Наследственный сфероцитоз

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Наследственный сфероцитоз является одной из наиболее частых причин врождённой гемолитической анемии в странах Запада. Заболевание характеризуется наличием эритроцитов сферической формы (сфероцитов) и структурным дефектом белков мембраны эритроцитов. Это нарушение повышает риск хронического гемолиза, особенно в селезёнке, и отличается значительной клинической вариабельностью, от малосимптомных форм до тяжёлых вариантов, осложнённых выраженной анемией и неонатальной желтухой.

Наследственный сфероцитоз передаётся преимущественно по аутосомно-доминантному типу, хотя описаны и более редкие, обычно более тяжёлые аутосомно-рецессивные формы. Заболеваемость выше среди лиц европейского происхождения, у которых это наиболее распространённая наследственная гемолитическая анемия. Своевременная диагностика имеет решающее значение для лечения острых и хронических осложнений, профилактики апластических кризов и планирования возможных лечебных вмешательств, таких как спленэктомия.

Влияние заболевания на качество и продолжительность жизни зависит от тяжести молекулярного дефекта, эффективности компенсаторного кроветворения и междисциплинарного ведения осложнений, с особым вниманием к инфекционному и тромботическому риску после спленэктомии.

Этиология

Наследственный сфероцитоз обусловлен мутациями генов, кодирующих основные белки мембраны эритроцитов, которые необходимы для сохранения двояковогнутой формы и механической устойчивости красных клеток крови. Наиболее часто поражаются гены, кодирующие спектрин (SPTA1, SPTB), анкирин (ANK1), белок полосы 3 (SLC4A1) и белок 4.2 (EPB42).

Мутации приводят к количественному или качественному дефициту этих белков с нарушением связи между цитоскелетом и липидным бислоем мембраны. В результате постепенно уменьшается площадь поверхности клетки, формируются более мелкие, округлые и менее деформируемые эритроциты (сфероциты), особенно подверженные разрушению в селезёнке.

В большинстве случаев наследование является аутосомно-доминантным, однако примерно 25% форм обусловлены новыми мутациями или аутосомно-рецессивным наследованием, часто связанным с более тяжёлыми дефектами. Клиническая картина может значительно различаться даже у членов одной семьи в зависимости от типа мутации и степени нарушения функции соответствующих белков.

Дефекты спектрина и анкирина выявляются в 50-60% случаев, тогда как мутации белка полосы 3 и белка 4.2 встречаются реже, но могут быть связаны с особыми фенотипами, включая нарушение транспорта анионов и повышенный риск желчнокаменной болезни.

Факторы риска и профилактика

Хотя наследственный сфероцитоз является генетически обусловленным заболеванием, существуют состояния, способные изменять тяжесть клинических проявлений или способствовать развитию осложнений. К основным факторам риска относятся:

• Отягощённый семейный анамнез: наличие других случаев сфероцитоза в семье повышает вероятность симптомного течения у потомков
• Рецессивные мутации или двойная гетерозиготность по различным генам мембраны эритроцитов
• Сопутствующий дефицит фолатов, витамина B12 или другие состояния, снижающие эритропоэтическую способность костного мозга
• Воздействие вирусных инфекций (например, парвовируса B19), способных вызывать острые апластические кризы
• Выраженная спленомегалия или ранее существовавшее нарушение функции печени, повышающие риск гемолитических и билиарных осложнений

Профилактика осложнений включает раннюю диагностику, приём фолиевой кислоты, предупреждение инфекций и тщательную оценку показаний к спленэктомии, особенно у детей и пациентов с высоким риском тяжёлых инфекций.

Патогенез и патофизиология

Патогенез наследственного сфероцитоза основан на нарушении взаимодействия между цитоскелетом и плазматической мембраной эритроцитов. Мутации структурных белков приводят к постепенной потере микровезикул с поверхности клетки, уменьшают отношение площади поверхности к объёму и превращают обычную двояковогнутую форму эритроцитов в сферическую, менее деформируемую.

Образующиеся сфероциты не способны проходить через синусоиды селезёнки без механического повреждения. Селезёнка действует как физиологический фильтр изменённых эритроцитов и способствует их преждевременному разрушению (внесосудистому гемолизу). Продолжительность жизни эритроцитов сокращается примерно со 120 дней до нескольких дней или недель, что активирует компенсаторный эритропоэз в костном мозге и выход ретикулоцитов в периферическую кровь.

