Постинфекционная аплазия при Parvovirus B19

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Постинфекционная аплазия при Parvovirus B19 представляет одну из наиболее показательных форм приобретенной эритроидной недостаточности детского и взрослого возраста, характеризующуюся острой и селективной остановкой продукции эритроцитов на уровне костного мозга вследствие инфекции Parvovirus B19. Типичная клиническая картина развивается у субъектов с предсуществующими состояниями повышенного эритроцитарного обновления — такими как хронические гемоглобинопатии, серповидноклеточная анемия, наследственный сфероцитоз или дефицит костномозговой продукции, — но может возникать и у иммунокомпетентных детей и взрослых, у которых обычно имеет более легкую и транзиторную форму.

С патофизиологической точки зрения аплазия, индуцированная Parvovirus B19, отличается выраженным тропизмом вируса к эритроидным прогениторам (особенно предшественникам BFU-E и CFU-E), которые поражаются прямым цитопатическим механизмом, опосредованным взаимодействием с глобозидным рецептором (P-антигеном). Следствием является резкое снижение эритроидной продукции и, при наличии предрасполагающих состояний, развитие тяжелой острой анемии, потенциально опасной для жизни. Полное понимание биологии Parvovirus B19 и индивидуальных детерминант восприимчивости позволило в последние десятилетия сформировать целевые диагностические маршруты и все более эффективные терапевтические стратегии, с существенным влиянием на прогноз, особенно у хрупких и иммунодепрессивных пациентов.

Этиология и факторы риска

Острая эритроидная аплазия, ассоциированная с Parvovirus B19, представляет прототип постинфекционных апластических кризов. Этиологический агент, Parvovirus B19, — небольшой одноцепочечный ДНК-вирус семейства Parvoviridae, чрезвычайно распространенный в общей популяции, особенно среди детей школьного возраста. Вирус передается главным образом респираторным путем через капли, но также может распространяться через трансфузии крови, прямой контакт с инфицированными секретами или, реже, вертикальным материнско-фетальным путем.

Уникальный тропизм Parvovirus B19 к эритроидным клеткам обусловлен экспрессией на поверхности эритроидных предшественников рецептора глобозида (P-антигена), который служит входными воротами для вируса внутрь клетки. После проникновения в эритроидные прогениторы Parvovirus B19 быстро реплицируется, оказывая прямое цитопатическое действие, которое приводит к остановке эритробластического созревания, клеточному лизису и, следовательно, резкому падению продукции эритроцитов.

Это прерывание эритропоэза обычно имеет транзиторную длительность (7–10 дней), но может иметь клинически значимые последствия прежде всего у субъектов с базовыми состояниями, характеризующимися повышенным эритроцитарным обменом. У этих пациентов (серповидноклеточная анемия, наследственный сфероцитоз, бета-талассемия, ферментные дефициты, хронические гемолитические анемии) даже краткое подавление эритроидной продукции достаточно для развития тяжелой острой анемии, иногда отягощенной риском недостаточности органов и необходимостью срочной трансфузионной поддержки.

Помимо гемоглобинопатий, основные факторы риска развития апластического криза при Parvovirus B19 включают:

• Врожденный или приобретенный иммунодефицит (HIV, трансплантация органа, иммуносупрессивная терапия), который подвергает риску персистирующей инфекции и хронической анемии.
• Педиатрический возраст, особенно от 2 до 12 лет, период максимальной вирусной циркуляции.
• Посещение школьных или социально-медицинских коллективов, что способствует передаче вируса.
• Тесный контакт с инфицированными субъектами в домашней или медицинской среде.

У иммунокомпетентных субъектов без гематологических коморбидностей инфекция Parvovirus B19 чаще проявляется как доброкачественная инфекционная эритема (“пятая болезнь”), но при наличии предрасполагающих состояний может эволюционировать в явный апластический криз.

У иммунодепрессивных пациентов отсутствие гуморального иммунного ответа препятствует элиминации вируса, способствуя персистенции инфекции и развитию хронической эритроидной аплазии с тяжелой анемией и длительной ретикулоцитопенией, картиной, требующей специфических терапевтических стратегий и долгосрочного мониторинга.

