Новые методы лечения и перспективные препараты при анемии

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

За последние годы терапия анемии претерпела радикальную трансформацию благодаря появлению новых фармакологических и биотехнологических стратегий, которые меняют саму концепцию лечения, особенно при рефрактерных, редких и трансфузионно-зависимых формах. Более глубокое понимание молекулярных механизмов регуляции эритропоэза, обмена железа, взаимодействия иммунной системы с эритроидными клетками и патогенеза наследственных анемий позволило разработать таргетные препараты и инновационные методы: многие из них уже вошли в клиническую практику, а другие находятся на поздних этапах исследований.

Новые методы призваны преодолеть ограничения традиционных стратегий, основанных на железе, витамине B12, фолиевой кислоте, эритропоэтине и переливаниях, предлагая более эффективные, индивидуализированные решения, способные изменять естественное течение заболевания. На этой странице подробно рассмотрены основные группы перспективных препаратов и передовые лечебные стратегии при разных формах анемии — от модуляторов эритропоэза и средств, воздействующих на обмен железа, до терапии гемоглобинопатий, иммунотерапии и молекулярной медицины.

Инновационные стимуляторы эритропоэза

Новые эритропоэтические молекулы и агонисты рецепторов

Рекомбинантный эритропоэтин (рчЭПО) и его аналоги стали основой лечения почечной анемии и анемий, вторичных по отношению к новообразованиям или миелосупрессивной терапии. В последние годы разработаны эпоэтины с длительным периодом полувыведения — дарбэпоэтин альфа и пегилированный эпоэтин бета, — позволяющие реже вводить препарат, обеспечивать более стабильные концентрации в крови и потенциально повышать приверженность лечению.

Новое поколение агонистов рецепторов, не являющихся производными эритропоэтина, направлено на стимуляцию эритропоэза без прямой активации рецептора эритропоэтина, что потенциально уменьшает риск артериальной гипертензии, тромбоза и образования антител. Такие молекулы, как пегинесатид и пептидомиметические агенты, изучались с неоднозначными результатами; исследования продолжаются с целью выделить подгруппы пациентов с наилучшим соотношением эффективности и безопасности.

Ингибиторы пролилгидроксилаз гипоксия-индуцируемого фактора (HIF-PHI)

Одной из важнейших фармакологических инноваций последних лет стали ингибиторы HIF-пролилгидроксилаз (HIF-PHI), стабилизирующие транскрипционный фактор HIF-α и стимулирующие эндогенный синтез эритропоэтина почечными и перитубулярными клетками даже при далеко зашедшей хронической болезни почек. К основным HIF-PHI, применяемым в клинической практике, относятся роксадустат, вададустат, дапродустат и молидустат.

Эти средства не только усиливают продукцию эритропоэтина, но и регулируют множество генов, участвующих в обмене железа, его кишечном всасывании и мобилизации печёночных запасов. Рандомизированные исследования показали:

• эффективное и устойчивое повышение гемоглобина как у диализных, так и у недиализных пациентов;
• снижение гепсидина и повышение доступности функционального железа;
• уменьшение потребности во внутривенном железе;
• в отдельных исследованиях — снижение артериального давления по сравнению с традиционными эпоэтинами.

Профиль безопасности в целом благоприятный, однако продолжается наблюдение за возможными отдалёнными эффектами, включая тромбоэмболический риск, прогрессирование опухолей и сердечно-сосудистые осложнения у уязвимых пациентов. Эти препараты существенно меняют алгоритм лечения анемии при хронической болезни почек, воспалительной анемии и, потенциально, некоторых рефрактерных анемиях.

Новые стратегии воздействия на обмен железа

Модуляция гепсидина и ферропортина

Обмен железа играет ключевую роль в патогенезе анемии хронического воспаления, миелодиспластических синдромов и талассемий. Гепсидин является главным отрицательным регулятором системной доступности железа: его высокий уровень блокирует ферропортин в клетках кишечника, печени и макрофагах, препятствуя мобилизации железа для эритропоэза. Фармакологическая модуляция гепсидина и ферропортина находится в центре многочисленных исследований.

Разрабатываются:

• Моноклональные антитела к гепсидину, способные нейтрализовать действие гормона, высвобождать железо и корректировать воспалительную анемию.
• Средства, направленные на TMPRSS6: протеаза TMPRSS6 отрицательно регулирует выработку гепсидина; её ингибирование антисмысловыми олигонуклеотидами или siRNA может быть полезно при формах с низким гепсидином и перегрузкой железом.
• Агонисты ферропортина — молекулы, повышающие активность ферропортина и доступность железа для эритропоэза.