Хронический гемолиз вызывает прогрессирующее повышение уровня непрямого билирубина и увеличивает риск желтухи и образования пигментных желчных камней. Тяжесть заболевания зависит от соотношения между потерей эритроцитов и компенсаторными возможностями костного мозга. При лёгких формах анемия может быть минимальной или отсутствовать, тогда как в более тяжёлых случаях развивается хроническая гемолитическая анемия, требующая периодических трансфузий или спленэктомии.

Сопутствующие события, такие как вирусные инфекции или дефицит питательных веществ, могут провоцировать острые апластические кризы с резким снижением числа эритроцитов и риском гемодинамической декомпенсации, особенно у детей и подростков.

Клиническая картина

Клиническая картина наследственного сфероцитоза чрезвычайно вариабельна и зависит от характера мутации, остаточного количества и функции белков мембраны эритроцитов, а также от эффективности компенсаторного эритропоэза. Заболевание может проявиться уже в раннем детстве, но при лёгких формах иногда остаётся нераспознанным до взрослого возраста.

У большинства пациентов отмечается хроническая гемолитическая анемия лёгкой или средней степени, сопровождающаяся перемежающейся желтухой и спленомегалией. У младенцев и детей раннего возраста диагноз может быть установлен при обследовании по поводу затяжной неонатальной желтухи или анемии, не отвечающей на терапию препаратами железа. Тяжёлые формы проявляются выраженной анемией, задержкой роста, значительной астенией и потребностью в повторных трансфузиях.

Наиболее частые клинические признаки:

• Бледность кожи и слизистых оболочек, обусловленная хронической анемией
• Лёгкая или умеренная желтуха вследствие повышения непрямого билирубина
• Спленомегалия (обычно лёгкой или средней степени, иногда массивная при тяжёлых формах)
• Пигментные желчные камни, которые могут формироваться уже в детском возрасте и вызывать колики, боль в животе или инфекционные осложнения
• Эпизоды острых гемолитических кризов, особенно после инфекций, стресса или травм

При наиболее лёгких формах диагноз может быть случайным и устанавливаться при обследовании по поводу стойкого микроцитоза или лёгкой бессимптомной анемии.

Характерным осложнением является апластический криз, чаще всего провоцируемый инфекцией Parvovirus B19. Временное подавление эритропоэза вызывает быстрое усугубление анемии, риск острой декомпенсации и необходимость срочной трансфузии. К другим осложнениям относятся гипергемолитические кризы, выраженная желтуха, эпизоды холецистита или холангита, обусловленные желчными камнями.

У пациентов, которым не выполнена спленэктомия, могут возникать:

• Прогрессирующее увеличение селезёнки с риском гиперспленизма (сопутствующих тромбоцитопении и лейкопении)
• Общие симптомы, такие как хроническая астения, быстрая утомляемость и раздражительность у детей

Естественное течение наследственного сфероцитоза в значительной степени определяется тяжестью гемолиза, развитием билиарных осложнений и эффективностью лечения апластических и гемолитических кризов.

Ранняя диагностика и междисциплинарное ведение в большинстве случаев обеспечивают нормальный рост и развитие, хорошее качество жизни и снижение риска отдалённых последствий.

Обследование и диагностика

Диагностика наследственного сфероцитоза представляет собой комплексный процесс, который начинается с клинического и лабораторного подозрения и дополняется морфологической и функциональной оценкой эритроцитов, а при необходимости генетическими исследованиями. Основная цель заключается в дифференциации сфероцитоза от других гемолитических анемий и выявлении пациентов с повышенным риском осложнений.

Первый этап диагностики:

• Общий анализ крови: выявляет нормоцитарную или микроцитарную анемию различной степени с компенсаторным ретикулоцитозом. Число эритроцитов может быть нормальным или сниженным, тогда как количество тромбоцитов и лейкоцитов обычно остаётся в пределах нормы.
• Мазок периферической крови: имеет ключевое значение для диагностики. Определяются сфероциты (мелкие округлые эритроциты без центрального просветления), пойкилоцитоз и полихроматофильные клетки. При тяжёлых формах сфероциты могут составлять большую часть циркулирующих эритроцитов.
• Маркеры гемолиза: повышение непрямого билирубина и ЛДГ, снижение гаптоглобина. При отсутствии апластического криза всегда выявляется ретикулоцитоз.
• Прямая проба Кумбса: отрицательная, что помогает исключить аутоиммунную гемолитическую анемию.

