Эритропоэтин и его аналоги

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Внедрение в клиническую практику рекомбинантного человеческого эритропоэтина (rhEPO) и его аналогов стало поворотным моментом в истории трансфузионной медицины и клинической гематологии, радикально изменив ведение хронической анемии, прежде всего при почечной недостаточности и хронических системных заболеваниях. Эритропоэтин является не просто лекарственным препаратом, а моделью физиологической «таргетной гормонозаместительной терапии», основанной на понимании механизмов регуляции продукции эритроцитов у человека. Лечение эритропоэтином следует рассматривать не как обычную противоанемическую меру, а как стратегию персонализированной медицины, способную существенно влиять на прогноз, заболеваемость и качество жизни миллионов пациентов, снижать зависимость от переливаний крови и предупреждать нередко инвалидизирующие осложнения.

Физиология эритропоэтина и регуляция эритропоэза

Эритропоэтин — это гликопротеин, состоящий из 165 аминокислот, который более чем на 90% вырабатывается перитубулярными интерстициальными клетками почек взрослого человека и в меньшей степени печенью, играющей основную роль в период внутриутробного развития. Его главная функция состоит в регуляции пролиферации, дифференцировки и выживания эритроидных клеток-предшественников, прежде всего BFU-E и CFU-E, в костном мозге. Активация гена EPO жёстко регулируется парциальным давлением кислорода в почечной ткани посредством системы индуцируемых гипоксией факторов транскрипции HIF. При гипоксии, вызванной анемией, гипоперфузией или пребыванием на высоте, стабилизация HIF-1α приводит к быстрому увеличению синтеза эритропоэтина и стимулирует эритропоэз для восстановления адекватной оксигенации тканей. На молекулярном уровне эритропоэтин связывается с рецептором EpoR на эритроидных клетках-предшественниках. Это взаимодействие активирует сигнальные пути JAK2/STAT5, PI3K/AKT и MAPK, способствуя выживанию клеток за счёт подавления апоптоза, их пролиферации и созреванию. Конечным результатом является увеличение массы циркулирующих эритроцитов. Эта физиологическая регуляция нарушается при многих заболеваниях. При хронической почечной недостаточности разрушение почечной паренхимы вызывает абсолютный дефицит эритропоэтина, ответственный за типичную нормоцитарную нормохромную анемию. При хронических воспалительных заболеваниях цитокины, особенно IL-6 и TNF-α, одновременно снижают чувствительность эритроидных предшественников к EPO, вызывая резистентность к эритропоэтину, и повышают уровень гепсидина, ограничивающего доступность железа для эритропоэза.

Исторический обзор и обоснование терапии

Выделение и последующее клонирование гена человеческого EPO в 1980-х годах позволили получать полностью биологически активные рекомбинантные формы. Переход от исключительно трансфузионного подхода к гормонозаместительной терапии ознаменовал смену парадигмы прежде всего в нефрологии и онкологии, а также при миелодиспластических синдромах и некоторых хронических воспалительных состояниях. Сегодня эритропоэтин и его аналоги включены в международные рекомендации KDIGO, EHA и ASH как один из основных вариантов лечения анемии вследствие недостаточной продукции эритроцитов. Их применение всегда должно быть тесно связано с этиологической диагностикой, коррекцией нутритивных дефицитов — железа, витамина B12 и фолатов — и строгой оценкой рисков.

Доступные препараты: рекомбинантный эритропоэтин и его аналоги

За последние десятилетия спектр препаратов эритропоэтина значительно расширился. Помимо классического эпоэтина альфа, первой одобренной рекомбинантной формы, он включает эпоэтин бета, длительно действующий дарбэпоэтин альфа и препараты CERA — непрерывные активаторы рецептора эритропоэтина. Все эти молекулы обладают одинаковым механизмом действия — непосредственно стимулируют эритроидные клетки-предшественники, — но различаются периодом полувыведения, степенью гликозилирования и режимом введения. Эпоэтины альфа и бета, структурно идентичные естественному гормону, имеют короткий период полувыведения — примерно 4–8 часов при внутривенном и 16–24 часа при подкожном введении, — поэтому обычно назначаются два или три раза в неделю. Дарбэпоэтин альфа благодаря большему числу гликозилированных остатков имеет более длительный период полувыведения, до 72 часов, что позволяет вводить его еженедельно или раз в две недели. Препараты CERA, например метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета, могут применяться один раз в 2–4 недели. Такая эволюция улучшила приверженность лечению, особенно у амбулаторных пациентов и детей.

