Анемии III группы: нарушения синтеза гемоглобина

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Анемии III группы, или анемии, обусловленные нарушениями синтеза гемоглобина, включают широкую категорию наследственных патологий, при которых первичный дефект касается качественной или количественной продукции глобиновых цепей гемоглобина. При этих состояниях нормальный гемопоэз нарушается генетическими аномалиями, которые ухудшают синтез или стабильность гемоглобина, что приводит к хронической анемии различной степени выраженности, часто связанной с явлениями гемолиза, нарушенным эритроидным созреванием и системными осложнениями.

Клиническая и лабораторная картина анемий, обусловленных дефектами гемоглобина, характеризуется микроцитарной и гипохромной анемией (обычно рефрактерной к терапии препаратами железа), наличием морфологически измененных эритроцитов и признаками хронического гемолиза.
Генетические дефекты могут затрагивать количество (как при талассемиях) или качество (как при серповидноклеточной болезни и при нестабильных гемоглобинах) глобиновых цепей.

В группу талассемий входят многочисленные варианты, различающиеся по типу вовлеченной цепи (α, β, δβ, γδβ, εγδβ) и по молекулярным характеристикам (регуляторные, сочетанные или смешанные формы), каждая из которых имеет разные клинические, генетические и прогностические картины. Другими значимыми состояниями являются серповидноклеточная болезнь (серповидноклеточная анемия) и гемоглобинопатии вследствие молекулярной нестабильности.

Точная идентификация этих форм, их разграничение с другими врожденными анемиями и целенаправленное ведение осложнений представляют центральную задачу клинической гематологии.

Определение и общий обзор

Анемии, обусловленные дефектами гемоглобина, представляют собой группу наследственных нарушений, при которых продукция красных кровяных клеток изменена вследствие генетического дефекта синтеза или структуры гемоглобина. Нарушение может касаться количественного синтеза глобиновых цепей (как при талассемиях) или их стабильности/функциональности (как при серповидноклеточной болезни).

Общие признаки включают:

• Микроцитарную и гипохромную анемию, обычно не отвечающую на железо
• Признаки хронического гемолиза или неэффективного гемопоэза
• Наличие эритроцитов с измененной морфологией (пойкилоцитоз, мишеневидные клетки, серповидные эритроциты)
• Возможные системные проявления (перегрузка железом, спленомегалия, скелетные деформации)

Эти аспекты четко отличают гемоглобиновые анемии от эритробластопений и от анемий, обусловленных дефектами созревания (II группа).

В группе талассемий распознаются различные формы, среди которых β-талассемия, α-талассемия, δβ-талассемия, γδβ-талассемия, εγδβ-талассемия, наследственная персистенция фетального гемоглобина и смешанные или сочетанные формы. Сводка дифференциальных характеристик доступна в сравнительной таблице талассемий.

Этиология, патогенез и патофизиология

Этиология анемий, обусловленных дефектами гемоглобина, представлена наследственными генетическими мутациями, которые изменяют синтез глобиновых цепей или структуру молекулы гемоглобина. При талассемиях дефект касается сниженной или отсутствующей продукции одной или нескольких глобиновых цепей (преимущественно α или β), тогда как при серповидноклеточной болезни и при нестабильных гемоглобинах вовлечены мутации, изменяющие аминокислотную последовательность, придавая гемоглобину нестабильную структуру или склонность к патологической полимеризации.

Факторы риска развития клинической болезни в основном имеют генетический характер: принадлежность к популяциям с высокой распространенностью носительства (Средиземноморье, Африка, Ближний Восток, Юго-Восточная Азия для талассемий; Африка к югу от Сахары и Индия для серповидноклеточной болезни) и семейная аутосомно-рецессивная или кодоминантная передача. Риск повышается при кровнородственных браках или семейном анамнезе микроцитарной анемии, не связанной с дефицитом железа.

