Эпсилон-гамма-дельта-бета-талассемия
(εγδβ-талассемия)

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Эпсилон-гамма-дельта-бета-талассемия — один из наиболее редких и сложных вариантов талассемии, характеризующийся обширной делецией всего кластера неальфа-глобиновых цепей — эпсилон-, гамма-, дельта- и бета-генов — на хромосоме 11. Это состояние вызывает общий дефицит синтеза всех неальфа-глобиновых цепей от эмбрионального периода до взрослого возраста, существенно нарушает физиологию гемоглобина и часто проявляется драматической клинической картиной уже при рождении. Из-за исключительной редкости заболевание мало известно, однако понимание его патогенеза важно для дифференциальной диагностики тяжёлых врождённых анемий и необъяснимой водянки плода.

Этиология и генетика

Эпсилон-гамма-дельта-бета-талассемия обусловлена крупной делецией бета-глобинового локуса на хромосоме 11, последовательно затрагивающей все неальфа-глобиновые гены: эпсилон HBE1, гамма HBG2 и HBG1, дельта HBD и бета HBB. В редких случаях делеция охватывает и регуляторные последовательности LCR — locus control region, — что ещё больше усиливает дефицит. Описанные молекулярные варианты представлены преимущественно крупными смежными делециями, выявляемыми современными методами геномного анализа, включая MLPA, NGS и FISH.

Наследование аутосомно-рецессивное. Гетерозиготные носители обычно бессимптомны или имеют крайне лёгкий гематологический фенотип в виде изолированного микроцитоза. В редких случаях гомозиготности или двойной гетерозиготности с другими талассемиями развивается тяжёлая клиническая картина, нередко несовместимая с выживанием в неонатальном периоде.

Патогенез и патофизиология

При нормальном развитии гемоглобина эпсилон- и дзета-цепи преобладают на самых ранних этапах эмбриогенеза и входят в состав Hb Gower I, Hb Gower II и Hb Portland. Затем во время беременности они постепенно заменяются гамма-цепями, образующими HbF, а после рождения — бета- и дельта-цепями, формирующими HbA и HbA2.

Эпсилон-гамма-дельта-бета-талассемия приводит к потере всех неальфа-глобиновых цепей и препятствует образованию не только HbF, HbA и HbA2, но и эмбриональных гемоглобинов. В результате сохраняется лишь синтез альфа-цепей HBA1 и HBA2 и в минимальной степени дзета-цепей HBZ, которых недостаточно для формирования стабильных и функциональных гемоглобинов после первых недель внутриутробной жизни.

Полное отсутствие функционального гемоглобина вызывает крайне тяжёлую анемию уже внутриутробно, часто приводящую к неиммунной водянке плода, генерализованному отёку, сердечной недостаточности плода и ранней перинатальной смерти. Накопление свободных альфа-цепей в эритроидных предшественниках вызывает тяжёлое окислительное повреждение, неэффективный эритропоэз и почти полную эритроидную аплазию.

При исключительно редком постнатальном выживании клиническая картина определяется крайне тяжёлой хронической анемией, желтухой, спленомегалией и признаками экстрамедуллярного кроветворения; выживаемость в значительной степени зависит от раннего начала и интенсивности трансфузий и медицинской поддержки.

Клинические проявления

Клиническая манифестация эпсилон-гамма-дельта-бета-талассемии обычно происходит пренатально и проявляется неиммунной водянкой плода — распространённым отёком, плевральным и перикардиальным выпотом, асцитом плода, — плацентомегалией и нередко внутриутробной смертью или смертью в первые часы жизни. В неонатальном периоде у крайне редких новорождённых, переживших роды, выявляются:

• Крайне тяжёлая анемия с критически низким уровнем Hb
• Желтуха и гипербилирубинемия
• Массивная спленомегалия
• Сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом
• Эритроидная гиперплазия костного мозга и костные изменения, характерные для тяжёлых талассемий
• Быстро прогрессирующие системные осложнения, включая полиорганную недостаточность и инфекции

Естественное течение обычно неблагоприятно: без своевременных трансфузий и интенсивной поддержки почти все документированные случаи заканчиваются внутриутробной смертью или смертью в первые недели жизни.

Диагностика и обследование

Диагноз часто предполагают пренатально при необъяснимой водянке плода, особенно в семьях с известным кровным родством или анамнезом врождённых анемий. Акушерское ультразвуковое исследование может выявить водянку, спленомегалию и кардиомегалию. При выживании новорождённого общий анализ крови показывает крайне тяжёлую анемию, сниженный ретикулоцитоз, циркулирующие эритробласты и выраженный микроцитоз.

Электрофорез гемоглобина и ВЭЖХ демонстрируют полное отсутствие HbF, HbA и HbA2, иногда с минимальными количествами эмбриональных гемоглобинов в самые первые часы жизни. Диагноз подтверждают молекулярным анализом с использованием MLPA, длинноампликонной ПЦР и NGS, выявляющих крупную делецию бета-глобинового кластера.

Дифференциальная диагностика включает другие причины неиммунной водянки плода — большую альфа-талассемию, анемию Даймонда—Блекфена, врождённые инфекции и метаболические заболевания. Однако сочетание отсутствия фетального и взрослого гемоглобина с семейным анамнезом указывает на это исключительно редкое состояние.

Лечение и прогноз

Лечение эпсилон-гамма-дельта-бета-талассемии преимущественно поддерживающее. В крайне редких случаях неонатального выживания оно основано на регулярных трансфузиях крови, лечении осложнений и теоретически ранней трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Тем не менее длительное выживание является исключением, а прогноз остаётся крайне неблагоприятным.

При пренатальной диагностике генетическое консультирование имеет принципиальное значение для семей группы риска, позволяя планировать репродуктивную тактику и предупреждать повторение заболевания.

Осложнения

С учётом тяжести состояния осложнения практически неизбежны и включают:

• Внутриутробную или раннюю неонатальную смерть
• Массивную водянку плода и сердечную недостаточность
• Полиорганную недостаточность вследствие тяжёлой тканевой гипоксии
• Тяжёлые инфекции вследствие нейтропении и вторичного иммунодефицита
• Чрезвычайно высокий риск перегрузки железом вследствие трансфузий у редких выживших

Исключительная редкость и тяжесть эпсилон-гамма-дельта-бета-талассемии требуют особого внимания при дифференциальной диагностике водянки плода и тесного взаимодействия с референсными центрами по гемоглобинопатиям.

Литература
1. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge University Press. 2nd ed. 2009.
2. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Science. 4th ed. 2001.
3. Old JM. Haemoglobinopathies & thalassaemias. Medicine (Abingdon). 2020;48(8):511–519.
4. Harteveld CL, Higgs DR. The delta beta-thalassemias. Baillieres Clin Haematol. 1993;6(1):177–197.
5. Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis. Wiley-Blackwell. 3rd ed. 2020.
6. Forget BG, Bunn HF. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(2):a011684.
7. Origa R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2017;19(6):609–619.
8. Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. Lancet. 2012;379(9813):373–383.
9. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2013;98(6):833–844.
10. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB. Postgraduate Haematology. Wiley-Blackwell. 7th ed. 2016.