Бета-талассемия
(средиземноморская анемия, болезнь Кули)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Бета-талассемия является наиболее клинически значимой формой талассемических синдромов и включает группу генетических нарушений, характеризующихся снижением (β+) или отсутствием (β0) синтеза бета-глобиновых цепей взрослого гемоглобина (HbA). Это состояние вызывает дисбаланс продукции альфа- и бета-цепей гемоглобина с тяжёлыми последствиями для эритропоэза, выживаемости эритроцитов и оксигенации тканей.

В исторической терминологии и клинической практике большую бета-талассемию часто называют средиземноморской анемией или болезнью Кули. Эти названия отражают как типичное географическое распространение заболевания, особенно высокое в Средиземноморском бассейне, так и имя педиатра Томаса Бентона Кули, впервые описавшего наиболее тяжёлый вариант болезни в первые десятилетия XX века. Сегодня термин «средиземноморская анемия» корректно относится только к большой, трансфузионно-зависимой форме, тогда как понятие «бета-талассемия» включает также промежуточную и малую формы.

Клинические проявления крайне неоднородны: от бессимптомного носительства, или малой бета-талассемии, через промежуточные варианты до тяжёлых трансфузионно-зависимых форм — большой бета-талассемии, или средиземноморской анемии, болезни Кули. Влияние на качество и продолжительность жизни тесно зависит от генотипа, сопутствующих мутаций, доступности лечения и контроля хронических осложнений.

Бета-талассемия особенно распространена в Средиземноморском бассейне, на Ближнем Востоке, в Юго-Восточной Азии и на Индийском субконтиненте и является значимой проблемой общественного здравоохранения в регионах высокой распространённости, где программы скрининга, профилактики и лечения имеют ключевое значение.

Этиология и генетика

Бета-талассемия вызывается мутациями гена бета-глобина (HBB), расположенного на хромосоме 11. Эти мутации приводят к снижению (β+) или отсутствию (β0) продукции бета-глобиновой цепи — важнейшего компонента взрослого гемоглобина HbA, состоящего из двух альфа- и двух бета-цепей: α2β2.

На сегодняшний день описано более 300 мутаций, вызывающих бета-талассемию. Преимущественно это точечные мутации — замены, делеции или вставки нескольких нуклеотидов, — способные нарушать разные этапы синтеза бета-глобина:

• Мутации промотора или регуляторных областей, снижающие транскрипцию
• Мутации, нарушающие сплайсинг экзонов и приводящие к образованию патологических нестабильных транскриптов
• Нонсенс-мутации, создающие преждевременные стоп-кодоны и прекращающие синтез цепи
• Мутации со сдвигом рамки считывания и утратой функции белка

Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу: гетерозиготный носитель имеет один мутантный аллель, тогда как наиболее тяжёлые клинические формы развиваются при поражении обоих аллелей HBB патологическими мутациями — при гомозиготности или составной гетерозиготности. Важно учитывать, что сосуществование других мутаций, особенно в генах альфа-глобина или количественных модификаторах фетального гемоглобина, может существенно изменять тяжесть клинического фенотипа.

В средиземноморских и ближневосточных популяциях большинство случаев обусловлено ограниченным числом мутаций, например IVS-I-110, IVS-I-6, мутацией кодона 39 и IVS-II-1, тогда как в других географических регионах их распределение более неоднородно.

Патогенез и патофизиология

Для понимания патогенетических механизмов бета-талассемии необходимо учитывать физиологию синтеза гемоглобина. Нормальный взрослый гемоглобин HbA состоит из двух альфа- и двух бета-цепей, которые в процессе эритропоэза образуются в строго сбалансированных количествах. Равновесие между альфа- и бета-глобином необходимо для правильного формирования тетрамера гемоглобина, транспорта кислорода и стабильности мембраны эритроцита.

Состав гемоглобина меняется на протяжении жизни:

• В эмбриональном периоде преобладают гемоглобины Gower и Portland, состоящие из дзета-, эпсилон- и альфа-цепей.
• В фетальном периоде основным является HbF (α2γ2), обладающий высоким сродством к кислороду и необходимый для плацентарного переноса.
• После рождения продукция HbA (α2β2) постепенно заменяет HbF. У здорового взрослого присутствует небольшая доля, менее 5%, гемоглобина A2 (α2δ2).

