Аутоиммунная гемолитическая анемия

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Аутоиммунная гемолитическая анемия представляет собой клинически наиболее значимую форму приобретённых гемолитических анемий и объединяет неоднородную группу заболеваний, характеризующихся преждевременным разрушением эритроцитов, опосредованным аутоантителами к собственным эритроцитарным антигенам. Это состояние приводит к дисбалансу между образованием и разрушением эритроцитов, существенно нарушая эритропоэз, продолжительность жизни красных кровяных клеток и оксигенацию тканей.

Клинические проявления крайне вариабельны, от субклинических и лёгких форм до острых, быстро прогрессирующих и потенциально смертельных состояний. Влияние заболевания на качество и продолжительность жизни пациента тесно связано со скоростью его развития, основной причиной, доступностью медицинской помощи и ведением хронических иммуногемолитических осложнений.

Аутоиммунная гемолитическая анемия встречается во всех возрастных группах, но чаще у взрослых и пожилых людей. Она представляет важную клиническую проблему для отделений внутренней медицины, гематологии и педиатрии, где раннее распознавание, профилактика осложнений и мультидисциплинарное лечение являются основными компонентами надлежащей клинической практики.

Этиология и генетика

Аутоиммунная гемолитическая анемия обусловлена образованием аутоантител к мембранным антигенам эритроцитов, при этом первичные генетические мутации в развитии процесса не участвуют. Ответственные аутоантитела различают прежде всего по классу иммуноглобулинов и температуре активности:

В настоящее время выделяют три основные категории аутоантител, участвующих в развитии заболевания:

• Тепловые аутоантитела (IgG): активны при 37 °C, обусловливают большинство случаев у взрослых и действуют преимущественно в селезёнке, вызывая внесосудистый гемолиз.
• Холодовые аутоантитела (IgM): активны при низких температурах, от 4 до 30 °C, типичны для болезни холодовых агглютининов и вызывают главным образом внутрисосудистый гемолиз посредством активации комплемента.
• Двухфазные аутоантитела Доната–Ландштейнера: встречаются реже, вызывают пароксизмальную холодовую гемоглобинурию и действуют в две фазы, с фиксацией комплемента на холоде и лизисом при согревании.

Аутоиммунная гемолитическая анемия может быть идиопатической, без выявляемой причины и чаще встречающейся у взрослых, или вторичной по отношению к другим патологическим состояниям:

• Лимфопролиферативные заболевания, включая хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы и макроглобулинемию Вальденстрема
• Системные аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, ревматоидный артрит и синдром Шегрена
• Вирусные и бактериальные инфекции, включая инфекцию вирусом Эпштейна–Барр, CMV, ВИЧ и Mycoplasma pneumoniae
• Лекарственные препараты, включая пенициллин, цефалоспорины, метилдопу, хинидин, интерфероны и флударабин
• Трансплантация органа или костного мозга, первичные или приобретённые иммунодефициты

Заболевание не передаётся генетически, оно возникает вследствие утраты иммунологической толерантности к эритроцитарным антигенам. Наличие основных заболеваний или модифицирующих факторов может существенно влиять на клиническое течение и ответ на лечение.

В различных географических регионах и возрастных группах распространённость первичных и вторичных форм, как и распределение подтипов аутоантител, значительно различается.

Патогенез и патофизиология

Для понимания патогенетических механизмов аутоиммунной гемолитической анемии необходимо учитывать принципы иммунологической толерантности и распознавания собственных и чужеродных антигенов. В норме иммунная система не образует антител против собственных эритроцитов, однако при нарушении иммунологической толерантности активируются аутореактивные B-лимфоциты и формируется патологический гуморальный ответ.

Клиническая форма заболевания зависит от типа аутоантител:

• При формах с тепловыми аутоантителами IgG антитела связываются с эритроцитами при температуре тела и способствуют их фагоцитозу макрофагами селезёнки, вызывая внесосудистый гемолиз.
• При формах с холодовыми аутоантителами IgM связывание происходит при низких температурах, сопровождается массивной активацией комплемента и внутрисосудистым лизисом.
• При двухфазных формах разрушение эритроцитов опосредовано последовательными фазами фиксации и активации комплемента.

Эти различия объясняют вариабельность клинических проявлений и осложнений при разных формах заболевания.

Связывание аутоантител с поверхностью эритроцитов вызывает их опсонизацию и последующее удаление из кровотока ретикулоэндотелиальной системой, главным образом в селезёнке и печени. Разрушение эритроцитов приводит к гемолитической анемии, высвобождению гемоглобина, повышению непрямого билирубина и активации компенсаторного эритропоэза.