Патогенез талассемий определяется недостаточной продукцией конкретной глобиновой цепи (например, β-цепи при β-талассемии), что вызывает дисбаланс между продуцируемыми цепями и накопление “свободных” цепей. Это приводит к оксидативному повреждению, гибели эритроидных предшественников в костном мозге (неэффективный эритропоэз) и периферическому гемолизу. При структурных гемоглобинопатиях мутация определяет измененную растворимость или стабильность гемоглобина, со склонностью к формированию деформированных эритроцитов (серповидных клеток), предрасположенных к гемолизу и вазоокклюзионным кризам.

На патофизиологическом уровне сочетание неэффективного эритропоэза, хронического гемолиза и повышенной потребности костного мозга приводит к хронической микроцитарной анемии, часто связанной со спленомегалией, костными деформациями вследствие эритроидной гиперплазии, увеличением содержания железа в организме из-за усиленного всасывания и повторных трансфузий, а также риском системных осложнений, таких как инфекции, сердечная недостаточность и поражение органов вследствие сидероза.

Факторы риска и профилактика

Факторы риска гемоглобиновых анемий касаются главным образом состояния носительства глобиновых мутаций, семейного анамнеза и принадлежности к этническим группам с высокой заболеваемостью. Первичная профилактика основана на генетическом скрининге населения, генетическом консультировании пар группы риска и, в отдельных условиях, на методах пренатальной диагностики для выявления тяжелых форм уже во внутриутробном периоде.

Некоторые системы здравоохранения предусматривают неонатальный или преконцепционный скрининг в регионах с высокой эндемичностью. Своевременное выявление носителей позволяет проводить мероприятия вторичной профилактики (консультирование, информирование, планирование семьи), направленные на снижение рождения новых симптоматических случаев. В настоящее время не существует фармакологических или средовых стратегий профилактики этих патологий, учитывая их строго генетическую природу.

Клинические проявления

Клиническая картина анемий, обусловленных дефектами гемоглобина, крайне вариабельна и зависит от мутации, типа и числа вовлеченных генов, а также наличия ассоциированных вариантов. Начало может происходить от детского возраста до взрослого, с проявлениями от легкой хронической анемии и бессимптомного течения при гетерозиготных формах до трансфузионно-зависимых и осложненных синдромов при гомозиготных или сочетанных формах.

При β-талассемиях major и тяжелых α-талассемиях симптоматика включает:

• Бледность, астению, легкую желтуху вследствие хронического гемолиза
• Спленомегалию и иногда гепатомегалию
• Костные деформации (типичное лицо, лобные бугры, гипертрофия верхней челюсти)
• Задержку роста, недостаточный рост у детей
• Симптомы перегрузки железом (кардиопатии, диабет, пигментация кожи)

При серповидноклеточной болезни картина определяется болезненными вазоокклюзионными кризами, гемолизом, восприимчивостью к инфекциям и риском неврологических или органных осложнений.

При менее тяжелых формах (талассемия minor, носители, нестабильные гемоглобины) анемия может быть субклинической или выявляться случайно по микроцитозу при отсутствии симптомов.

Обследования и диагностика

Диагностика основана на рациональной последовательности клинических и лабораторных исследований. Подозрение возникает при микроцитарной анемии, не отвечающей на железо, иногда связанной с семейным анамнезом, спленомегалией или историей гемолитических кризов. Общий анализ крови выявляет микроцитарно-гипохромную анемию с повышенным числом эритроцитов (в отличие от состояний дефицита железа) и типичными морфологическими изменениями (пойкилоцитоз, мишеневидные клетки, серповидные эритроциты).