Такая смена объясняет постепенное появление симптомов при тяжёлых формах: новорождённый защищён HbF, и клинические признаки заболевания возникают лишь спустя несколько месяцев, когда синтез бета-глобина становится необходимым.

При бета-талассемии генетический дефект вызывает снижение или отсутствие бета-цепей, что приводит к относительному избытку альфа-цепей, неспособных образовать стабильные комплексы и преципитирующих в эритроидных предшественниках. Свободные альфа-цепи крайне нестабильны и цитотоксичны: они агрегируют, образуют включения и повреждают мембрану эритроидных предшественников, вызывая массивный внутрикостномозговой апоптоз, то есть неэффективный эритропоэз, при котором клетки разрушаются ещё до выхода в периферическую кровь.

Эритроциты, достигшие кровотока, также патологичны, хрупки и легко гемолизируются из-за сохраняющихся белковых включений и нестабильности мембраны, подвергаясь хроническому внесосудистому гемолизу преимущественно в селезёнке. Сочетание неэффективного эритропоэза и гемолиза приводит к хронической гипорегенераторной анемии, которая стимулирует компенсаторную реакцию костного мозга с расширением эритроидной ткани и попытками экстрамедуллярного кроветворения.

Ещё одним ключевым патофизиологическим механизмом является повышенное всасывание железа в кишечнике: хроническая анемия и неэффективный эритропоэз подавляют продукцию гепсидина, основного отрицательного регулятора всасывания железа, что приводит к прогрессирующему сидерозу даже без трансфузий. При трансфузионно-зависимых формах — средиземноморской анемии, болезни Кули — сочетание пищевого и трансфузионного железа резко ускоряет его накопление и органное повреждение.

Наконец, хронический дефицит гемоглобина снижает кислородтранспортную способность крови и вызывает стойкую тканевую гипоксию, системно влияющую на обмен веществ, рост и функцию всех органов.

Клиническая картина

Клиническая картина бета-талассемии крайне вариабельна и тесно зависит от типа и сочетания генетических мутаций, остаточной продукции бета-глобина, возраста дебюта и наличия модифицирующих факторов, например персистенции фетального гемоглобина или вовлечения генов альфа-глобина.

Большая бета-талассемия (средиземноморская анемия, болезнь Кули)

Эта форма обычно проявляется в первые 6–24 месяца жизни, когда физиологический переход от продукции фетального гемоглобина (HbF) к взрослому гемоглобину (HbA) делает дефицит бета-глобина клинически явным. У младенцев быстро развивается нарастающая тяжёлая анемия, бледность кожи и слизистых, лёгкая желтуха вследствие непрямой гипербилирубинемии, задержка физического развития и раздражительность. Гепатоспленомегалия почти всегда присутствует и прогрессирует из-за усиленного разрушения эритроцитов и расширения экстрамедуллярного кроветворения. Без лечения постепенно развиваются скелетные изменения — «монголоидный» тип лица или «лицо Кули», лобные и скуловые выступы, макрокрания, остеопения и повышенная склонность к переломам.

При тяжёлых формах — средиземноморской анемии, болезни Кули — отсутствие регулярных трансфузий и хелаторной терапии быстро приводит к сердечной недостаточности, обусловленной анемией и перегрузкой железом, задержке полового созревания, вторичному сахарному диабету, множественным эндокринным нарушениям и инфекционным осложнениям с сокращением продолжительности жизни.

Промежуточная бета-талассемия

Эта форма имеет широкий спектр тяжести и часто проявляется в школьном или подростковом возрасте. У пациентов отмечаются хроническая анемия различной степени, гепатоспленомегалия и лёгкая желтуха. При отсутствии регулярных трансфузий могут развиваться осложнения, сходные с большой формой, включая скелетные изменения, экстрамедуллярное кроветворение, желчнокаменную болезнь и гиперкоагуляцию, но обычно медленнее и в менее выраженной степени. Со временем трансфузионная зависимость может возникнуть при физиологическом стрессе — инфекциях, беременности, хирургических вмешательствах — или ухудшении эритропоэза.