Специальные исследования второго этапа:

• Тест осмотической резистентности: выявляет характерное снижение резистентности, сфероциты лизируются при более высоких концентрациях соли, чем нормальные эритроциты.
• Тест связывания эозин-5-малеимида (EMA): позволяет быстро и специфично диагностировать сфероцитоз методом проточной цитометрии.
• Электрофорез белков мембраны: может определить конкретный тип молекулярного дефекта, что полезно при атипичных случаях или при планировании пренатальной и генетической диагностики.
• Молекулярная диагностика: показана при сложных семейных случаях, рецессивных формах или для генетического консультирования.

Наличие сфероцитов, снижение осмотической резистентности и отрицательная проба Кумбса позволяют почти во всех случаях установить надёжный диагноз. Генетические исследования могут подтвердить диагноз, охарактеризовать мутацию и обеспечить консультирование членов семьи.

Дифференциальная диагностика: В первую очередь проводится с:

• Аутоиммунная гемолитическая анемия: обычно сопровождается положительной пробой Кумбса и наличием сфероцитов в мазке, но дебютирует позже и часто связана с иммунологическими заболеваниями
• Другими гемоглобинопатиями и ферментопатиями: например, дефицитом пируваткиназы и дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
• Другими мембранопатиями: наследственным эллиптоцитозом, стоматоцитозом и овалоцитозом

Для правильной диагностики решающее значение имеют семейный анамнез, типичная клиническая картина и совокупность лабораторных данных.

Своевременная диагностика позволяет организовать надлежащее динамическое наблюдение, предотвратить осложнения и подобрать индивидуальную лечебную тактику с учётом риска и тяжести заболевания.

Лечение и прогноз

Лечение наследственного сфероцитоза подбирают индивидуально с учётом тяжести клинической картины, возраста пациента, частоты осложнений и наличия специфических факторов риска. Основные цели лечения заключаются в профилактике острых гемолитических кризов, обеспечении нормального роста и развития детей, снижении риска билиарных осложнений и улучшении качества жизни. Ведение заболевания требует междисциплинарного наблюдения с участием педиатра, гематолога и, в отдельных случаях, хирурга.

Поддерживающая терапия:

• Приём фолиевой кислоты: рекомендуется всем пациентам для поддержания компенсаторного эритропоэза и снижения риска апластических кризов.
• Трансфузии эритроцитов: показаны только при тяжёлых формах, некомпенсированной симптомной анемии или острых апластических кризах, особенно у детей раннего возраста.
• Лечение билиарных осложнений: холецистэктомию рассматривают при симптомной желчнокаменной болезни, повторных коликах или инфекционных осложнениях.
• Лечение гемолитических и апластических кризов: включает тщательный гематологический контроль, трансфузионную поддержку и терапию основного инфекционного заболевания.

Важнейшей частью ведения является регулярное клиническое и лабораторное наблюдение с периодической оценкой общего анализа крови, ретикулоцитов, функции печени и признаков желчнокаменной болезни.

Спленэктомия: Спленэктомия является радикальным методом лечения среднетяжёлых и тяжёлых форм, особенно при симптомной анемии, гиперспленизме или повторной потребности в трансфузиях. Удаление селезёнки значительно уменьшает анемию, нормализует продолжительность жизни эритроцитов и устраняет спленомегалию. Однако спленэктомия повышает риск тяжёлых инфекций, особенно вызванных инкапсулированными бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae, а также риск сосудистого тромбоза. Поэтому операцию предпочтительно выполнять после пяти лет и только при обоснованных показаниях.

Обязательны полная вакцинация и, в детском возрасте, длительная антибиотикопрофилактика после вмешательства.

Новые терапевтические перспективы: Исследуются методы генной и лекарственной терапии, направленные на коррекцию молекулярных дефектов мембраны эритроцитов или модуляцию функции селезёнки, однако в настоящее время лечение остаётся преимущественно симптоматическим и профилактическим.