Сенсибилизированные эритроциты могут также подвергаться прямому внутрисосудистому лизису, особенно при формах с холодовыми аутоантителами, что сопровождается гемоглобинурией и риском острого повреждения почек. Тяжесть гемолиза зависит от титра антител, степени активации комплемента и функции селезёнки.

Другим важным элементом патофизиологии является возможная связь с системной гиперактивностью иммунной системы и риском поражения других клеточных линий крови, включая тромбоцитопению и нейтропению, при вторичных формах или системных аутоиммунных синдромах.

Наконец, длительное разрушение эритроцитов вызывает хроническую стимуляцию эритропоэза, с возможным появлением циркулирующих эритробластов, эритроидной гиперплазией костного мозга и признаками компенсированной или декомпенсированной хронической анемии.

Клиническая картина

Клиническая картина аутоиммунной гемолитической анемии крайне вариабельна и тесно зависит от скорости развития заболевания, количества и свойств аутоантител, наличия основного заболевания и компенсаторной способности костного мозга.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми аутоантителами

Эта форма наиболее часто встречается у взрослых и проявляется анемией различной степени тяжести с подострым или острым началом, выраженной астенией, бледностью кожи и слизистых оболочек, субиктеричностью или желтухой вследствие непрямой гипербилирубинемии, спленомегалией, а в тяжёлых случаях тахикардией и одышкой. Без раннего лечения состояние может быстро прогрессировать до органной недостаточности.

Начало может быть внезапным, с острыми гемолитическими кризами, или постепенным и хроническим, особенно при формах, связанных с лимфопролиферативными или аутоиммунными заболеваниями.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми аутоантителами

Эта форма более типична для пожилых людей и характеризуется хроническим гемолизом, который часто провоцируется или усиливается воздействием холода. У пациентов наблюдаются акроцианоз, феномен Рейно, эпизодическая гемоглобинурия, желтуха и иногда боль в пояснице вследствие массивного внутрисосудистого гемолиза. Анемия может быть менее выраженной, но риск тромбоэмболических и почечных осложнений выше.

Двухфазная аутоиммунная гемолитическая анемия

Более редкая форма, типичная для детей или взрослых с острыми вирусными инфекциями, проявляется острыми эпизодами гемоглобинурии, сопровождающимися болью, лихорадкой, тяжёлой анемией и риском острой почечной недостаточности.

Общие проявления и клинические осложнения:

Независимо от подтипа с различной частотой могут возникать следующие проявления:

• Хроническая желтуха вследствие постоянного гемолиза
• Спленомегалия и/или гепатомегалия
• Острые гемолитические кризы, провоцируемые инфекциями, лекарственными препаратами или стрессом
• Симптомы хронической анемии, включая астению, одышку и тахикардию
• Гемоглобинурия при холодовых и двухфазных формах
• Повышенный тромботический риск, особенно при хронических формах и после спленэктомии
• Повышенная восприимчивость к инфекциям вследствие иммуносупрессии или спленэктомии
• Панцитопения при формах, связанных с другими аутоиммунными или лимфопролиферативными заболеваниями

В целом естественное течение аутоиммунной гемолитической анемии тесно связано с основным заболеванием и применяемыми терапевтическими стратегиями. Ранняя диагностика и своевременное начало лечения имеют решающее значение для прогноза.

Обследования и диагностика

Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии основана на последовательном комплексном процессе, который начинается с клинического и лабораторного подозрения, продолжается иммуногематологической характеристикой и, при наличии показаний, дополняется инструментальными исследованиями и поиском основных причин. Цель состоит в точном разграничении клинических форм, их дифференциации от других причин гемолитической анемии и своевременном выявлении пациентов с риском осложнений.

Подозрение обычно возникает при выявлении нормоцитарной или макроцитарной анемии с ретикулоцитозом, повышением непрямого билирубина, повышенной лактатдегидрогеназой (ЛДГ), сниженным или неопределяемым гаптоглобином, а также при наличии в анамнезе эпизодов гемолиза или аутоиммунных заболеваний.

Первичный этап лабораторного обследования:

• Общий анализ крови: нормоцитарная или макроцитарная анемия, ретикулоцитоз, обычно нормальное число лейкоцитов и тромбоцитов, панцитопения при ассоциированных формах.
• Мазок периферической крови: полихромазия, сфероциты, циркулирующие эритробласты, иногда шизоциты.
• Маркеры гемолиза: повышение непрямого билирубина и ЛДГ, снижение или отсутствие гаптоглобина.