Малая бета-талассемия (носительство)

Эта форма обычно бессимптомна. У гетерозиготных носителей могут выявляться стойкий микроцитоз и лёгкая анемия, нередко остающаяся нераспознанной, без существенных клинических проявлений. Диагноз обычно устанавливают при популяционном скрининге, пренатальных обследованиях или гематологической оценке по другим причинам. Однако у носителей важно отличать это состояние от железодефицитной анемии как для правильного ведения, так и для генетического консультирования, особенно если оба партнёра являются носителями.

Общие проявления и клинические осложнения:

Независимо от фенотипа с различной частотой могут наблюдаться:

• Хроническая желтуха вследствие постоянного гемолиза
• Желчнокаменная болезнь и билиарные осложнения
• Задержка полового созревания и замедление роста при среднетяжёлых и тяжёлых формах
• Скелетные изменения, включая остеопению и деформации
• Симптомы хронической тканевой гипоксии: астения, одышка, тахикардия
• Осложнения перегрузки железом при трансфузионно-зависимых формах или выраженном неэффективном эритропоэзе
• Повышенная восприимчивость к инфекциям при дисфункции селезёнки или после спленэктомии
• Склонность к тромбоэмболии, особенно после спленэктомии или при нетрансфузируемых промежуточных формах

В целом естественное течение бета-талассемии, особенно средиземноморской анемии, болезни Кули, тесно связано с доступными методами лечения: регулярные трансфузии и хелаторная терапия радикально изменили прогноз тяжёлых форм, тогда как раннее выявление носителей и генетическое консультирование остаются основой профилактики в регионах высокой распространённости.

Обследование и диагностика

Диагностика бета-талассемии представляет собой последовательный комплексный процесс, который начинается с клинического и лабораторного подозрения, продолжается характеристикой гемоглобина и при наличии показаний завершается молекулярным анализом. Цель состоит в точном различении большой, промежуточной и малой клинических форм, их дифференциации от других причин микроцитарной анемии и своевременном выявлении носителей для генетического консультирования.

Подозрение обычно возникает при микроцитарной анемии с MCV < 80 фл, часто лишь с небольшим повышением RDW, нормальными или повышенными запасами железа и личным или семейным анамнезом анемии либо спленомегалии.
У детей типичная картина большой бета-талассемии, то есть средиземноморской анемии, болезни Кули, развивается в первые два года жизни и проявляется нарастающей анемией, плохой прибавкой роста и массы, бледностью и спленомегалией.

Лабораторные исследования первого уровня:

• Общий анализ крови: нормохромная или гипохромная анемия со снижением MCV и MCH, нормальным или слегка повышенным числом ретикулоцитов, относительным лейкоцитозом из-за присутствия ядросодержащих клеток.
• Мазок периферической крови: выявляет пойкилоцитоз, анизоцитоз, микроциты, циркулирующие эритробласты, мишеневидные клетки и при тяжёлых формах полихромазию.
• Сывороточное железо, ферритин, трансферрин и насыщение трансферрина: обычно нормальные или повышенные, что имеет ключевое значение для дифференциальной диагностики с железодефицитной анемией.

Анализ гемоглобина методом электрофореза или ВЭЖХ: Это наиболее информативное исследование для выявления малых форм и характеристики больших и промежуточных форм — средиземноморской анемии, болезни Кули. Типичные результаты:

• Большая бета-талассемия: отсутствие или выраженное снижение HbA, значительное повышение HbF вплоть до 90–100%, вариабельное повышение HbA2.
• Промежуточная бета-талассемия: остаточная доля HbA, повышение HbF, менее выраженное, чем при большой форме, и часто повышенный HbA2.
• Малая бета-талассемия: нормальный или слегка сниженный HbA, повышенный HbA2 (>3,5%, часто 4–8%), нормальный или слегка повышенный HbF, обычно до 5–10%.

В сочетании с анамнезом и гематологическими показателями эти данные позволяют точно установить диагноз в большинстве случаев.