Патогенез и патофизиология

Патогенез постинфекционной аплазии при Parvovirus B19 представляет одну из наиболее ясных и дидактичных моделей острого эритроидного подавления по прямому инфекционному механизму, показывая конвергенцию между вирусологией, клеточной биологией, иммунологией и гематологической клиникой. Исходная точка — передача Parvovirus B19, которая происходит главным образом респираторным путем, но также через кровь, продукты крови или, в редких случаях, вертикальную передачу. После инкубации около 4–14 дней виремия достигает пика, и вирус быстро распределяется в тканях с высокой репликативной активностью.

Высокоселективный тропизм к эритроидному ряду опосредован взаимодействием между вирусным капсидом и глобозидным рецептором (P-антигеном), экспрессированным в большом количестве на костномозговых эритроидных предшественниках (BFU-E, CFU-E, эритробласты). Вход вируса в клетку сопровождается запуском вирусного репликативного цикла, возможного только при наличии транскрипционных факторов, характерных для активно пролиферирующих эритробластических клеток.

Оказавшись внутри эритроидного прогенитора, Parvovirus B19 использует аппарат клеточного синтеза для массивной репликации своего одноцепочечного ДНК-генома. Продукция неструктурных вирусных белков (особенно NS1) вызывает мощный цитопатический эффект, приводя к остановке клеточного цикла в S-фазе, активации каспаз и последующему программируемому апоптозу эритроидных предшественников. Инфицированные клетки часто развивают эозинофильные ядерные включения, патогномоничные и хорошо видимые при цитологическом исследовании костного мозга.

Результатом является почти полное прерывание эритроидного созревания, с падением продукции ретикулоцитов и резким снижением гемоглобина — событие, клинически проявляющееся через 7–10 дней от начала виремии. Этот механизм объясняет, почему апластический криз, индуцированный Parvovirus B19, имеет быстрый дебют и особенно драматичен у пациентов с повышенным эритроцитарным обновлением (хронические гемолитические анемии, гемоглобинопатии, сфероцитоз, талассемия), у которых эритроцитарная выживаемость уже нарушена, а костномозговой резерв постоянно стимулирован. У этих пациентов физиологическое равновесие между продукцией и разрушением эритроцитов резко нарушается, вызывая тяжелую острую анемию, которая может достигать критических уровней за несколько дней.

С иммунопатогенетической точки зрения ответ хозяина является определяющим для эволюции и разрешения апластического криза. У иммунокомпетентного субъекта продукция антител IgM anti-Parvovirus B19 активируется в течение 10–14 дней от инфекции, нейтрализуя вирус и позволяя постепенное восстановление эритропоэза. Одновременно активация системного воспалительного ответа может вызывать параинфекционную симптоматику (лихорадка, недомогание, сыпь) и высвобождение провоспалительных медиаторов (IL-6, TNF-α, IFN-γ), которые могут в меньшей степени способствовать транзиторному ингибированию эритропоэза.

У иммунодепрессивных пациентов (врожденных, HIV, трансплантированных, получающих иммуносупрессивные лечения) отсутствие эффективного антительного ответа позволяет персистировать инфекции на уровне костного мозга, с хронической эритроидной аплазией, рефрактерной анемией и трансфузионной зависимостью. В этих случаях повреждение уже не только острое, но хроническое и кумулятивное: вирус персистирует в эритроидных предшественниках, поддерживая постоянное подавление красного ряда и препятствуя гематологическому восстановлению до специфического терапевтического вмешательства.

На морфологическом уровне костный мозг выглядит нормоклеточным или слегка гипоклеточным, с селективной деплецией эритроидных предшественников, отсутствием фиброза, сохранением гранулоцитарного и мегакариоцитарного рядов и характерным присутствием гигантских эритробластов с эозинофильными ядерными включениями. Не наблюдаются диспластические изменения, лимфоцитарные инфильтраты или признаки новообразования.

Дифференциальная патофизиология по сравнению с другими причинами острой эритробластопении заключается, следовательно:

• В абсолютной селективности к эритроидному ряду, отсутствующей при генерализованных костномозговых аплазиях.
• В типично остром начале и временной связи с виремией.
• В возможности хронической эволюции только у субъектов, неспособных сформировать специфический гуморальный иммунный ответ.
• В отсутствии предсуществующих генетических или молекулярных изменений, в отличие от врожденных форм (например, анемия Даймонда — Блэкфана).

