Чистая красноклеточная аплазия

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Чистая красноклеточная аплазия (PRCA, Pure Red Cell Aplasia) — редкий гематологический синдром, характеризующийся селективной остановкой продукции эритроцитов на уровне костного мозга при сохранении гранулоцитарного и мегакариоцитарного рядов. Клиническая картина доминируется тяжелой, нормоцитарной и нормохромной, глубоко гипорегенераторной анемией, часто сопровождающейся нарастающей астенией, одышкой даже в покое и кожно-слизистой бледностью. Количество ретикулоцитов резко снижено, тогда как лейкоциты и тромбоциты обычно находятся в пределах нормы, за исключением ассоциированных состояний. С патофизиологической точки зрения PRCA представляет парадигму селективной эритропоэтической недостаточности, которая может проявляться как первичная идиопатическая сущность или чаще как синдром, вторичный к множественным подлежащим состояниям, некоторые из которых обратимы при целевом лечении. Ранняя диагностика и точное выявление причины крайне важны, поскольку ведение радикально различается в зависимости от этиологии и ассоциированных коморбидностей.

Этиология и факторы риска

Чистая красноклеточная аплазия может иметь широкий спектр прямых причин, выявление которых существенно как для прогностической оценки, так и для терапевтического выбора. У значительной доли взрослых пациентов PRCA представляет собой идиопатическую форму без очевидной провоцирующей причины; в этих случаях наиболее современные научные данные предполагают иммуноопосредованное происхождение, с селективным разрушением эритроидных предшественников под действием аутореактивных T-лимфоцитов или специфических аутоантител.

Среди достоверно документированных этиологических факторов наиболее частая причина острых и подострых форм представлена вирусными инфекциями, особенно парвовирусом B19. Этот патоген, обладающий избирательным тропизмом к эритроидным предшественникам, вызывает блок эритроцитарного созревания через взаимодействие с рецептором P-антиген. PRCA, связанная с парвовирусом B19, типична для иммунодепрессивных субъектов — таких как пациенты после трансплантации, с хроническими гемопатиями или HIV-инфекцией, — у которых вирусная персистенция препятствует восстановлению эритропоэза.

Вторая устоявшаяся этиологическая область касается паранеопластической PRCA, чаще ассоциированной с тимомой, но наблюдаемой также при лимфопролиферативных заболеваниях, таких как хронический лимфолейкоз и лимфомы. В этих случаях патогенез включает механизмы аутоиммунитета или дисрегуляции иммунного надзора, с последующей селективной агрессией эритроидного ряда.

Системные аутоиммунные заболевания также представляют документированную причину чистой красноклеточной аплазии: системная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие соединительнотканные заболевания могут вызывать блок эритробластического созревания через аутоантитела или глубокие изменения костномозгового микроокружения.

Не менее значима в клинической практике лекарственно-индуцированная PRCA или PRCA, вызванная химическими агентами: хлорамфеникол, некоторые противоэпилептические препараты, изониазид, азатиоприн, аллопуринол, а также ряд других молекул признаны потенциальными причинами прямого или иммуноопосредованного эритробластического ингибирования. В отобранных случаях своевременное удаление пускового агента сопровождается постепенным восстановлением эритропоэза.

Наконец, описаны случаи PRCA после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и, реже, в контексте селективного отторжения эритроидного ряда после аллогенной трансплантации, вероятно вследствие развития антиэритроцитарных антител или иммунологических изменений химеризма.

Наряду с приобретенными формами врожденную PRCA следует отличать по этиопатогенезу и естественной истории: парадигматический пример представлен анемией Даймонда — Блэкфана, связанной с мутациями рибосомальных белков и последующей нестабильностью эритроидных предшественников; к ней добавляются редкие семейные случаи PRCA на генетической основе.

Патогенез и патофизиология

Патогенез чистой красноклеточной аплазии основан на селективном и почти полном блоке пролиферации и созревания эритроидного ряда в костном мозге при функциональном сохранении гранулоцитарного и мегакариоцитарного рядов. Эта уникальная картина отражает взаимодействие множественных патогенетических механизмов, относительная значимость которых варьирует в зависимости от подлежащей этиологии.