Углублённые исследования: При сомнительном диагнозе или для выявления атипичных случаев показан молекулярный анализ гена HBB с поиском основных мутаций. Это исследование необходимо:

• Для пренатальной диагностики и генетического консультирования партнёров-носителей
• При атипичных промежуточных формах или сосуществовании нарушений альфа-глобина
• Для планирования инновационных методов лечения — трансплантации или генной терапии

Инструментальные исследования и наблюдение: При больших формах — средиземноморской анемии, болезни Кули — и промежуточных формах они необходимы для оценки органных осложнений и мониторинга лечения:

• МРТ T2* сердца и печени для количественной оценки тканевого железа
• Эхокардиография и электрокардиограмма для оценки функции сердца
• Гормональные исследования, денситометрия костей, оценка функции печени, почек и эндокринной системы для скрининга осложнений
• Ультразвуковое исследование органов брюшной полости для оценки спленомегалии, экстрамедуллярных масс и желчных камней

Дифференциальная диагностика: Необходимо отличать малую бета-талассемию от железодефицитной анемии по показателям обмена железа, отсутствию ответа на препараты железа и уровню HbA2, от других гемоглобинопатий, например дельта-бета-талассемии и структурных гемоглобинопатий, а большие и промежуточные формы — средиземноморскую анемию, болезнь Кули — от других причин хронической гемолитической анемии и дизэритропоэза.

Генетическое консультирование: У носителей и пар риска генетическое консультирование и возможная пренатальная диагностика — амниоцентез, биопсия ворсин хориона, неинвазивные методы — имеют центральное значение для профилактики тяжёлых форм и информированного планирования семьи.

Своевременная диагностика, точное определение фенотипа и оценка осложнений являются обязательной основой индивидуального лечения и профилактики отдалённых последствий заболевания.

Лечение и прогноз

Лечение бета-талассемии строится на индивидуальной стратегии с учётом тяжести клинической картины, трансфузионной зависимости, возраста пациента и органных осложнений. Основные цели — предотвращение или коррекция хронической анемии, профилактика перегрузки железом, обеспечение нормального роста и развития детей, предупреждение системных осложнений и улучшение качества и продолжительности жизни. За последние десятилетия лечение значительно усовершенствовалось благодаря новым методам и междисциплинарным маршрутам ведения.

Трансфузионная терапия: Регулярные трансфузии лейкодеплетированных концентратов эритроцитов являются основой лечения больших форм — средиземноморской анемии, болезни Кули — и многих промежуточных форм. Цель состоит в поддержании предтрансфузионного уровня гемоглобина ≥9–10 г/дл, чтобы:

• Предотвращать проявления тяжёлой анемии
• Подавлять экстрамедуллярное кроветворение и скелетные изменения
• Обеспечивать рост и развитие детей
• Предотвращать сердечно-сосудистые и метаболические осложнения

Трансфузии обычно начинают в первые 6–24 месяца жизни, как только Hb снижается ниже критического уровня, и продолжают пожизненно у трансфузионно-зависимых пациентов. Тщательный подбор компонентов крови с расширенной совместимостью и поиском нерегулярных антител снижает риск аллоиммунизации и трансфузионных реакций.

Хелаторная терапия железа: Перегрузка железом вследствие хронических трансфузий и повышенного кишечного всасывания требует раннего и непрерывного применения хелаторной терапии железа. Доступные препараты:

• Дефероксамин — длительная подкожная инфузия
• Деферазирокс — пероральный препарат для ежедневного приёма
• Деферипрон — пероральный препарат, принимаемый 2–3 раза в сутки

Выбор и комбинация препаратов зависят от переносимости, профиля безопасности и выраженности органного сидероза. Мониторинг включает сывороточный ферритин, МРТ T2* сердца и печени и оценку органных осложнений.

Поддерживающая терапия: Лечение осложнений и поддержка роста и развития включают:

• Приём фолиевой кислоты, а при наличии показаний — витамина D и кальция
• Профилактику и лечение инфекций — вакцинацию и антибиотикопрофилактику после спленэктомии
• Ведение эндокринных осложнений, включая скрининг и заместительную терапию при гипогонадизме, гипотиреозе, сахарном диабете и надпочечниковой недостаточности
• Оценку и лечение остеопороза и скелетных изменений

Спленэктомия: Показана при тяжёлом гиперспленизме с повышенной потребностью в трансфузиях или тяжёлыми цитопениями, рефрактерном экстрамедуллярном кроветворении либо симптомной спленомегалии. Её выполняют только у отобранных пациентов после тщательной оценки инфекционного и тромботического риска и обязательно после надлежащей вакцинации.

