Пернициозная анемия

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Пернициозная анемия — это особая форма мегалобластной анемии вследствие дефицита витамина B12, вызванная избирательным нарушением кишечного всасывания кобаламина из-за утраты желудочного внутреннего фактора, обычно вследствие аутоиммунного механизма. Заболевание характеризуется аутоиммунным атрофическим гастритом, который вызывает прогрессирующее разрушение париетальных клеток желудка с последующим снижением или полным отсутствием секреции внутреннего фактора — компонента, необходимого для транспорта и всасывания витамина B12 в дистальном отделе подвздошной кишки.

Это состояние, типичное для взрослых и пожилых людей, является наиболее частой причиной дефицита витамина B12 в западных странах. От других форм мальабсорбции оно отличается наличием доказуемой иммунологической основы и значимой связью с другими системными аутоиммунными заболеваниями. Пернициозная анемия развивается медленно, часто скрытно, и может проявляться не только классической картиной мегалобластной анемии, но и неврологическими и желудочно-кишечными признаками и симптомами различной степени тяжести, которые нередко предшествуют самой анемии.

Диагноз основывается на клинических, лабораторных и иммунологических критериях и подтверждается выявлением дефицита витамина B12 в сочетании с антителами к внутреннему фактору и/или антителами к париетальным клеткам желудка, а также гистологическим подтверждением атрофического гастрита. Своевременная заместительная терапия витамином B12 позволяет устранить гематологические нарушения и предотвратить неврологические осложнения, однако утрата внутреннего фактора требует пожизненного лечения. Особое внимание следует уделять повышенному риску новообразований желудка и ведению сопутствующих аутоиммунных заболеваний.

Этиология и факторы риска

Пернициозная анемия является основной формой мегалобластной анемии, обусловленной аутоиммунным дефицитом витамина B12. Этиология определяется избирательным разрушением париетальных клеток желудка и последующей утратой желудочного внутреннего фактора — кофактора, необходимого для всасывания витамина B12 в дистальном отделе подвздошной кишки. Этот процесс почти всегда обусловлен аутоиммунным атрофическим гастритом, при котором иммунная система вырабатывает аутоантитела против антигенов париетальных клеток, прежде всего протонной помпы H+/K+-АТФазы, и/или против самого внутреннего фактора. В результате постепенно атрофируется слизистая оболочка желудка, утрачивается способность к секреции кислоты и исчезает внутренний фактор.

Таким образом, пернициозная анемия отличается от всех других форм нарушения всасывания витамина B12, вторичных по отношению к хирургическим, воспалительным или алиментарным причинам, уже рассмотренным на общей странице о дефиците витамина B12, исключительно иммунно-опосредованным патогенезом.

Факторы риска развития пернициозной анемии отражают аутоиммунную природу заболевания:

• Пожилой возраст: распространённость повышается после 60 лет, достигая максимума на седьмом десятилетии жизни.
• Женский пол: заболевание чаще встречается у женщин, как и многие другие аутоиммунные болезни.
• Семейный анамнез аутоиммунных заболеваний: наличие в семье других аутоиммунных болезней — тиреоидита, сахарного диабета 1-го типа, витилиго или болезни Аддисона — повышает риск пернициозной анемии.
• Сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями: заболевание часто сопутствует аутоиммунному тиреоидиту, сахарному диабету 1-го типа, болезни Аддисона, витилиго, целиакии и аутоиммунным полигландулярным синдромам.
• Географическое происхождение и генетические факторы: более высокая заболеваемость отмечена среди лиц североевропейского происхождения и в некоторых этнических группах, например среди афроамериканцев и латиноамериканцев в США, что указывает на роль генетической предрасположенности, особенно отдельных гаплотипов HLA — DR3 и DR5.
• Другие хронические заболевания желудка в анамнезе: у лиц с хроническим неаутоиммунным гастритом, инфекцией Helicobacter pylori или перенесёнными операциями на желудке риск несколько повышен, хотя патогенетический механизм иной.

Кроме того, риск повышается у пациентов с аутоиммунными полигландулярными синдромами и при сочетании нескольких предрасполагающих факторов. Следует подчеркнуть, что пернициозная анемия редко возникает до 30 лет, а в детском и подростковом возрасте представляет собой исключительно редкое состояние, часто связанное с генетическими нарушениями или редкими аутоиммунными синдромами.

Важно помнить, что аутоиммунный патогенез отличает пернициозную анемию от других форм дефицита витамина B12: наличие специфических антител и аутоиммунного атрофического гастрита является патогномоничным признаком и основным дифференциально-диагностическим критерием по отношению к другим причинам дефицита кобаламина.