При приобретенных иммуноопосредованных формах, составляющих большинство случаев у взрослых, повреждение поддерживается аберрантной активацией цитотоксических T-лимфоцитов или продукцией аутоантител, направленных против эритробластических антигенов. T-лимфоциты CD8+ после активации распознают специфические антигены на поверхности эритроидных предшественников и вызывают их разрушение через высвобождение интерферона-гамма и TNF-альфа, которые индуцируют апоптоз и ингибирование пролиферации. Аутоантитела, напротив, могут опсонизировать или селективно блокировать клетки красного ряда, вызывая ограниченную цитопению при отсутствии вовлечения других рядов.

В случаях, вторичных к инфекции парвовирусом B19, патофизиология существенно иная: вирус с высокой аффинностью связывается с рецептором P-антиген, экспрессированным эритробластами, селективно проникает в эритроидные предшественники и вызывает их лизис посредством активной вирусной репликации. Это приводит к обвалу эритроцитарной продукции, с почти полной остановкой ретикулоцитопоэза; вирусная персистенция у иммунодепрессивных субъектов препятствует нормальному разрешению картины.

При паранеопластической PRCA (особенно в связи с тимомой или лимфопролиферативными заболеваниями) эритробластическое повреждение возникает вследствие глубокого нарушения иммунного надзора: потеря иммунологической толерантности или продукция дисфункциональных T-лимфоцитов способствует селективной атаке предшественников красного ряда, часто опосредованной изменением репертуара регуляторных T-лимфоцитов.

При врожденных формах, особенно при анемии Даймонда — Блэкфана, дефект заключается в аномалиях рибосомальных белков, которые вызывают нестабильность эритроидных предшественников и активацию внутриклеточных апоптотических путей. Конечным результатом является неэффективное эритробластическое созревание и тяжелый количественный дефицит зрелых эритроцитов при сохранении остального гемопоэза.

С патофизиологической точки зрения почти полное отсутствие костномозговых эритробластов приводит к прогрессирующему снижению эритроцитарной массы и резкому уменьшению ретикулоцитемии, тогда как количество и морфология других рядов остаются нормальными. Организм активирует компенсаторные механизмы (увеличение 2,3-дифосфоглицерата, увеличение сердечного выброса), которые, однако, оказываются недостаточными при тяжелых формах, вызывая острую симптоматику и, при хронических случаях, высокий риск органной декомпенсации, вторичной к тяжелой тканевой гипоксии.

Клиническая картина

Клиническое начало чистой красноклеточной аплазии может варьировать от субклинических форм, выявленных случайно, до картин нарастающей тяжелой анемии, требующей своевременного вмешательства. Отличительная характеристика, которая с самого начала направляет диагностическое подозрение, — наличие изолированной анемии, обычно нормоцитарной и нормохромной, сопровождающейся выраженным снижением ретикулоцитемии, при отсутствии клинических и лабораторных признаков вовлечения других гемопоэтических рядов.

В анамнезе пациенты обычно сообщают о прогрессирующей астении, одышке в связи с физической активностью, тахикардии и непереносимости нагрузки, часто более выраженных, чем можно было бы ожидать по степени анемии при других состояниях, из-за невозможности компенсаторного эритропоэтического ответа. При хроническом течении наблюдается прогрессирующее ограничение повседневной активности, а при острых формах — быстрый переход к признакам диффузной тканевой гипоксии.

Клинические признаки при объективном обследовании доминируются кожно-слизистой бледностью, часто связанной с синусовой тахикардией, малым пульсом и функциональным систолическим шумом гиперкинетического типа. В более продвинутых случаях могут проявляться одышка в покое, липотимии, холодный пот и, у предрасположенных субъектов, стенокардия при нагрузке или ухудшение ранее существующих ишемических кардиопатий. У детей симптоматика может быть стертой и проявляться замедлением роста, раздражительностью, анорексией.