Лечебные алгоритмы и критерии применения

Терапия эритропоэтином и его аналогами требует строгого отбора пациентов. Этиологический диагноз анемии должен быть установлен точно; прежде всего необходимо исключить корректируемые нутритивные дефициты и скрытую кровопотерю. Гормональная терапия полностью показана только при недостаточной продукции эндогенного эритропоэтина, например при хронической почечной недостаточности, миелодиспластических синдромах низкого риска или анемии вследствие химиотерапии. Начальная доза зависит от препарата и клинического состояния: - Эпоэтин альфа или бета: обычно 50–100 МЕ/кг три раза в неделю подкожно или внутривенно. - Дарбэпоэтин альфа: 0,45 мкг/кг один раз в неделю или раз в две недели. - CERA: вариабельная доза один раз в две или четыре недели. Мониторинг является неотъемлемой частью терапии: уровень гемоглобина следует контролировать каждые 2–4 недели вместе с показателями обмена железа — ферритином и насыщением трансферрина, — числом ретикулоцитов, функцией почек и артериальным давлением. Цель заключается не в нормализации гемоглобина, а в достижении значений, уменьшающих потребность в трансфузиях и минимизирующих сердечно-сосудистые риски, обычно в пределах 10–12 г/дл. Субоптимальный ответ, или гипореспонсивность, всегда требует повторной диагностической оценки: эффективность лечения могут снижать дефицит железа, хроническое воспаление, вторичный гиперпаратиреоз, инфекции, эндокринные нарушения и заболевания костного мозга.

Клинические показания: от нефрологии до онкологии

Основным показанием к терапии эритропоэтином является анемия при хронической почечной недостаточности как у пациентов на консервативном лечении, так и у находящихся на диализе. Клинические данные показывают, что правильное применение эритропоэтина резко снижает потребность в переливаниях крови, улучшает переносимость физической нагрузки, когнитивную функцию и качество жизни и способствует снижению сердечно-сосудистой смертности. В онкологии терапию применяют при симптоматической анемии на фоне миелосупрессивной химиотерапии, но только после тщательной оценки тромбоэмболического риска и возможного влияния на прогрессирование новообразования. Основные научные общества ASCO, ESMO и EHA сформулировали точные рекомендации по срокам начала, целевому уровню гемоглобина и критериям безопасности. При некоторых миелодиспластических синдромах низкого риска эритропоэтин также может уменьшать трансфузионную зависимость, особенно при низком уровне эндогенного EPO и небольшой исходной потребности в трансфузиях, после исключения дефицита железа, витамина B12 или фолатов.

Особые клинические ситуации: детский возраст, беременность и уязвимые пациенты

Применение эритропоэтина у детей, беременных и пожилых пациентов требует ещё более специализированного подхода. В педиатрии ответ может быть менее предсказуемым, а дозу следует тщательно адаптировать к массе тела, росту и нутритивному статусу с особым вниманием к дефициту железа. При беременности эритропоэтин может быть ценной альтернативой трансфузиям в случаях рефрактерной анемии или непереносимости пероральной терапии, особенно у женщин с хроническими заболеваниями почек или другой сопутствующей патологией. Клинический опыт указывает на хорошую безопасность, однако необходим тщательный мониторинг гематологических показателей и артериального давления. У пожилых и ослабленных пациентов сердечно-сосудистые сопутствующие заболевания, повышенная восприимчивость к тромбоэмболическим событиям и частая полипрагмазия требуют ещё более строгого отбора и очень осторожного титрования дозы.