Прогноз: Прогноз при наследственном сфероцитозе обычно благоприятный для лёгких и среднетяжёлых форм, продолжительность жизни остаётся нормальной, существенные ограничения отсутствуют. При тяжёлых формах спленэктомия позволяет почти полностью нормализовать показатели крови и качество жизни при условии соблюдения всех мер профилактики инфекционного и тромботического риска. Наиболее опасными осложнениями являются апластические кризы и тяжёлые инфекции после спленэктомии.

Профилактика осложнений основана на ранней диагностике, информировании пациента и членов семьи о тревожных симптомах, регулярном наблюдении и тесном взаимодействии специалистов разных профилей.

Осложнения

Осложнения наследственного сфероцитоза являются основными причинами заболеваемости и при несвоевременном выявлении и лечении могут ухудшать отдалённый прогноз. Хронический гемолиз и нарушение функции селезёнки создают специфические риски во всех возрастных группах.

Гематологические осложнения:

• Острые апластические кризы: обычно провоцируются инфекцией Parvovirus B19, вызывают резкое снижение продукции эритроцитов и тяжёлую анемию, часто требующую срочной трансфузии.
• Гипергемолитические кризы: возникают на фоне инфекций или стресса и сопровождаются острым усугублением анемии и повышением билирубина.

Билиарные осложнения:

• Пигментные камни желчного пузыря, часто формирующиеся уже в детском возрасте, с риском колик, холецистита, холангита и панкреатита.
• Инфекционные осложнения со стороны желчных путей, особенно у пациентов, которым не выполнена холецистэктомия.

Инфекционные осложнения: После спленэктомии пожизненно сохраняется высокий риск молниеносного сепсиса, вызванного инкапсулированными бактериями, особенно у детей. Необходимы специальная вакцинация и, в детском возрасте, непрерывная антибиотикопрофилактика в первые годы после операции.

Тромбоэмболические осложнения: Отсутствие селезёнки связано с повышенным риском венозного и артериального тромбоза, особенно у пациентов с другими предрасполагающими факторами или отягощённым семейным анамнезом.

Нарушения питания и роста: У детей с тяжёлыми формами или повторными гемолитическими кризами возможны задержка роста, недостаточность питания и дефицит витаминов, требующие специальной коррекции и наблюдения.

В целом лечение осложнений наследственного сфероцитоза требует индивидуального и проактивного подхода, тщательного наблюдения, обучения пациента и родителей, а также своевременного вмешательства при появлении признаков ухудшения.

Библиография
1. Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008;372(9647):1411–1426.
2. Bolton-Maggs PH, Langer JC, Iolascon A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2012;156(1):37–49.
3. Eber SW, Lux SE. Hereditary spherocytosis—defects in proteins that connect the membrane skeleton to the lipid bilayer. Semin Hematol. 2004;41(2):118–141.
4. Gallagher PG. Red cell membrane disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:13–18.
5. Delaunay J. The molecular basis of hereditary red cell membrane disorders. Blood Rev. 2007;21(1):1–20.
6. Iolascon A, Andolfo I, Russo R. Red blood cell membrane defects. Blood Transfus. 2017;15(2):173–177.
7. van Vuren A, van der Zwaag B, van Solinge WW. Genetics and pathophysiology of hereditary spherocytosis. Transfus Med Hemother. 2021;48(5):302–312.
8. King MJ, Zanella A. Hereditary red cell membrane disorders and laboratory diagnostic testing. Int J Lab Hematol. 2013;35(3):237–243.
9. Pilotto A, Basso G, Fabris F, et al. Hereditary spherocytosis in children and adults: diagnosis, management, and complications. Pediatr Drugs. 2019;21(5):399–412.
10. Wickramasinghe SN. Blood and bone marrow pathology. Elsevier. 2nd ed. 2011:175–184.
11. Rasmussen K. Hereditary spherocytosis: clinical and laboratory features in 300 cases. Acta Med Scand. 1974;196(6):465–472.
12. Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 2008;371(9606):64–74.
13. Girodon F, Garçon L. EMA binding test and flow cytometry in diagnosis of hereditary spherocytosis. Haematologica. 2016;101(4):e162–e163.
14. Stevens MC, Addae SK, Johnston TA, et al. Haemolytic anaemia in infancy and childhood. Arch Dis Child. 1980;55(11):851–858.
15. Grace RF, Bianchi P, van Beers EJ, et al. The genetics of hereditary red cell membrane disorders. Blood. 2015;125(21):3623–3630.