Особенность PRCA заключается в отсутствии признаков кровотечения, рецидивирующих инфекций или кожно-слизистых геморрагических проявлений, поскольку гранулоцитарная и тромбоцитарная функция остаются интактными. Отсутствие гепатоспленомегалии, лимфаденопатий или других органных изменений, которые могут присутствовать при панцитопениях, вторичных к инфильтративным или системным патологиям, является дополнительным дифференциальным элементом.

При формах, ассоциированных с аутоиммунными заболеваниями, тимомой или лимфопролиферативными неоплазиями, клиническая картина может осложняться симптомами и признаками, типичными для подлежащей патологии (лихорадка, артралгии, кожные высыпания, лимфоузловые проявления, медиастинальные массы), но изолированная анемия все равно остается доминирующим проявлением.

В целом клиническая картина чистой красноклеточной аплазии характеризуется чистой, тяжелой и гипорегенераторной анемией, проявляющейся преимущественно неспецифическими симптомами тканевой гипоксии и объективными признаками гемодинамической компенсации, при отсутствии панцитопении или морфологических изменений других гемопоэтических рядов.

Обследования и диагностика

Диагностический алгоритм при чистой красноклеточной аплазии требует строгого подхода, основанного на интеграции клинических, лабораторных и морфологических данных, с целью документировать селективный блок эритроидного ряда и исключить многочисленные состояния, которые могут имитировать изолированную гипорегенераторную анемию.

Путь начинается с клинического подозрения, основанного на наличии часто тяжелой и нарастающей нормоцитарно-нормохромной анемии, ассоциированной с глубоко сниженной ретикулоцитемией и отсутствием значимых изменений лейкоцитарного и тромбоцитарного рядов. На этом этапе общий анализ крови представляет первый инструмент, предоставляя количественный показатель селективной цитопении.

В мазке периферической крови подтверждается снижение ретикулоцитов, с морфологически нормальными или лишь слегка измененными эритроцитами, без признаков гемолиза, шизоцитов, включений или других элементов, предполагающих инфильтративные или гемолитические патологии. Лейкоцитарная и число тромбоцитов обычно находится в пределах нормы, что является крайне важным дифференциальным элементом по сравнению с другими формами костномозговой недостаточности.

Достоверный диагноз получают посредством исследования костного мозга. Аспират и прежде всего трепанобиопсия костного мозга документируют в целом нормальную клеточность костного мозга, с почти полным отсутствием эритроидных предшественников, при сохраненном развитии гранулоцитарного и мегакариоцитарного рядов. Этот показатель является патогномоничным критерием PRCA и позволяет отличить ее от апластической анемии (при которой снижены все клеточные ряды) и от миелодисплазий (которые демонстрируют многоростковую дисплазию).

После подтверждения морфологического диагноза проводят ряд исследований, направленных на выявление этиологии, учитывая прогностическую и терапевтическую значимость подлежащей причины. Поэтому следует искать:

• Вирусные инфекции (прежде всего парвовирус B19, но также HIV, EBV, гепатиты, CMV): посредством PCR на периферической крови и специфической серологии;
• Лимфопролиферативные заболевания и тимому: визуализационные исследования (КТ грудной клетки, УЗИ брюшной полости, PET), электрофорез сывороточных белков и лимфоцитарное исследование;
• Аутоиммунные заболевания: оценка аутоантител (ANA, ENA, anti-DNA, ревматоидный фактор), скрининг основных соединительнотканных заболеваний;
• Лекарства и токсические вещества: детальный лекарственный и токсикологический анамнез с возможной отменой подозреваемых агентов;
• Врожденные формы (особенно у детей или семейных случаев): генетическое исследование мутаций рибосомальных белков (например, DBAR, GATA1) или других известных изменений.

У взрослых часто также показано цитогенетическое и молекулярное исследование костного мозга, полезное для исключения миелодисплазии и распознавания редких форм PRCA на генетической основе.

