Дельта-бета-талассемия (δβ-талассемия)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Дельта-бета-талассемия — редкая форма талассемии, характеризующаяся одновременным снижением или отсутствием синтеза дельта- (δ) и бета- (β) глобиновых цепей, обе из которых необходимы для формирования гемоглобина взрослого типа. Хотя это состояние встречается реже альфа- и бета-талассемии, оно представляет значительный клинический и генетический интерес из-за разнообразия молекулярных вариантов, вариабельности клинической картины и значения для дифференциальной диагностики микроцитарных анемий, репродуктивного консультирования и неонатального скрининга.

С патофизиологической точки зрения сочетанная утрата синтеза обеих цепей приводит к нарушению продукции гемоглобина со стойкой экспрессией фетального гемоглобина (HbF) во взрослом возрасте и сниженным образованием HbA и HbA2. Это создает особую клиническую ситуацию, варьирующую от бессимптомных форм до промежуточной талассемии, часто сопровождающейся хронической анемией различной тяжести и системными проявлениями.

Этиология и генетика

Основной причиной дельта-бета-талассемии являются крупные делеции бета-глобинового кластера на хромосоме 11, затрагивающие как ген HBD (дельта), так и ген HBB (бета). Размер и локализация таких делеций различаются: наиболее распространенные формы полностью удаляют оба гена, однако нередки случаи распространения делеции на соседние регуляторные области или часть гамма-генов, что дополнительно усложняет генетический и фенотипический профиль. Реже описаны точечные мутации или нарушения сплайсинга, одновременно устраняющие функцию обеих цепей без крупной протяженной делеции.

Генетические нарушения можно суммировать следующим образом:

• Крупные делеции, удаляющие гены HBD и HBB, а иногда также регуляторные последовательности или часть гамма-генов.
• Точечные мутации или нарушения сплайсинга, подавляющие продукцию обеих не-альфа-цепей.
• Комбинированные формы, при которых дельта-бета-делеция сочетается с дополнительными дефектами — альфа-талассемией, HPFH или другими глобиновыми вариантами.

Тип наследования аутосомно-рецессивный. Гетерозиготные носители обычно бессимптомны, тогда как наиболее значимая клиническая картина возникает у гомозигот или при сложной двойной гетерозиготности, когда может развиваться промежуточная талассемия или, реже, тяжелые формы, сходные с большой бета-талассемией.

Утрата дельта- и бета-цепей препятствует синтезу нормального гемоглобина взрослого типа — HbA, состоящего из двух альфа- и двух бета-цепей, — и гемоглобина HbA2, состоящего из альфа- и дельта-цепей, поддерживая стойкую продукцию HbF, содержащего альфа- и гамма-цепи. Степень компенсации за счет HbF существенно варьирует и зависит от характера мутации и взаимодействия с другими генами-модификаторами, такими как HPFH (Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin).

Дельта-бета-талассемию принципиально важно отличать от HPFH: при HPFH значимая анемия и неэффективный эритропоэз отсутствуют, тогда как дельта-бета-талассемия может сопровождаться хронической анемией, микроцитозом и в некоторых случаях расширением эритроидного костного мозга.

Патогенез и патофизиология

Патофизиология дельта-бета-талассемии отражает одновременную утрату продукции HbA и HbA2 с попыткой компенсации за счет стойкого синтеза HbF. У здорового человека переход от фетального гемоглобина к гемоглобину взрослого типа происходит в первые месяцы жизни благодаря активации бета- и дельта-генов, постепенно замещающих продукцию гамма-цепей. Отсутствие обеих цепей блокирует это созревание и создает функциональную зависимость от HbF, который обладает более высоким сродством к кислороду по сравнению с HbA и менее эффективно отдает его тканям.

Накопление несвязанных альфа-цепей вследствие дефицита не-альфа-цепей вызывает окислительное повреждение и неэффективный эритропоэз с преждевременной гибелью эритроидных предшественников и риском хронической анемии. Однако наличие HbF смягчает проявления по сравнению с большой бета-талассемией. При тяжелом течении хроническая стимуляция эритропоэза приводит к эритроидной гиперплазии костного мозга, спленомегалии и экстрамедуллярному кроветворению.

Риск тканевой гипоксии возрастает при повышенной потребности в кислороде, например во время острых инфекций, быстрого роста, беременности или при сердечно-легочной коморбидности. Тяжесть клинических проявлений в значительной степени определяется остаточной долей HbF, генетическим профилем и возможным взаимодействием с другими гемоглобинопатиями.

Клиническая картина

Клинические проявления дельта-бета-талассемии чрезвычайно неоднородны. Простые носители обычно бессимптомны или имеют только легкую гипохромную микроцитарную анемию, которая нередко остается нераспознанной или ошибочно принимается за другие причины микроцитоза.

У гомозигот или при двойной гетерозиготности с другими талассемическими формами заболевание может соответствовать промежуточной талассемии: умеренная хроническая анемия, стойкая бледность, астения, снижение переносимости физической нагрузки, спленомегалия, а в наиболее тяжелых случаях — признаки эритроидной экспансии, включая гипертрофию костей и талассемический тип лица. В периоды повышенной нагрузки на кроветворение возможны эпизоды желтухи, ретикулоцитоз и рецидивирующие инфекции.