Эти стратегии особенно перспективны при анемиях хронических заболеваний, талассемиях и сидеробластных анемиях, при которых дисрегуляция железа ограничивает эффективность традиционного лечения.

Новые препараты железа и интеллектуальные системы доставки

Инновации касаются и внутривенных препаратов железа с высокой биодоступностью и низким риском нежелательных реакций, например карбоксимальтозата железа, ферумокситола и деризомальтозата железа, которые позволяют быстро восполнить дефицит у пациентов с непереносимостью перорального железа, хроническим воспалением или продолжающейся кровопотерей.

Разрабатываются системы контролируемого высвобождения, наноформы и интеллектуальные векторы, способные избирательно доставлять железо в кроветворный костный мозг, уменьшая желудочно-кишечные побочные эффекты и токсичность перегрузки железом. Эти пока экспериментальные технологии могут стать новым стандартом при хронических анемиях и у многократно трансфузированных пациентов.

Инновационное лечение наследственных анемий и гемоглобинопатий

Модуляторы созревания эритроидных клеток: луспатерцепт и аналоги

Настоящим прорывом для пациентов с трансфузионно-зависимой β-талассемией и миелодиспластическими синдромами низкого риска стало внедрение луспатерцепта и находящегося в разработке сотатерцепта. Эти агенты действуют как «ловушки лигандов» для представителей семейства TGF-β, прежде всего активинов, подавляя сигналы, препятствующие позднему созреванию эритроидных клеток, и тем самым способствуя образованию функциональных эритроцитов.

Регистрационные исследования BELIEVE и MEDALIST продемонстрировали:

• значительное снижение потребности в переливаниях при талассемии и миелодиспластических синдромах;
• улучшение качества жизни и функционального состояния у пациентов, ответивших на лечение;
• благоприятный профиль безопасности с преимущественно лёгкими или умеренными нежелательными реакциями — утомляемостью, артралгиями и транзиторной гипертензией.

Луспатерцепт постепенно входит в клиническую практику у пациентов с рефрактерными трансфузионно-зависимыми формами или при невозможности трансплантации.

Ферментные модуляторы и пероральная терапия: митапиват и другие препараты

При анемии вследствие дефицита пируваткиназы (PKD) — наследственного заболевания с хроническим гемолизом — внедрение митапивата, аллостерического модулятора эритроцитарной пируваткиназы, радикально изменило лечение. Митапиват стимулирует активность дефектного фермента, повышает продукцию АТФ и уменьшает преждевременное разрушение эритроцитов.

Клинические исследования показали устойчивое повышение гемоглобина, уменьшение гемолитических кризов и снижение потребности в переливаниях у многократно трансфузированных пациентов. Препарат хорошо переносится и представляет собой первую пероральную этиологическую терапию этого редкого заболевания.

Генная терапия и редактирование генома

Регенеративная медицина и технологии генной терапии открывают беспрецедентные возможности лечения гемоглобинопатий, талассемий и некоторых рефрактерных наследственных анемий.
Основные подходы включают:

• коррекцию генетического дефекта путём введения функциональной копии повреждённого гена, например лентивирусную генную терапию β-талассемии и серповидноклеточной болезни;
• редактирование генома методами CRISPR/Cas9 или ZFN для реактивации синтеза фетального гемоглобина либо исправления точечных мутаций;
• использование аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, генетически скорректированных и повторно введённых пациенту после миелоаблативного кондиционирования.

Предварительные данные клинических исследований показывают возможность стойкой клинической ремиссии, устранения трансфузионной зависимости и выраженного улучшения качества жизни. Вместе с тем сохраняются проблемы доступности, стоимости, риска внецелевых эффектов и ведения отдалённых осложнений.

Иммунотерапия, биотехнологии и новые подходы к аутоиммунным и апластическим анемиям

Моноклональные антитела и ингибиторы комплемента

При аутоиммунных гемолитических анемиях и болезни холодовых агглютининов значительный эффект дало внедрение моноклональных антител к CD20 — ритуксимаба и обинутузумаба, — которые избирательно уменьшают популяцию B-лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела к эритроцитам. В последнее время сутимлимаб, моноклональное антитело к C1s, показал высокую эффективность селективного подавления классического пути комплемента и уменьшения гемолиза у пациентов с рефрактерной болезнью холодовых агглютининов.

Другие ингибиторы комплемента, например пегцетакоплан и равулизумаб, уже применяются при связанных заболеваниях, включая пароксизмальную ночную гемоглобинурию, и исследуются при аутоиммунных гемолитических формах и тромботических микроангиопатиях.