Дифференциальную диагностику следует проводить со всеми состояниями, которые могут вызывать тяжелую анемию с низкими ретикулоцитами: апластическая анемия (которая, однако, сочетает панцитопению и генерализованную гипоклеточность костного мозга), миелодисплазии, неопластическая инфильтрация костного мозга, глубокие нутритивные дефициты, хронические инфекции или терминальная почечная недостаточность. Документация селективной аплазии только эритроидного ряда, при отсутствии других изменений, остается ключевым показателем для диагностики PRCA.

Лечение и прогноз

Терапевтическая стратегия при чистой красноклеточной аплазии основана на точном выявлении подлежащей причины и тяжести клинической картины, с целью восстановить эффективную продукцию эритроцитов, предотвратить осложнения тяжелой анемии и, когда возможно, удалить или контролировать этиологический фактор.

При приобретенных вторичных формах — наиболее частых у взрослых — причинная терапия является основой подхода: устранение ответственного агента (лекарства, токсические вещества) или лечение ассоциированной патологии (эрадикация вирусных инфекций, контроль новообразований, ведение аутоиммунных заболеваний) может во многих случаях приводить к ремиссии синдрома и нормализации эритропоэза.

Особое внимание следует уделять формам, ассоциированным с парвовирусом B19: у иммунокомпетентных пациентов инфекция имеет самоограничивающееся течение и разрешается спонтанно, тогда как у иммунодепрессивных субъектов применение внутривенных иммуноглобулинов в высоких дозах является лечением выбора, часто с быстрым и полным ответом.

При идиопатических или иммуноопосредованных формах терапия основана на иммуносупрессии, традиционно реализуемой кортикостероидами (преднизон в постепенно снижаемых дозах) как первой линией. В рефрактерных или рецидивирующих случаях прибегают к сочетанию с циклоспорином A или, альтернативно, к другим иммуносупрессорам, таким как циклофосфамид, азатиоприн, микофенолата мофетил. Применение ритуксимаба (моноклонального антитела anti-CD20) оказалось эффективным при формах, вторичных к лимфопролиферативным или аутоиммунным расстройствам. У пациентов, ассоциированных с тимомой, хирургическое лечение новообразования может приводить, хотя и не всегда, к разрешению PRCA.

Трансфузионная поддержка концентратами эритроцитов часто необходима в острых фазах или при резистентных формах, с тщательным мониторингом риска перегрузки железом. В хронических случаях хелатация железа может быть показана для профилактики вторичного сидероза.

Врожденные формы (такие как анемия Даймонда — Блэкфана) требуют специфического ведения, основанного на применении высокодозных кортикостероидов, периодических трансфузий и, в отобранных случаях, аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которая представляет единственную окончательно куративную опцию, особенно у детей с болезнью, рефрактерной к стандартной терапии.

Прогноз чистой красноклеточной аплазии варьирует в зависимости от этиологии, своевременности диагностики и ответа на лечение. При обратимых вторичных формах выздоровление часто полное; идиопатические иммуноопосредованные варианты отвечают в большинстве случаев на иммуносупрессивные терапии, хотя возможны рецидивы и необходимость длительного лечения. Врожденные формы имеют более неблагоприятный долгосрочный прогноз, связанный с риском осложнений, обусловленных перегрузкой железом, органной недостаточностью и лейкемической трансформацией.

Периодическое наблюдение с мониторингом числа эритроцитов, параметров гемолиза и функции органов имеет существенное значение для оптимального ведения, профилактики осложнений и своевременного выявления возможных рецидивов или эволюций болезни.

Осложнения

Осложнения чистой красноклеточной аплазии происходят преимущественно из тяжести и длительности анемии, а также из побочных эффектов иммуносупрессивных и трансфузионных терапий, необходимых для контроля болезни. Хотя сохранение других гемопоэтических рядов ограничивает инфекционные и геморрагические риски, типичные для глобальных панцитопений, хронические или рефрактерные формы PRCA несут значительный риск неблагоприятных событий, иногда потенциально фатальных.

Непосредственный риск, особенно в острых фазах или у пациентов с тяжелой и некомпенсированной анемией, представлен стойкой тканевой гипоксией, которая может вызывать стенокардию, аритмии, сердечную недостаточность, органную ишемию и в крайних случаях внезапную смерть, особенно у субъектов с ранее существующими сердечно-сосудистыми патологиями или в пожилом возрасте.