Иммуногематологические исследования: Подтверждение диагноза основывается на прямой пробе Кумбса, или DAT, которая выявляет иммуноглобулины или комплемент, связанные с эритроцитами:

• Положительная прямая проба Кумбса на IgG: типична для форм с тепловыми аутоантителами
• Положительная прямая проба Кумбса на C3d: типична для форм с холодовыми аутоантителами
• Непрямая проба Кумбса: полезна для выявления свободно циркулирующих антител в плазме

Совокупность этих данных с клинической и лабораторной картиной позволяет установить диагноз в большинстве случаев.

Дополнительные исследования: При сомнительном диагнозе, а также для выявления вторичных или сложных форм показаны:

• Скрининг аутоиммунных заболеваний, включая ANA, ENA, антитела к ДНК и ревматоидный фактор
• Исследование на вирусные и бактериальные инфекции, включая EBV, CMV, ВИЧ и Mycoplasma
• Исследование моноклональных гаммапатий, включая электрофорез белков сыворотки и иммунофиксацию
• Иммунофенотипирование лимфоцитов при подозрении на лимфому или лейкоз

Инструментальные исследования и наблюдение: Они необходимы для оценки осложнений и контроля лечения:

• Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: оценка спленомегалии, гепатомегалии и признаков хронического гемолиза
• Оценка функции почек: особенно при формах с гемоглобинурией
• Рентгенография грудной клетки и направленная визуализация: при подозрении на поражение лимфатических узлов или селезёнки

Дифференциальная диагностика: Аутоиммунную гемолитическую анемию необходимо отличать от других форм гемолитической анемии, включая ферментопатии, мембранопатии и тромботические микроангиопатии, от гемоглобинопатий, а при вторичных формах также от других аутоиммунных цитопений.

Консультации специалистов: В сложных или рефрактерных случаях консультации гематолога, иммунолога и при необходимости ревматолога имеют важное значение для мультидисциплинарного ведения и выбора таргетной терапии.

Своевременная диагностика, точное определение формы и оценка осложнений являются обязательной основой персонализированного лечения и профилактики отдалённых последствий.

Лечение и прогноз

Лечение аутоиммунной гемолитической анемии строится на персонализированной стратегии, учитывающей тяжесть клинической картины, скорость прогрессирования, основную причину и наличие осложнений. Основные цели лечения состоят в прекращении гемолиза, восстановлении достаточного уровня гемоглобина, предупреждении поражения органов, лечении основных причин и снижении риска рецидивов и осложнений. В последние десятилетия возможности лечения расширились благодаря внедрению новых иммуносупрессивных и биологических препаратов.

Иммуносупрессивная терапия: Лечение первой линии предусматривает глюкокортикостероиды в высоких дозах, например преднизон или метилпреднизолон, с ответом у большинства пациентов с АИГА, обусловленной тепловыми аутоантителами. При недостаточном ответе или раннем рецидиве добавляют либо назначают вместо них:

• Ритуксимаб, моноклональное антитело к CD20
• Иммунодепрессанты второй линии, включая азатиоприн, циклоспорин и микофенолата мофетил
• Внутривенные иммуноглобулины, особенно при отдельных острых тяжёлых или педиатрических случаях

Выбор терапии зависит от тяжести проявлений, сопутствующих заболеваний и подтипа аутоантител.

Трансфузионная терапия: Применяется при тяжёлой симптомной анемии и всегда требует максимальной осторожности из-за риска аллоиммунизации и трансфузионных реакций. Эритроцитарные компоненты следует подбирать тщательно, добиваясь максимально возможной совместимости.

Поддерживающая терапия: Лечение осложнений и поддержание жизненно важных функций включают:

• Гемодинамическую поддержку и лечение острой органной недостаточности
• Профилактику и лечение оппортунистических инфекций во время иммуносупрессии
• Профилактику и лечение тромбоэмболических осложнений
• Приём витаминов, прежде всего фолиевой кислоты

Спленэктомия: Показана пациентам с рефрактерностью к иммуносупрессивной терапии и/или стойким неконтролируемым гемолизом. Она более эффективна при формах с тепловыми аутоантителами, однако требует тщательной оценки инфекционного и тромботического риска и проведения надлежащей вакцинации до вмешательства.

Современные методы лечения: В последние годы разработаны биологические и молекулярно направленные подходы:

• Ритуксимаб является основным биологическим препаратом с подтверждённой эффективностью.
• Ингибиторы комплемента, включая экулизумаб и сутимлимаб, перспективны при формах с холодовыми аутоантителами.
• Плазмаферез может применяться при тяжёлых резистентных острых гемолитических кризах.

Прогноз: Прогноз при аутоиммунной гемолитической анемии улучшился благодаря ранней диагностике и новым терапевтическим стратегиям. Тем не менее риск рецидивов и иммуногемолитических осложнений сохраняется, особенно при вторичных и рефрактерных формах. Летальность связана главным образом с инфекционными и тромботическими осложнениями, а также с невозможностью контролировать острый гемолиз.