Специализированный мониторинг и критерии оптимизации ответа

Успешная терапия эритропоэтином и его аналогами требует тщательного клинического и лабораторного контроля в соответствии с актуальными международными рекомендациями. Основным параметром является уровень гемоглобина, который необходимо повторно оценивать каждые 2–4 недели в начале лечения, а затем каждые 1–3 месяца на поддерживающем этапе. Рекомендуемый целевой диапазон составляет 10–12 г/дл; следует избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 1 г/дл за две недели, чтобы уменьшить риск сердечно-сосудистых осложнений. Помимо Hb необходимо периодически оценивать:

• Ретикулоциты и другие эритроидные показатели как маркеры эффективности стимуляции;
• Сывороточный ферритин и насыщение трансферрина, необходимые для исключения дефицита железа — наиболее частой причины гипореспонсивности;
• Уровни креатинина, мочевины, электролитов, артериальное давление и маркеры хронического воспаления;
• В особых клинических группах — при нефропатии, онкологическом заболевании и в пожилом возрасте — целесообразно контролировать нутритивные показатели и волемический статус.

Дозу всегда следует подбирать индивидуально с учётом изменения массы тела, функции почек, обеспеченности железом и общего клинического состояния. Любое повышение или снижение дозы должно основываться на ответе и риске нежелательных явлений.

Побочные эффекты, риски и лечение осложнений

Несмотря на эффективность, терапия эритропоэтином и его аналогами связана с рисками и осложнениями, которые специалист должен знать и своевременно лечить. Основным побочным эффектом является артериальная гипертензия, которая может возникать или усиливаться во время лечения, особенно при быстром повышении гемоглобина. Необходимы регулярный контроль давления и своевременная коррекция нарушений водно-электролитного баланса. Другим значимым риском является повышение частоты тромбоэмболических событий, венозных и артериальных, связанное как с превышением целевого уровня Hb, так и с исходными сопутствующими состояниями — новообразованиями, сосудистыми заболеваниями или иммобилизацией. При тромбозах в анамнезе терапию следует назначать с крайней осторожностью, обсуждая с пациентом соотношение пользы и риска. Редким, но чрезвычайно тяжёлым осложнением является чистая красноклеточная аплазия (PRCA), вызванная образованием антител к EPO и приводящая к полному прекращению эритропоэза. В этом случае терапию необходимо немедленно и окончательно отменить; требуются трансфузии и нередко иммуносупрессивное лечение. Наконец, в онкологии некоторые данные указывают на возможное ускорение прогрессирования отдельных солидных опухолей при использовании эритропоэтина, поэтому лечение всегда должно соответствовать рекомендациям и ограничиваться признанными показаниями.

Фармакоэкономика, обоснованность назначения и устойчивость затрат

Терапия эритропоэтином существенно влияет на расходы здравоохранения как из-за стоимости препаратов, так и благодаря уменьшению затрат, связанных с трансфузиями, перегрузкой железом и сердечно-сосудистой заболеваемостью. Многочисленные фармакоэкономические исследования показали, что при обоснованном применении у правильно отобранных пациентов терапия эритропоэтином может быть экономически эффективной, особенно за счёт сокращения госпитализаций и профилактики отдалённых осложнений. Вместе с тем риск необоснованных назначений и применения вне зарегистрированных показаний требует контроля, периодических аудитов и строгого соблюдения международных рекомендаций.

Ведение недостаточного ответа и резистентности

Отсутствие ответа, или гипореспонсивность, к терапии эритропоэтином часто встречается в клинической практике и требует систематического поиска причин. К основным факторам относятся:

• Абсолютный или функциональный дефицит железа, особенно частый при хроническом воспалении, у пациентов на диализе или при длительной терапии;
• Хроническое воспаление и скрытые инфекции: цитокины подавляют ответ эритроидных предшественников и повышают уровень гепсидина, снижая биодоступность железа;
• Гипотиреоз, гиперпаратиреоз и нутритивные дефициты, включая недостаток фолатов и витамина B12;
• Первичные заболевания костного мозга, такие как MDS и лейкозы, скрытые солидные опухоли и невыявленная хроническая кровопотеря.