Хроническая трансфузионная поддержка, если она необходима в течение длительных периодов, подвергает кумулятивным осложнениям, таким как перегрузка железом (гемосидероз), с возможным повреждением печени, сердца и эндокринной системы, и образование эритроцитарных аллоантител, которые могут снижать эффективность последующих трансфузий и усложнять совместимость для возможной трансплантации. Острые трансфузионные реакции и риск, хотя сегодня сниженный, передачи вирусных инфекций также остаются аспектами, требующими мониторинга.

В случаях, леченных длительными иммуносупрессорами (стероидами, циклоспорином, ритуксимабом, циклофосфамидом), наблюдается повышение частоты оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых и вирусных), реактивация латентных инфекций и, реже, органная токсичность, в частности почечная, печеночная и метаболическая. У пациентов с тимомой или лимфопролиферативными заболеваниями общий риск осложнений также зависит от основного новообразования и его лечения.

При врожденных формах осложнения имеют хронический характер и включают риск задержки роста, пороки развития, осложнения, связанные с пожизненной трансфузионной зависимостью, возникновение гематологических и негематологических новообразований, а также прогрессирующую органную недостаточность вследствие сидероза.

Наконец, в меньшинстве случаев — особенно при формах, ассоциированных с тимомой или лимфопролиферативными заболеваниями, — может происходить клональная эволюция с развитием миелодиспластических синдромов, острых лейкозов или других гематологических новообразований.

Своевременное распознавание и мультидисциплинарное ведение осложнений являются неотъемлемой частью терапевтического маршрута и представляют существенный элемент для улучшения выживаемости и качества жизни пациентов с чистой красноклеточной аплазией.

Библиография
1. Young NS, et al. Pure red cell aplasia: Pathophysiology and clinical features. Blood. 2022;139(20):3149–3159.
2. Koduri PRK. Pure red cell aplasia. Hematol Oncol Clin North Am. 2011;25(3):629–647.
3. Means RT. Pure red cell aplasia. Blood. 2016;128(21):2504–2509.
4. Bain BJ, et al. Blood Cells: A Practical Guide. Wiley-Blackwell. 5th ed. 2015.
5. Hoffbrand AV, et al. Essential Haematology. Wiley-Blackwell. 8th ed. 2019.
6. Williams DM. Diagnosis and management of pure red cell aplasia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):235–241.
7. DeZern AE, Guinan EC. Pure red cell aplasia: clinical aspects and therapy. Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(4):685–700.
8. Lu J, et al. Management of acquired pure red cell aplasia. Expert Rev Hematol. 2018;11(6):455–464.
9. Peffault de Latour R, et al. Acquired idiopathic pure red cell aplasia: the experience of the French registry. Haematologica. 2020;105(5):e247–e250.
10. Fishman JA. Infection in organ transplantation. Am J Transplant. 2017;17(4):856–879.
11. Machado JR, et al. Pure red cell aplasia: a review. Clinics (Sao Paulo). 2020;75:e1862.
12. Gupta R, et al. Parvovirus B19-induced pure red cell aplasia: a review. Transfus Med Rev. 2021;35(1):35–40.
13. Friedman DF. Pediatric pure red cell aplasia. Pediatr Blood Cancer. 2019;66(10):e27899.
14. de Latour RP, et al. Long-term outcome of idiopathic acquired pure red-cell aplasia: a nationwide cohort study. Haematologica. 2012;97(1):56–62.
15. Rizvi SMA, et al. Pure red cell aplasia: An update. Hematol Rep. 2019;11(3):8297.
16. Jenkins B, et al. Pathogenesis and management of pure red cell aplasia in the era of immunotherapy. J Clin Pathol. 2023;76(2):67–74.
17. Diamond LK, Blackfan KD. Hypoplastic anemia. Am J Dis Child. 1938;56(3):464–467.
18. Alter BP. Genetic causes of pure red cell aplasia. Curr Opin Hematol. 2014;21(3):192–197.