У пациентов с основными заболеваниями, включая лимфомы и системные аутоиммунные болезни, прогноз также зависит от течения первичной патологии.

Профилактика вторичных форм включает контроль основных заболеваний, рациональное применение иммуномодулирующих препаратов и клиническое наблюдение пациентов группы риска.

Осложнения

Осложнения аутоиммунной гемолитической анемии являются основной причиной заболеваемости и смертности, особенно при тяжёлом, рецидивирующем течении или сочетании с системными заболеваниями. Риск осложнений прямо связан с тяжестью и скоростью гемолиза, наличием сопутствующих заболеваний и особенностями иммуносупрессивной терапии.

Инфекционные осложнения: Иммуносупрессивная терапия и спленэктомия значительно повышают риск тяжёлых бактериальных и вирусных инфекций:

• Бактериальные инфекции, вызванные инкапсулированными микроорганизмами, включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae
• Оппортунистические вирусные и грибковые инфекции
• Реактивация латентных инфекций, включая HBV, туберкулёз, CMV и HSV

Вакцинопрофилактика и тщательное клиническое наблюдение имеют основополагающее значение.

Тромбоэмболические осложнения: Тромботический риск повышается как вследствие хронического гемолиза, так и из-за применения глюкокортикостероидов и спленэктомии. Венозные и артериальные тромбоэмболические события, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию лёгочной артерии и инсульт, у пациентов с АИГА встречаются чаще, чем в общей популяции.

Почечные осложнения: Массивный гемолиз с гемоглобинурией может вызывать острое повреждение почечных канальцев и почечную недостаточность, особенно при холодовых и двухфазных формах.

Гематологические осложнения: Сохранение аутоиммунного ответа может приводить к панцитопении, аплазии костного мозга и развитию других аутоиммунных цитопений, в частности синдрома Эванса.

Метаболические и нутритивные осложнения: Недостаточность питания, снижение массы тела и метаболические нарушения, связанные с хронической анемией и применением глюкокортикостероидов, часто встречаются у пациентов, получающих длительное лечение.

Психосоциальные последствия и снижение качества жизни: Хроническое течение заболевания, зависимость от иммуносупрессивных препаратов, рецидивы и риск осложнений существенно влияют на психологическое благополучие и качество жизни, особенно у молодых и активных пациентов.

В целом ведение осложнений аутоиммунной гемолитической анемии требует баланса между контролем основного заболевания, профилактикой инфекций, наблюдением за тромботическими осложнениями и мультидисциплинарной помощью, направленной на обеспечение хорошей выживаемости и качества жизни пациентов.

Библиография
1. Barcellini W, Fattizzo B. Clinical Applications of Hemolytic Markers in the Differential Diagnosis and Management of Hemolytic Anemia. Dis Markers. 2015;2015:635670.
2. Berentsen S, Barcellini W. Autoimmune hemolytic anemias. N Engl J Med. 2024;390(1):71–86.
3. Hill QA, Stamps R, Massey E, et al. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2017;176(3):395–411.
4. Packman CH. The clinical pictures of autoimmune hemolytic anemia. Transfus Med Hemother. 2015;42(5):317–324.
5. Barros MM, Blajchman MA. Management of autoimmune hemolytic anemia: lessons from evidence-based practice guidelines. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):523–538.
6. Jäger U, Barcellini W, Broome CM, et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting. Blood Rev. 2020;41:100648.
7. Meyer O, Habibi A, Stankovic Stojanovic K, et al. Recent advances in the management of autoimmune hemolytic anemia. Haematologica. 2022;107(8):1763–1775.
8. Michel M, Chanet V, Dechartres A, et al. The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases. Blood. 2009;114(15):3167–3172.
9. Bartsch YC, Eschweiler S, Langer HF, et al. Pathogenesis of autoimmune hemolytic anemia. J Autoimmun. 2020;109:102439.
10. Barcellini W. Current treatment strategies in autoimmune hemolytic disorders. Expert Rev Hematol. 2015;8(5):681–691.
11. Gertz MA. Cold hemolytic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):690–697.
12. De Back DZ, Schuurman AR, Kordasti S, et al. Autoimmune hemolytic anemia: lessons learned from murine models. Front Immunol. 2020;11:1158.
13. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Cold agglutinin disease. Blood. 2013;122(7):1114–1121.
14. Barcellini W. New insights in autoimmune hemolytic anemia: from pathogenesis to therapy. J Clin Med. 2020;9(12):3859.
15. Brodsky RA. Warm autoimmune hemolytic anemia. N Engl J Med. 2019;381(7):647–654.