Патогенез и патофизиология

В основе патогенеза пернициозной анемии лежит органоспецифический аутоиммунный процесс, избирательно поражающий слизистую оболочку желудка и вызывающий прогрессирующий аутоиммунный атрофический гастрит тела и дна желудка. Этот процесс приводит к разрушению париетальных клеток, секретирующих как соляную кислоту, так и желудочный внутренний фактор (ВФ) — гликопротеин, необходимый для всасывания витамина B12 в терминальном отделе подвздошной кишки.

Основной иммунологический механизм включает образование аутоантител против двух ключевых мишеней:

• Антитела к париетальным клеткам желудка (PCA): преимущественно направлены против протонной помпы H+/K+-АТФазы, необходимой для секреции желудочной кислоты. Связывание этих аутоантител способствует активации комплемента и привлечению цитотоксических T-лимфоцитов, запускающих клеточно-опосредованное повреждение и апоптоз париетальных клеток.
• Антитела к внутреннему фактору (IFA): подразделяются на «блокирующие» антитела типа I, препятствующие связыванию ВФ с витамином B12, и «преципитирующие» антитела типа II, нарушающие взаимодействие ВФ с рецепторами подвздошной кишки. Эти аутоантитела снижают остаточную эффективность ВФ и усугубляют нарушение всасывания витамина B12 даже при сохранении минимальной его продукции.

Со временем иммунно-опосредованная утрата париетальных клеток приводит к прогрессирующей атрофии слизистой оболочки желудка, исчезновению нормальных желудочных желёз и их замещению лимфоплазмоцитарным инфильтратом, а на поздних стадиях — кишечной метаплазией. Хроническое повреждение вызывает не только отсутствие внутреннего фактора, но и утрату секреции кислоты — ахлоргидрию — и снижение секреции пепсина, глубоко нарушая пищеварительную физиологию и защиту слизистой оболочки.

С иммунопатогенетической точки зрения при пернициозной анемии отмечается выраженная активация CD4+ T-лимфоцитов, специфичных к антигенам париетальных клеток желудка. Они координируют ответ типа Th1 с продукцией провоспалительных цитокинов — IFN-γ и TNF-α — и активацией местных макрофагов и дендритных клеток. Воспалительный инфильтрат, состоящий из T-лимфоцитов, плазматических клеток и естественных киллеров, способствует повреждению ткани посредством прямой цитотоксичности и высвобождения ферментов и свободных радикалов.

Прогрессирующая утрата париетальных клеток приводит к следующим последствиям:

• Абсолютный дефицит внутреннего фактора: препятствует образованию комплекса ВФ–витамин B12 и, следовательно, избирательному всасыванию кобаламина в подвздошной кишке, вызывая витаминный дефицит даже при полноценном питании.
• Ахлоргидрия: отсутствие секреции кислоты затрудняет высвобождение витамина B12 из пищевых белков и изменяет среду желудка, способствуя избыточному бактериальному росту и нарушая гомеостаз железа и других микроэлементов.
• Относительная гипогастринемия: утрата кислотообразующей функции вызывает компенсаторное усиление секреции гастрина G-клетками антрального отдела, что часто проявляется гипергастринемией в крови.
• Кишечная метаплазия и опухолевый риск: хроническая атрофия и персистирующее воспаление предрасполагают к развитию диспластических изменений и новообразований желудка — аденокарциномы и карциноидных опухолей.

На системном уровне утрата внутреннего фактора вызывает избирательное нарушение всасывания витамина B12, которое со временем приводит к классическим изменениям эритропоэза — мегалобластозу и макроцитарной анемии, неврологическим осложнениям и внегематологическим проявлениям дефицита кобаламина, уже рассмотренным на общей странице.

Таким образом, патофизиология пернициозной анемии является типичным примером органоспецифического аутоиммунного заболевания: неадекватный хронический иммунный ответ против желудочных антигенов приводит к разрушению париетальных клеток, отсутствию внутреннего фактора и дефициту витамина B12, не поддающемуся коррекции диетой или обычной пероральной терапией, поэтому требуется парентеральная заместительная терапия и тщательное наблюдение за сопутствующими осложнениями.

Клиническая картина

Пернициозная анемия часто проявляется скрытно сочетанием симптомов, обусловленных как дефицитом витамина B12, так и специфическими изменениями, связанными с аутоиммунным атрофическим гастритом. Клиническое начало обычно малозаметное, а прогрессирование медленное, поэтому диагноз может быть установлен с задержкой на несколько лет.