Инновационные методы лечения: В последние годы разработаны методы, направленные на модуляцию эритропоэза и синтеза глобина:

• Луспатерцепт, регулирующий созревание эритроидных клеток, снижает потребность в трансфузиях при нетрансфузионно-зависимых формах и у части пациентов может позволить отказаться от трансфузий.
• Генная терапия заключается во введении функциональной копии гена бета-глобина с помощью лентивирусных векторов. Результаты исследований обнадёживают: у части пациентов достигается стойкая независимость от трансфузий.
• Геномное редактирование CRISPR/Cas9 пока применяется в экспериментальном порядке и направлено на активацию продукции фетального гемоглобина или непосредственную коррекцию патологических мутаций.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT): Это единственный потенциально излечивающий метод при большой бета-талассемии — средиземноморской анемии, болезни Кули — и тяжёлой промежуточной форме. Успех зависит от наличия HLA-совместимого донора, возраста пациента, с лучшими результатами у детей, и профилактики посттрансплантационных осложнений — реакции «трансплантат против хозяина», инфекций и органной токсичности. В странах с большими ресурсами ранняя аллогенная трансплантация является предпочтительной стратегией для подходящих пациентов.

Прогноз: Прогноз при большой бета-талассемии — средиземноморской анемии, болезни Кули — радикально улучшился за последние десятилетия благодаря трансфузионной и хелаторной терапии; в специализированных центрах средняя продолжительность жизни превышает 40–50 лет. Качество и продолжительность жизни зависят от своевременности и эффективности лечения, профилактики органных осложнений и междисциплинарного ведения. Сохраняющийся риск преждевременной смерти прежде всего связан с сердечной недостаточностью вследствие гемосидероза, инфекционными осложнениями и опухолями печени у хронических пациентов.

Промежуточные формы имеют более медленное и вариабельное течение, но со временем также сопряжены с перегрузкой железом, гиперкоагуляцией и эндокринными нарушениями. При малой форме прогноз отличный, ожидаемая продолжительность жизни нормальна, значимые осложнения отсутствуют.

Профилактика большой бета-талассемии — средиземноморской анемии, болезни Кули — и других тяжёлых форм основана на программах скрининга носителей, генетическом консультировании и пренатальной диагностике, которые позволили существенно снизить заболеваемость в регионах высокого риска.

Осложнения

Осложнения бета-талассемии являются основной причиной заболеваемости и смертности, особенно при тяжёлых трансфузионно-зависимых формах — средиземноморской анемии, болезни Кули. Риск осложнений прямо пропорционален тяжести дизэритропоэза, возрасту появления симптомов, частоте трансфузий и прежде всего качеству контроля перегрузки железом. Не менее значим вклад самих методов лечения — трансфузий, хелаторной терапии и спленэктомии — в развитие сложных клинических состояний, требующих постоянного мониторинга и междисциплинарного подхода.

Осложнения перегрузки железом: Перегрузка железом является основной долгосрочной угрозой при трансфузионно-зависимых формах — средиземноморской анемии, болезни Кули — и при выраженном неэффективном эритропоэзе. Прогрессирующее накопление железа вызывает множественное органное поражение:

• Сидеротическая кардиомиопатия — дилатационная кардиомиопатия, аритмии, сердечная недостаточность, в настоящее время являющаяся ведущей причиной смерти взрослых пациентов.
• Хроническое заболевание печени — фиброз, цирроз, повышенный риск гепатоцеллюлярной карциномы, вирусные инфекции, передаваемые с компонентами крови.
• Эндокринопатии — гипогонадизм, гипотиреоз, сахарный диабет, гипопаратиреоз, часто приводящие к бесплодию, остеопорозу и задержке роста.

Своевременная и адекватная хелаторная терапия имеет решающее значение для предотвращения этих исходов.

