает гранулоциты более подверженными функциональным нарушениям и апоптозу.

При хроническом гемолизе в кровоток высвобождается свободный гемоглобин, который связывает и расходует оксид азота, вызывая эндотелиальную дисфункцию, вазоконстрикцию и повышение тромботического риска.

Пароксизмальный характер гемолитических эпизодов, обычно возникающих ночью или утром, объясняется лёгким физиологическим ацидозом во время сна, который облегчает активацию комплемента и лизис эритроцитов.

Помимо гемолиза, ключевым механизмом является склонность к тромбозам. Активация тромбоцитов и расход оксида азота способствуют формированию венозных тромбов, особенно необычной локализации, включая печёночные, спланхнические и церебральные вены. Тромбозы являются основной причиной смерти при этом заболевании.

Цитопения, часто сопровождающая ПНГ, обусловлена как разрушением клеток крови с дефицитом GPI, так и сопутствующим нарушением их продукции в костном мозге, особенно при сочетании с аплазией костного мозга или миелодиспластическими синдромами.

Наконец, хронический гемолиз и потеря гемоглобина с мочой приводят к железодефицитной анемии, повреждению почечных канальцев, пигментурии и постепенному ухудшению функции почек.

Клиническая картина

Клиническая картина пароксизмальной ночной гемоглобинурии чрезвычайно неоднородна и зависит от размера мутантного клона, выраженности гемолиза, наличия тромбозов и недостаточности костного мозга.

Хронический гемолиз и симптомы анемии

Наиболее характерным признаком является перемежающаяся гемоглобинурия, часто наблюдаемая утром и придающая моче красно коричневый цвет («моча цвета портвейна»). Степень анемии варьирует, она часто сопровождается выраженной астенией, одышкой, тахикардией и лёгкой желтухой вследствие повышения непрямого билирубина. Ретикулоцитоз присутствует постоянно.

Гемолитические кризы могут провоцироваться инфекциями, стрессом, хирургическими вмешательствами или лекарственными препаратами и часто сопровождаются болью в животе, головной болью и лихорадкой.

Тромботические события

Наиболее опасным осложнением ПНГ является венозный тромбоз, который особенно часто поражает печёночные вены (синдром Бадда — Киари), спланхнические, почечные и церебральные вены, реже артериальное русло. Эти события являются основной причиной смерти нелеченых пациентов и могут возникать даже при лёгкой анемии.

Цитопении и недостаточность костного мозга

У значительной части пациентов выявляются лейкопения, тромбоцитопения и признаки недостаточности костного мозга, которые могут прогрессировать до аплазии или тяжёлой панцитопении. Риск развития миелодиспластических синдромов или острого лейкоза выше при небольшом клоне PNH и сопутствующей аплазии костного мозга.

Общие проявления и клинические осложнения:

Независимо от фенотипа часто наблюдаются следующие проявления:

• Хроническая желтуха и пигментурия
• Эректильная дисфункция и симптомы дефицита оксида азота
• Боль в животе и неспецифические абдоминальные симптомы
• Лёгочная гипертензия на поздних стадиях
• Хроническая почечная недостаточность вследствие канальцевого повреждения

Естественное течение ПНГ значительно различается. У одних пациентов состояние остаётся стабильным в течение многих лет, у других быстро развиваются смертельно опасные осложнения. Тромботический риск сохраняется даже при умеренной анемии.

Обследование и диагностика

Диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии основана на комплексном подходе, который начинается с клинического подозрения, продолжается выявлением дефицита белков, связанных с GPI-якорем, и завершается характеристикой клона и оценкой осложнений.

Подозрение возникает при наличии внутрисосудистой гемолитической анемии с гемоглобинурией, резко повышенной ЛДГ, сниженным или неопределяемым гаптоглобином, ретикулоцитозом, нормоцитарной или макроцитарной анемией и анамнезом атипичных тромбозов. Лейкопения или тромбоцитопения дополнительно усиливают подозрение.

Лабораторные исследования:

• Общий анализ крови: анемия, ретикулоцитоз, возможные лейкопения и тромбоцитопения
• Мазок периферической крови: единичные шизоциты, полихромазия
• Повышение ЛДГ и непрямого билирубина, снижение или отсутствие гаптоглобина
• Гемоглобинурия и гемосидеринурия
• Отрицательная прямая проба Кумбса

Подтверждение диагноза: Диагноз основывается на выявлении дефицита белков, связанных с GPI-якорем, методом проточной цитометрии периферической крови:

• Определение дефицита CD55 и CD59 на эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах
• Количественная оценка клона PNH (соотношение GPI-отрицательной и нормальной популяций)

Метод позволяет установить диагноз даже при отсутствии гемоглобинурии, у пациентов с цитопениями или при субклиническом течении.

Дополнительные исследования: Они необходимы для оценки функции костного мозга, выявления сопутствующих синдромов и осложнений:

• Аспирация и трепанобиопсия костного мозга для оценки клеточности и линий кроветворения
• Исследования на тромбофилию и скрининг тромбозов
• Оценка функции почек, анализ мочи на протеинурию и гемосидеринурию
• Визуализация органов брюшной полости (УЗИ, КТ, МРТ) для поиска спланхнических тромбозов

Дифференциальная диагностика: ПНГ необходимо отличать от других причин гемолитической анемии, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, микроангиопатии и ферментопатии, а также от миелодиспластических и апластических синдромов.

Консультации специалистов: Диагностика и ведение требуют междисциплинарного взаимодействия гематолога, нефролога и специалиста по внутренним болезням.

Своевременная диагностика и оценка осложнений необходимы для выбора правильного лечения и предупреждения наиболее тяжёлых исходов.