Нередко повышенный уровень HbF обнаруживается у внешне здоровых лиц при семейном скрининге, пренатальных исследованиях или плановом обследовании во время беременности. У гомозиготных новорожденных диагноз может быть заподозрен при гипорегенераторной анемии и необычно высоком уровне HbF, сохраняющемся после первых месяцев жизни.

Симптомы могут усиливаться во время роста, беременности или острых инфекций вследствие недостаточной отдачи кислорода тканям фетальным гемоглобином, и в редких случаях может потребоваться эпизодическая трансфузионная терапия.

Диагностика и обследование

Диагностика дельта-бета-талассемии строится поэтапно: от клинической оценки и стандартных лабораторных исследований к специальным методам второго и третьего уровня после появления обоснованного подозрения. Нередко первым признаком становится необъяснимая гипохромная микроцитарная анемия при нормальном или повышенном числе эритроцитов и сниженном ретикулоцитарном индексе. У гетерозигот изменения могут быть минимальными, тогда как при гомозиготности или двойной гетерозиготности подозрение возникает из-за хронической анемии, выраженного микроцитоза, спленомегалии и иногда системных проявлений.

Общий анализ крови обычно выявляет микроцитарную анемию со снижением среднего объема эритроцита — MCV, вариабельно сниженным гемоглобином, уменьшенным MCH и часто нормальным или слегка повышенным числом эритроцитов.
В мазке периферической крови в зависимости от тяжести выявляются:

• выраженный микроцитоз и гипохромия
• пойкилоцитоз и мишеневидные эритроциты
• иногда легкий ретикулоцитоз

При такой картине прежде всего необходимо исключить наиболее частые причины микроцитарной анемии: железодефицит, другие талассемии, особенно альфа- и бета-талассемию, структурные гемоглобинопатии и хроническое воспаление. Определение ферритина, сывороточного железа и железосвязывающей способности позволяет отличить талассемию от дефицита железа.

Если микроцитоз не объясняется распространенными причинами, особенно при стойком повышении HbF по данным электрофореза или ВЭЖХ, переходят к исследованиям второго уровня. Электрофорез обычно показывает выраженное снижение или отсутствие HbA и HbA2 при вариабельной, но часто очень высокой доле HbF, которая у гомозигот может достигать 100%.

Далее выполняются подтверждающие генетические исследования, которые являются единственным способом окончательно отличить дельта-бета-талассемию от HPFH (Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin) и других сложных гемоглобинопатий. Основные методы включают:

• MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) и ПЦР для выявления делеций генов HBD и HBB
• NGS (Next Generation Sequencing) для идентификации точечных мутаций или сложных изменений
• Расширенное обследование семьи для правильного определения характера наследования

Дифференциальная диагностика, которая может быть особенно сложной, должна учитывать HPFH, при которой отсутствуют анемия и неэффективный эритропоэз, большую бета-талассемию, редкие варианты, такие как гамма-дельта-бета-талассемия, и смешанные сочетания талассемий. Для точной характеристики состояния и генетического консультирования родственников часто необходим мультидисциплинарный подход с участием специализированных центров гемоглобинопатий.

Лечение и прогноз

Клиническое ведение зависит от тяжести заболевания. Гетерозиготные носители не нуждаются в специальном лечении, однако их необходимо выявлять, чтобы избежать необоснованной терапии и обеспечить правильное генетическое консультирование. При промежуточных формах показаны периодическое гематологическое наблюдение, прием фолиевой кислоты и трансфузии только в отдельных случаях тяжелой симптомной анемии.

При трансфузионной зависимости необходим контроль перегрузки железом с возможным назначением хелаторной терапии. Спленэктомия требуется редко и применяется только при осложнениях тяжелого гиперспленизма, не поддающихся медикаментозному контролю.

Прогноз обычно благоприятный, особенно при сохранении значительной доли HbF: большинство пациентов сохраняют удовлетворительное качество жизни и имеют меньший риск осложнений, чем при классических формах большой талассемии.

Осложнения

К основным осложнениям, обычно возникающим только при тяжелом течении, относятся:

• Вторичный гемосидероз вследствие повторных трансфузий.
• Желчнокаменная болезнь из-за повышенного оборота эритроцитов.
• Спленомегалия и гиперспленизм с риском цитопений.
• Экстрамедуллярное кроветворение — параспинальные массы и расширение костей.
• Материнские и фетальные осложнения при поздней диагностике во время беременности.

Раннее распознавание и мультидисциплинарное ведение позволяют минимизировать риск тяжелых событий и оптимизировать качество жизни.

Литература
1. Harteveld CL, Higgs DR. The delta beta-thalassemias. Baillieres Clin Haematol. 1993;6(1):177–197.
2. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Science. 4th ed. 2001.
3. Galanello R, Cao A. Gene test review: delta beta-thalassemia. Genet Med. 2011;13(2):83–88.
4. Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. Lancet. 2012;379(9813):373–383.
5. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
6. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
7. Lo L, Singer ST. Thalassemia: current approach to an old disease. Pediatr Clin North Am. 2002;49(6):1165–1191.
8. Leder ER, Huisman TH. The delta beta thalassaemias. J Med Genet. 1980;17(2):81–89.
9. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
10. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
11. Origa R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2017;19(6):609–619.
12. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.