Инфекционные осложнения: Спленэктомия, сидероз и трансфузии повышают риск тяжёлых инфекций, особенно вызванных инкапсулированными бактериями — Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Вирусные инфекции HBV, HCV и HIV сохраняют значение несмотря на контроль, особенно в странах с ограниченными ресурсами. Вакцинопрофилактика и ранняя антибиотикотерапия необходимы.

Сердечно-сосудистые и тромбоэмболические осложнения: Сидеротическая кардиомиопатия и хроническая гипоксия способствуют развитию аритмий и сердечной недостаточности, а у пациентов после спленэктомии или с активным экстрамедуллярным кроветворением повышают риск венозных и артериальных тромбоэмболий.

Костно-суставные осложнения: Расширение кроветворного костного мозга, эндокринные нарушения и перегрузка железом способствуют развитию остеопении, остеопороза и деформаций скелета, включая лобные и скуловые выступы и изменения позвоночника, с повышенным риском переломов и хронической боли.

Метаболические и нутритивные осложнения: Недостаточность питания, нарушение кишечного всасывания, замедление роста и дефицит витаминов, особенно витамина D, часто встречаются у детей и подростков и требуют целенаправленной коррекции.

Психосоциальные осложнения и снижение качества жизни: Необходимость хронических трансфузий, зависимость от сложной терапии, физические и социальные ограничения и косметическое влияние скелетных изменений могут глубоко отражаться на психологическом благополучии и качестве жизни, особенно в детском и подростковом возрасте.

Неопластические осложнения: Риск опухолей печени, прежде всего гепатоцеллюлярной карциномы, повышен у пациентов с хроническим заболеванием печени и инфекцией вирусом гепатита C. Кроме того, всё чаще описываются вторичные гематологические новообразования у пациентов после трансплантации и/или иммуносупрессивной терапии.

В целом ведение осложнений при бета-талассемии, особенно средиземноморской анемии, болезни Кули, требует тщательного баланса между лечением основного заболевания, профилактикой и коррекцией перегрузки железом, систематическим наблюдением и междисциплинарной помощью, чтобы обеспечить пациентам длительную выживаемость и хорошее качество жизни.

Литература
1. Rund D, Rachmilewitz E. Beta-thalassemia. N Engl J Med. 2005;353(11):1135–1146.
2. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, et al. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
3. Borgna-Pignatti C, Galanello R. Thalassemias and related disorders: quantitative disorders of hemoglobin synthesis. In: Hoffman R, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. Elsevier, 2018:485–504.
4. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:11.
5. Vichinsky EP. Changing patterns of thalassemia worldwide. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:18–24.
6. Cappellini MD, Cohen A, Porter J, et al. Guidelines for the management of transfusion dependent thalassaemia (TDT). Thalassaemia International Federation. 3rd edition, 2014.
7. Porter JB, Garbowski MW. Transfusion and iron chelation therapy in the treatment of beta-thalassemia major and intermedia. Hematol Oncol Clin North Am. 2018;32(2):273–293.
8. Angastiniotis M, Modell B. Global epidemiology of hemoglobin disorders. Ann N Y Acad Sci. 1998;850:251–269.
9. Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al. Gene therapy in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med. 2018;378(16):1479–1493.
10. Piga A, Perrotta S, Gamberini MR, et al. Luspatercept improves hemoglobin levels and blood transfusion requirements in a phase 3 trial in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. Am J Hematol. 2019;94(5):522–531.
11. Cappellini MD, Porter JB, Viprakasit V, et al. Improving outcomes in patients with beta-thalassemia: clinical advances and future perspectives. Blood Rev. 2021;48:100784.
12. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Wiley-Blackwell. 4th ed. 2001.
13. Mathews V, Srivastava A, George B, et al. Outcomes of matched sibling and unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation for children with β-thalassemia major. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(7):1041–1045.
14. Borgna-Pignatti C, Solinas A, de Stefano P, et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica. 2004;89(10):1187–1193.
15. Farmakis D, Aessopos A, Hatziliami A, et al. The cardiac complications of thalassemia intermedia. Blood Rev. 2012;26(2):75–78.