С гематологической точки зрения преобладает макроцитарная мегалобластная анемия, часто сопровождаемая панцитопенией, а в более тяжёлых случаях — субклинической желтухой вследствие повышения непрямого билирубина при неэффективном эритропоэзе. У пожилых пациентов или лиц с сердечно-сосудистыми сопутствующими заболеваниями анемия может спровоцировать сердечную недостаточность или стенокардию, тогда как у более молодых пациентов часто отмечаются нарастающая астения, одышка при физической нагрузке, тахикардия и сердцебиение.

Неврологические проявления являются характерной особенностью пернициозной анемии и могут на месяцы или годы предшествовать диагностике анемии. Часто возникают симметричные парестезии кистей и стоп, гипестезия, утрата вибрационной и проприоцептивной чувствительности, неустойчивость походки и сенситивная атаксия, а также спастичность, гиперрефлексия, снижение силы в нижних конечностях и, на поздних стадиях, нарушения функции сфинктеров. Поражение центральной нервной системы может приводить к когнитивным нарушениям, психомоторной заторможенности, эмоциональной лабильности и, в наиболее тяжёлых случаях, к подострой деменции. Эти симптомы обусловлены подострой комбинированной дегенерацией спинного мозга и требуют своевременного распознавания для предотвращения необратимых последствий.

Со стороны желудочно-кишечного тракта часто отмечаются атрофический глоссит — гладкий, покрасневший и болезненный язык, нарушение вкуса, ангулярный хейлит и расстройства глотания. Атрофия слизистой оболочки желудка сопровождается ахлоргидрией и нарушением пищеварения с тенденцией к диспепсии, анорексии, снижению массы тела, диарее или запору. Хроническое воспаление слизистой оболочки желудка также повышает риск новообразований желудка, включая рак и карциноидные опухоли, особенно при длительном нелеченом заболевании.

Важным дифференциально-диагностическим признаком по сравнению с другими формами дефицита кобаламина является частое сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями, включая тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа, болезнь Аддисона и витилиго, которые могут обусловливать более сложную и разнообразную клиническую картину. У пожилых пациентов заболевание может дебютировать ухудшением общего состояния, утратой самостоятельности, повторными падениями или когнитивным снижением, тогда как в детском и молодом возрасте оно встречается крайне редко.

Иногда возникают гиперпигментация кожи, ломкость ногтей, тонкие и редкие волосы, изъязвления слизистых оболочек и общая предрасположенность к инфекциям, связанная с панцитопенией. Вариабельность и неспецифичность симптомов требуют сохранять высокую клиническую настороженность, особенно при атипичных неврологических признаках или сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями.

Диагностика и обследования

Диагностика пернициозной анемии требует комплексного подхода, объединяющего клинические, лабораторные и иммунологические данные, с особым вниманием к признакам, отличающим её от других форм дефицита витамина B12. Клиническое подозрение обычно возникает при макроцитарной анемии, панцитопении и сопутствующих неврологических симптомах, особенно у пожилых пациентов или лиц с личным либо семейным анамнезом аутоиммунных заболеваний.

Общий анализ крови выявляет макроцитарную мегалобластную анемию, нередко со снижением числа лейкоцитов и тромбоцитов. В мазке периферической крови обнаруживают мегалоциты, пойкилоцитоз, анизоцитоз и гиперсегментированные гранулоциты — типичные, но не специфичные для пернициозной анемии признаки. Часто повышаются непрямой билирубин и ЛДГ вследствие неэффективного эритропоэза.

Определение сывороточного уровня витамина B12 является первым этапом: сниженные значения (<200 пг/мл) убедительно свидетельствуют о дефиците. При пограничных значениях повышение гомоцистеина и метилмалоновой кислоты помогает выявить функциональный дефицит даже на субклинической стадии, подтвердить истинную недостаточность витамина B12 и отличить её от дефицита фолатов.

Отличительным диагностическим признаком пернициозной анемии является подтверждение аутоиммунного процесса посредством определения специфических аутоантител. Антитела к внутреннему фактору, выявляемые в 60–80% случаев, обладают высокой специфичностью, и их наличие вместе с низким уровнем витамина B12 фактически подтверждает диагноз пернициозной анемии. Антитела к париетальным клеткам желудка более чувствительны, но менее специфичны и могут выявляться при других аутоиммунных состояниях или у пожилых людей без анемии. Одновременное наличие обоих типов антител дополнительно усиливает диагностическую вероятность.