Специфические исследования включают:

• Электрофорез гемоглобина (или ВЭЖХ) для идентификации аномальных фракций
• Молекулярный анализ для характеристики мутаций (β, α, δβ, γδβ и т. д.)
• Определение ферритина и оценку железа для дифференциации с железодефицитными анемиями и для мониторинга вторичной перегрузки

При нестабильных гемоглобинах могут использоваться тесты стабильности (преципитация, тельца Гейнца) и функциональные тесты. Пренатальная диагностика возможна посредством молекулярного анализа ворсин хориона или амниотической жидкости.

Дифференциальная диагностика включает дефицитные анемии, сидеробластные анемии и другие причины микроцитоза; разграничение основано на гематологических данных, ответе на железо, семейной картине и генетико-молекулярных анализах.

Лечение и прогноз

Терапевтическое ведение гемоглобиновых анемий тесно связано с конкретной формой, тяжестью картины и возрастом пациента. При талассемиях major лечение основано на периодических трансфузиях, хелаторной терапии железа для профилактики сидероза и оценке возможности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в отдельных случаях. При промежуточных картинах могут использоваться препараты, модулирующие синтез глобина (например, гидроксимочевина при формах талассемии intermedia или серповидноклеточной болезни), наряду с нутритивной поддержкой и мониторингом осложнений.

При легких формах терапия является поддерживающей и включает профилактику инфекций, возможную суплементацию фолиевой кислотой и мониторинг железа. Серповидноклеточная болезнь требует ведения вазоокклюзионных кризов, гидратации, лечения боли, инфекционной профилактики и, в тяжелых случаях, трансфузий или трансплантации.

Прогноз крайне вариабелен: тяжелые формы требуют постоянного лечения и имеют риск осложнений со стороны сердца, печени, поджелудочной железы и эндокринной системы, тогда как легкие формы имеют доброкачественное течение и нормальную продолжительность жизни. Внедрение генной терапии представляет собой перспективное направление для некоторых отдельных форм.

Осложнения

Осложнения гемоглобиновых анемий обусловлены как хронической анемией, так и терапией. Основные включают:

• Вторичный сидероз (печеночный, сердечный, эндокринный) вследствие перегрузки железом при повторных трансфузиях
• Сердечную недостаточность вследствие хронической анемии или перегрузки железом
• Костные деформации у детей вследствие гиперплазии костного мозга
• Рецидивирующие инфекции вследствие функциональной асплении или спленэктомии
• Вазоокклюзионные кризы и органные повреждения при структурных гемоглобинопатиях
• Осложнения от хелаторных препаратов (почечная токсичность, печеночная токсичность, аллергические реакции)
• Прогрессирование к полиорганной недостаточности при нелеченых или тяжелых формах

Качество жизни пациентов в значительной степени зависит от необходимости постоянной терапии, ведения осложнений и необходимой психологической поддержки, особенно в детском и подростковом возрасте.

Библиография
1. Origa R et al. Beta-thalassemia. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):13-29.
2. Galanello R et al. Alpha-thalassemia. Genet Med. 2017;19(6):609-619.
3. Cappellini MD et al. Diagnosis and management of beta-thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):315-323.
4. Ware RE et al. Sickle cell disease. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17058.
5. Weatherall DJ et al. The thalassaemia syndromes. Blood Rev. 2021;47:100778.
6. Piel FB et al. The global burden of hemoglobinopathies. Nat Rev Haematol. 2016;13(6):403-418.
7. Musallam KM et al. Non-transfusion-dependent thalassaemias. Haematologica. 2017;102(1):7-17.
8. Galanello R et al. Rare and composite forms of thalassemia. Br J Haematol. 2020;189(5):949-960.
9. Higgs DR et al. Alpha thalassaemia. Nat Rev Dis Primers. 2022;8(1):11-21.
10. Steinberg MH et al. Sickle cell anemia: pathophysiology and therapy. Blood. 2021;138(6):480-495.
11. Camaschella C et al. Red cell disorders: diagnosis and management. Haematologica. 2022;107(9):2037-2047.
12. Rund D et al. Complications of thalassemia. Blood Rev. 2020;41:100647.