Коррекция дефицитов (см. подробный материал), лечение инфекций и эндокринных сопутствующих заболеваний и повторная гематологическая оценка являются необходимыми этапами восстановления терапевтического ответа.

Будущие перспективы: новые препараты, стабилизаторы HIF и инновационная терапия

Фармакологические исследования стимуляции эритропоэза быстро развиваются. Длительно действующие агонисты рецептора EPO и особенно новые ингибиторы пролилгидроксилазы HIF (HIF-PHI) представляют собой принципиальное новшество. Контролируемо активируя путь HIF, последние стимулируют эндогенную продукцию эритропоэтина, улучшают мобилизацию железа и уменьшают частоту введения препаратов, открывая новые возможности для пациентов с резистентностью к стандартной терапии или противопоказаниями к существующим средствам. Проводятся многочисленные клинические исследования поздних фаз, в которых оцениваются эффективность, безопасность и экономическая устойчивость этих препаратов у различных групп пациентов, включая лиц с редкими заболеваниями, детей и ослабленных пациентов. В будущем целью станет не только контроль анемии, но и полная индивидуализация терапии с минимизацией рисков и максимизацией долгосрочной пользы.

Заключение

Терапия эритропоэтином и его аналогами является одним из основных направлений современной гематологии и трансфузионной медицины. Она требует глубокого знания патофизиологических механизмов, строгой клинической обоснованности и тщательного контроля ответа и осложнений. Сочетание с коррекцией дефицитов, соблюдение показаний и постоянное обновление знаний о молекулярных инновациях позволяют обеспечивать пациентам наилучшие стандарты помощи. Подробная информация о дополнительных стратегиях, переливаниях крови, осложнениях и новых методах лечения представлена в соответствующих разделах.

Литература
1. Locatelli F, et al. Target hemoglobin to aim for with erythropoiesis-stimulating agents: a review of evidence. Nephrology Dialysis Transplantation. 28(8), 2013, pp. 1666-1673.
2. Eschbach JW, et al. Erythropoietin therapy for anemia in chronic renal failure. New England Journal of Medicine. 316(2), 1987, pp. 73-78.
3. Macdougall IC, et al. The role of iron supplementation in erythropoiesis-stimulating agent therapy. American Journal of Kidney Diseases. 66(6), 2015, pp. 1112-1123.
4. Besarab A, et al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. New England Journal of Medicine. 339(9), 1998, pp. 584-590.
5. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney International Supplements. 2(4), 2012, pp. 279-335.
6. Bennett CL, et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA. 299(8), 2008, pp. 914-924.
7. Besarab A, et al. Resistance to erythropoiesis-stimulating agents: etiology, evaluation, and management. American Journal of Kidney Diseases. 69(3), 2017, pp. 434-446.
8. Pratt RD, et al. New strategies in anemia management: hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors. Blood. 133(20), 2019, pp. 2219-2228.
9. Kartal Ö, et al. Use of erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease: current perspectives. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease. 14, 2021, pp. 131-143.
10. Fenaux P, et al. Erythropoietin-based therapy for the anemia of myelodysplastic syndromes. Haematologica. 104(9), 2019, pp. 1697-1708.
11. Radcliffe CM, et al. Erythropoietin use in pregnancy: benefits, risks and clinical considerations. Obstetric Medicine. 12(2), 2019, pp. 79-86.
12. Bunn HF, et al. Regulation of erythropoietin production in health and disease. Blood. 118(10), 2011, pp. 2932-2938.
13. Barosi G, et al. Practice guidelines for the use of erythropoietic agents in anemia of chronic disease. Haematologica. 103(7), 2018, pp. 1152-1163.
14. Green R, et al. Erythropoietin and analogues: indications, dosing, and adverse effects. Blood Reviews. 37, 2019, pp. 100585.
15. Hörl WH, et al. The clinical use of erythropoietin in chronic renal failure. European Journal of Clinical Investigation. 35(Suppl 3), 2005, pp. 18-23.