Ещё одним ключевым обследованием является гастроскопия с биопсией желудка, необходимая для подтверждения аутоиммунного атрофического гастрита. Гистологическое исследование выявляет атрофию слизистой оболочки дна и тела желудка, лимфоплазмоцитарную инфильтрацию, исчезновение оксинтических желёз, а на поздних стадиях — кишечную метаплазию. Биопсия важна не только для подтверждения диагноза, но и для раннего выявления сопутствующих диспластических или опухолевых изменений, учитывая повышенный риск рака и карциноидных опухолей желудка у этих пациентов.

Оценку функции желудка можно дополнить определением сывороточного гастрина, который часто повышен вследствие утраты кислотной секреции и компенсаторной стимуляции G-клеток антрального отдела. В отдельных случаях полезно определение пепсиногена I, уровень которого снижается при атрофическом гастрите дна желудка.

Поиск и оценка возможных сопутствующих аутоиммунных заболеваний — тиреоидита, сахарного диабета 1-го типа, болезни Аддисона — должны проводиться систематически ввиду высокой частоты аутоиммунных полигландулярных синдромов у этих пациентов.

Исследование костного мозга выполняют только в отдельных случаях, прежде всего при атипичных цитопениях или подозрении на миелодиспластические синдромы. Инструментальная неврологическая оценка с помощью электромиографии или исследования нервной проводимости может быть полезна при субклинических признаках или для наблюдения за динамикой поражения миелина.

Таким образом, диагноз пернициозной анемии основывается на подтверждении дефицита витамина B12 в сочетании с аутоиммунным атрофическим гастритом и наличием антител к внутреннему фактору, с интеграцией клинических, лабораторных, иммунологических и гистологических данных для полной характеристики заболевания и своевременного выявления возможных осложнений.

Лечение и прогноз

Ведение пернициозной анемии основывается на нескольких специфических принципах, отличающих её от других форм дефицита витамина B12. Основой терапии является своевременная коррекция витаминного дефицита, но не менее важны лечение осложнений, профилактика рецидивов и наблюдение за сопутствующими аутоиммунными состояниями и желудочными осложнениями.

Заместительное лечение предусматривает парентеральное введение витамина B12, обычно цианокобаламина или гидроксокобаламина внутримышечно. Выбор парентерального пути обусловлен отсутствием желудочного внутреннего фактора и, следовательно, невозможностью эффективного всасывания при приёме внутрь. Наиболее распространённая схема включает начальный этап — 1000 мкг ежедневно в течение недели, затем этап консолидации — 1000 мкг один раз в неделю в течение месяца, и поддерживающий этап — 1000 мкг каждые 4 недели, который продолжают пожизненно. В отдельных случаях могут применяться препараты длительного действия с более продолжительными интервалами между введениями.

Ответ на лечение обычно проявляется ретикулоцитарным кризом — увеличением числа циркулирующих ретикулоцитов — уже через 5–7 дней после начала терапии, после чего постепенно нормализуются гематологические показатели и исчезают симптомы анемии. Неврологические проявления регрессируют медленнее: полное восстановление возможно только при раннем начале лечения, тогда как изменения, возникшие вследствие длительного дефицита, могут быть частично или полностью необратимыми.

Ключевой компонент ведения — профилактика рецидивов и длительное наблюдение. Поскольку утрата внутреннего фактора необратима, заместительную терапию витамином B12 необходимо продолжать пожизненно. Перерывы в лечении повышают риск возвращения симптомов и осложнений, особенно неврологических. Периодический контроль уровня витамина B12, гематологических показателей и неврологических симптомов позволяет корректировать терапию и своевременно вмешиваться при необходимости.

Кроме того, у пациентов с пернициозной анемией повышен риск новообразований желудка — рака и карциноидных опухолей — из-за хронического аутоиммунного атрофического гастрита. Поэтому рекомендуется периодическое эндоскопическое наблюдение с прицельной биопсией; его частоту определяют в соответствии с местными протоколами, наличием дисплазии, предраковых изменений или дополнительных факторов риска.

Ещё один важный аспект — ведение сопутствующих аутоиммунных заболеваний, которые могут сосуществовать с пернициозной анемией, предшествовать ей или возникать после постановки диагноза. Контроль функции щитовидной железы, надпочечников и поджелудочной железы, а также скрининг других аутоиммунных проявлений должны быть неотъемлемой частью клинического наблюдения.

Прогноз при раннем лечении обычно благоприятный: в большинстве случаев достигается полное гематологическое восстановление и предотвращаются неврологические последствия. Однако задержка диагностики или начала терапии может привести к необратимым неврологическим нарушениям, ухудшению качества жизни и повышению смертности, особенно у пожилых пациентов и лиц с сопутствующими заболеваниями.