Лечение и прогноз

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии подбирается индивидуально с учётом выраженности гемолиза, тромботического риска и функции костного мозга. Основные цели состоят в предупреждении гемолиза и его осложнений, снижении риска тромбозов и улучшении качества и продолжительности жизни.

Таргетная терапия комплемента: Ключевым достижением последних лет стали ингибиторы комплемента:

• Экулизумаб: моноклональное антитело к C5, блокирующее образование MAC, предотвращающее гемолиз, резко снижающее тромботический риск и улучшающее выживаемость
• Равулизумаб: препарат длительного действия, позволяющий уменьшить частоту инфузий
• Новые препараты, включая ингибиторы C3, C1s и пероральные средства, находятся в разработке и могут дополнительно улучшить лечение заболевания

У симптомных пациентов терапию следует начинать своевременно после вакцинации против менингококка.

Лечение тромботических осложнений: При документированном тромбозе показана антикоагулянтная терапия. У пациентов высокого риска может рассматриваться длительная профилактика. Для предупреждения рецидивов необходим тщательный клинический и лабораторный контроль.

Трансфузионная терапия: Применяется при тяжёлой симптомной анемии. Для снижения риска трансфузионных реакций используют совместимые лейкоредуцированные компоненты крови.

Поддерживающая терапия: Включает:

• Препараты железа при железодефицитной анемии
• Лечение почечных, сердечно-сосудистых и нутритивных осложнений
• Контроль функции костного мозга и скрининг неопластической трансформации

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: Это единственный окончательно излечивающий метод, который применяют при тяжёлой недостаточности костного мозга, миелодиспластической трансформации, рефрактерности или непереносимости ингибиторов комплемента. Трансплантация сопряжена со значительным риском и оценивается индивидуально.

Прогноз: Внедрение ингибиторов комплемента радикально улучшило выживаемость и качество жизни пациентов с ПНГ, снизив смертность от тромбозов и органной недостаточности. У леченых пациентов пятилетняя выживаемость превышает 80-90%. Однако сохраняется риск рецидива и миелодиспластической трансформации, особенно при небольшом клоне и недостаточности костного мозга.

Профилактика осложнений основана на ранней диагностике, тщательном лечении гемолитических кризов и применении таргетной терапии у пациентов группы риска.

Осложнения

Осложнения пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются основной причиной заболеваемости и смертности, особенно при отсутствии таргетного лечения. Риск определяется выраженностью гемолиза, тромботической нагрузкой и сочетанием с недостаточностью костного мозга.

Тромботические осложнения: Они являются ведущей причиной смерти и инвалидизации нелеченых пациентов:

• Тромбоз глубоких вен и вен необычной локализации (печёночных, спланхнических, церебральных)
• Тромбоэмболия лёгочной артерии
• Синдром Бадда — Киари

Раннее применение ингибиторов комплемента резко снизило частоту этих событий.

Почечные осложнения: Хронический гемолиз вызывает гемосидероз почек, хроническую почечную недостаточность, протеинурию, артериальную гипертензию и, при тяжёлых кризах, острый канальцевый некроз.

Гематологические осложнения: Цитопения может прогрессировать до аплазии костного мозга, миелодиспластических синдромов или острого лейкоза, особенно при небольшом клоне PNH и сопутствующей недостаточности костного мозга.

Инфекционные осложнения: Иммуносупрессивная терапия и спленэктомия, если она выполнена по сопутствующим показаниям, повышают риск тяжёлых инфекций, особенно вызванных инкапсулированными бактериями и оппортунистическими возбудителями.

Метаболические и нутритивные осложнения: Хроническая анемия, потеря железа с мочой и недостаточность питания часто встречаются у пациентов с повторными гемолитическими кризами и недостаточностью костного мозга.

Психосоциальные осложнения: Зависимость от инфузионной терапии, риск рецидива и физические ограничения могут существенно снижать качество жизни пациентов.

В целом ведение осложнений ПНГ требует междисциплинарного подхода, тщательного наблюдения и своевременных вмешательств для снижения смертности и сохранения хорошего качества жизни.

Библиография
1. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: an overview. Blood. 1995;85(12):3696–3703.
2. Brooks SA, Bessler M. Pathophysiology of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev. 2021;48:100788.
3. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804–2811.
4. De Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history and treatment outcomes in a 16-year cohort. Blood. 2008;112(8):3099–3106.
5. Parker CJ. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Curr Opin Hematol. 2016;23(6):430–438.
6. Risitano AM, Peffault de Latour R, Marotta S, et al. Frontiers in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: pathophysiology, clinical presentation, and treatment. Br J Haematol. 2021;192(5):809–824.
7. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006;355(12):1233–1243.
8. Peffault de Latour R, Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and bone marrow failure: two sides of the same coin?. Blood. 2017;129(6):689–698.
9. Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2021;137(10):1304–1309.
10. Risitano AM, Rotoli B. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: recent advances in pathogenesis and treatment. Hematology. 2008;13(3):161–170.
11. Pigazzi M, Rossetti F, Benetton G. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия: патофизиология, клиническая картина и терапия. G Ital Nefrol. 2014;31(3):gin/31.3.4.
12. Socié G, Mary JY, de Gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet. 1996;348(9027):573–577.
13. Lee JW, Jang JH, Kim JS, et al. Ravulizumab in adult patients with PNH previously treated with eculizumab: phase 3 randomized noninferiority trial. Blood. 2019;133(6):530–539.
14. de Latour RP, Sica S, Gaya A, et al. Long-term efficacy and safety of ravulizumab in patients with PNH: 2-year results. Blood Adv. 2021;5(6):1767–1776.
15. Risitano AM, Notaro R. Complement inhibition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: where we stand and where we are going. Ther Adv Hematol. 2021;12:20406207211013975.