Агонисты тромбопоэтина при аплазии и иммунных цитопениях

При аплазии костного мозга и рефрактерных аутоиммунных цитопениях применение элтромбопага и ромиплостима, агонистов рецептора тромбопоэтина, позволяет стимулировать продукцию плюрипотентных гемопоэтических клеток и улучшать эритроидный, тромбоцитарный и гранулоцитарный ответ. Эти препараты, используемые как в монотерапии, так и в сочетании с иммунодепрессантами — антитимоцитарным глобулином и циклоспорином, — в настоящее время считаются стандартом лечения рефрактерных форм и пациентов, которым трансплантация не показана.

Профиль безопасности обычно благоприятный, однако требуется тщательный контроль тромботического и гепатотоксического риска, а также длительное гематологическое наблюдение для раннего выявления возможных миелодиспластических клонов.

Другие перспективные препараты, комбинированное лечение и будущие направления

Модуляторы сродства гемоглобина к кислороду

При серповидноклеточной болезни и некоторых редких гемоглобинопатиях изменение сродства гемоглобина к кислороду представляет собой новую терапевтическую мишень. Такие препараты, как вокселотор, стабилизируют оксигенированную форму гемоглобина S, уменьшают полимеризацию, улучшают перенос кислорода и снижают частоту вазоокклюзионных кризов и органных осложнений. Исследования показали значительное повышение гемоглобина и снижение частоты осложнений, связанных с заболеванием.

Комбинированные схемы и индивидуализированные алгоритмы

Новые методы всё чаще объединяют в комбинированные стратегии, сочетающие препараты разных классов, например эритропоэтин с HIF-PHI, луспатерцепт с внутривенным железом или иммунодепрессанты с элтромбопагом, чтобы максимизировать эффективность, уменьшить совокупную токсичность и адаптировать лечение к молекулярному и клиническому профилю пациента.

Применение алгоритмов прецизионной медицины, интегрирующих геномные, транскриптомные и протеомные данные, позволяет целенаправленно выбирать наиболее подходящую терапию и прогнозировать индивидуальный ответ, прокладывая путь к действительно персонализированному лечению каждой формы анемии.

Перспективы и будущие задачи

В ближайшие годы ожидаются расширение показаний к генной терапии, распространение интеллектуальных нанопрепаратов и разработка прогностических биомаркеров ответа и переносимости новых средств. К важным задачам относятся доступность передового лечения, высокая стоимость клеточных и генных технологий, необходимость мультидисциплинарных сетей и референсных центров, длительный контроль безопасности и раннее выявление неожиданных побочных эффектов.

Быстрое развитие биотехнологий обещает революционно изменить подход к анемии: целью становится не только коррекция гематологических показателей, но и глубокое изменение естественного течения заболевания, значительное повышение выживаемости и качества жизни пациентов.

Литература
1. Locatelli F et al. New therapies and emerging drugs for the treatment of anemia. Blood Reviews. 2023;57:100995.
2. Cappellini MD et al. Innovative drugs and gene therapies in hemoglobinopathies. Haematologica. 2022;107(6):1283-1293.
3. Kernan KF et al. HIF prolyl hydroxylase inhibitors in the management of anemia. New England Journal of Medicine. 2022;386(22):2121-2132.
4. de Franceschi L et al. Luspatercept and novel activin receptor ligand traps for anemia. Blood. 2020;136(19):2133-2141.
5. Ginzburg Y et al. Iron metabolism targeting in anemia: present and future perspectives. Nature Reviews Drug Discovery. 2021;20(6):446-465.
6. Gianfaldoni G et al. Gene therapy and genome editing for inherited anemias. British Journal of Haematology. 2021;193(2):252-266.
7. Hill A et al. Sutimlimab in cold agglutinin disease. New England Journal of Medicine. 2021;384(14):1323-1334.
8. Sankaran VG et al. Advances in red blood cell therapeutics. Annual Review of Pathology. 2022;17:317-338.
9. Pecci A et al. Emerging drugs for rare anemias. Best Practice & Research Clinical Haematology. 2022;35(3):101343.
10. European Medicines Agency. Regulatory perspectives on novel agents for anemia. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2023;18(1):225-238.
11. Kanisicak O et al. CRISPR/Cas9 genome editing for beta-hemoglobinopathies. Nature Medicine. 2023;29(2):318-330.
12. Fitzhugh CD et al. Voxelotor for sickle cell disease: clinical trials and real-world data. American Journal of Hematology. 2022;97(9):1213-1223.