Обучение пациента хроническому характеру заболевания, необходимости пожизненной терапии, важности регулярных обследований и наблюдения за опухолевым риском имеет ключевое значение для соблюдения лечения и достижения оптимального результата.

Осложнения

Осложнения пернициозной анемии отражают как хронический дефицит витамина B12, так и последствия аутоиммунного атрофического гастрита. Основным риском является неврологическое поражение, которое может стать необратимым, если дефицит не устранить своевременно. Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга может прогрессировать до стойких двигательных и чувствительных нарушений, атаксии, расстройств функции сфинктеров и когнитивных изменений вплоть до подострой деменции. В наиболее тяжёлых случаях стойкая инвалидизация и утрата самостоятельности существенно ухудшают качество жизни пациента.

Со стороны системы крови длительный дефицит может привести к тяжёлой панцитопении с повышенным риском рецидивирующих или тяжёлых инфекций, кожно-слизистых кровотечений и ухудшения уже существующих сердечно-сосудистых заболеваний. У пожилых пациентов сочетание анемии, мышечной слабости и неврологических нарушений увеличивает риск падений, переломов и утраты способности к самообслуживанию.

Отличительной особенностью пернициозной анемии является риск новообразований желудка: хронический аутоиммунный атрофический гастрит способствует развитию рака желудка и карциноидных опухолей. Этот риск требует регулярного эндоскопического наблюдения даже у пациентов с хорошо скорректированными гематологическими нарушениями.

Следует также учитывать возможные аутоиммунные осложнения: у пациентов с пернициозной анемией выше вероятность развития в течение жизни других аутоиммунных заболеваний, таких как хронический тиреоидит, болезнь Аддисона, сахарный диабет 1-го типа, витилиго и целиакия, которые могут требовать специального наблюдения и лечения.

Наконец, хронический характер заболевания и необходимость пожизненной заместительной терапии оказывают значимое психологическое и социальное влияние, связанное как с соблюдением лечения, так и с ведением долгосрочных осложнений.

Литература
1. Stabler SP. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013;368(2):149–160.
2. Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL, et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17040.
3. Andrès E, Affenberger S, Zimmer J, et al. Current hematological findings in vitamin B12 deficiency. Semin Hematol. 2007;44(3):123–133.
4. O'Leary F, Samman S. Vitamin B12 in health and disease. Nutrients. 2010;2(3):299–316.
5. Devalia V, Hamilton MS, Molloy AM. Diagnosing vitamin B12 deficiency on the basis of serum B12 assays. BMJ. 2014;349:g5226.
6. Shipton MJ, Thachil J. Vitamin B12 deficiency - A 21st century perspective. Clin Med (Lond). 2015;15(2):145–150.
7. Kaushansky K, et al. Williams Hematology. McGraw-Hill. 10th ed. 2021.
8. Greer JP, et al. Wintrobe’s Clinical Hematology. Wolters Kluwer. 14th ed. 2019.
9. Andrès E, et al. Consensus on the diagnosis and management of vitamin B12 deficiency. Eur J Intern Med. 2018;50:13–19.
10. Toh BH, van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious anemia. N Engl J Med. 1997;337(20):1441–1448.
11. Neumann WL, Coss E, Rugge M, Genta RM. Epidemiology, diagnosis and management of pernicious anemia. J Clin Pathol. 2013;66(12):911–917.
12. Kaptan K, Beyan C, Ural AU, et al. Gastric cancer and vitamin B12 deficiency. Acta Oncol. 2006;45(7):1015–1016.
13. Hershko C, Ronson A. Iron deficiency, Helicobacter infection and gastritis. Acta Haematol. 2009;122(2-3):97–102.
14. Evatt ML, et al. Neuropsychiatric manifestations of vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician. 1994;50(7):1789–1795.
15. Snow CF. Laboratory diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency: a guide for the primary care physician. Arch Intern Med. 1999;159(12):1289–1298.
16. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.
17. Roth JR, et al. Metabolic and molecular basis of vitamin B12-dependent disorders. Clin Biochem. 2020;83:21–32.
18. Allen LH. Causes of vitamin B12 and folate deficiency. Food Nutr Bull. 2008;29(2 Suppl):S20–S34.
19. Hunt A, Harrington D, Robinson S. Vitamin B12 deficiency. BMJ. 2014;349:g5226.
20. Neumann WL, et al. Pernicious anemia: a review. J Clin Pathol. 2013;66(12):911–917.