В целом постинфекционная аплазия при Parvovirus B19 является клинической и патофизиологической моделью острой эритробластической остановки на прямой инфекционной основе, тяжесть которой зависит как от гематологического субстрата хозяина, так и от эффективности иммунного ответа. Картина в большинстве случаев обратима, но может становиться хронической и инвалидизирующей у иммунодепрессивных пациентов, требуя специфических терапевтических стратегий.

Клиническая картина

Клиническая картина эритроидной аплазии при Parvovirus B19 отражает взаимодействие между степенью острого эритроидного подавления и патофизиологическим контекстом хозяина, поэтому она крайне вариабельна по тяжести, скорости начала и ассоциированным проявлениям. Симптоматическая картина особенно зависит от скорости формирования анемии и наличия предрасполагающих состояний, повышающих эритроцитарную потребность.

У иммунокомпетентного ребенка или взрослого без хронических гемопатий апластический криз обычно проявляется как умеренная острая анемия с подострым началом (за 5–10 дней) кожной и слизистой бледности, астении, тахикардии, одышки при нагрузке и сниженной переносимости обычной активности. Симптомы иногда сопровождаются общими признаками острой вирусной инфекции (лихорадка, недомогание, миалгии, артралгии, кожная сыпь по типу “пощечины” у ребенка, типичная для инфекционной эритемы), которые предшествуют или сопровождают гематологическую картину.

У пациентов с хроническими гемолитическими анемиями (серповидноклеточная анемия, наследственный сфероцитоз, талассемия, ферментные дефициты) апластический криз может приобретать драматическую форму: резкое прерывание эритроцитарной продукции при отсутствии длительной эритроцитарной выживаемости вызывает быстрое падение уровней гемоглобина (снижение даже на 3–5 г/дл за несколько дней), с признаками острой гипоксии (тяжелая астения, восковая бледность, выраженная тахикардия, одышка даже в покое, головокружение, синкопе), вплоть до риска сердечной недостаточности с высоким выбросом, полиорганной недостаточности и, в наиболее тяжелых случаях, внезапной смерти, если криз не распознан и не лечен своевременно.

Отличительный аспект апластического криза при Parvovirus B19 — отсутствие признаков активного гемолиза: не выявляются желтуха, прогрессирующая спленомегалия или повышение маркеров эритроцитарного лизиса (непрямой билирубин, LDH), поскольку патогенез связан исключительно с продукционной остановкой, а не с периферическим разрушением. Точно так же лейкоциты и тромбоциты обычно нормальны, что полезно в дифференциальной диагностике с генерализованными костномозговыми аплазиями или миелодиспластическими синдромами.

У иммунодепрессивного пациента (HIV, трансплантация органа, фармакологическая иммуносупрессия, первичные иммунодефициты) инфекция Parvovirus B19 может эволюционировать в хроническую форму, характеризующуюся прогрессирующей анемией, стойкой тяжелой ретикулоцитопенией и рецидивирующей трансфузионной зависимостью. Симптоматика в этих случаях часто стертая, с нарастающей астенией и коварным ухудшением анемии, но риск осложнений (сердечная декомпенсация, инфекции, дефицит роста у детей) высок, особенно при отсутствии ранней диагностики.

При объективном обследовании наиболее частые находки — интенсивная кожная и слизистая бледность, тахикардия, функциональные систолические шумы вследствие увеличенного кровотока и, в тяжелых случаях, признаки сердечной недостаточности (тахипноэ, застойная гепатомегалия, периферические отеки). Не наблюдаются лимфаденомегалии, значительная гепатоспленомегалия или геморрагические проявления, что отличает картину от других острых форм панцитопении.

Детальный анамнез часто выявляет наличие недавней вирусной инфекции (насморк, фарингит, кожная сыпь), острый дебют анемических симптомов и, у пациентов группы риска, историю похожих кризов в прошлом или необходимость повторных трансфузий.

Клиническое течение обычно монофазное и самоограничивающееся у иммунокомпетентных субъектов, с восстановлением эритропоэза в течение 1–2 недель после разрешения виремии. У иммунодепрессивных пациентов анемия, напротив, может персистировать или рецидивировать, требуя специфических методов лечения и длительного наблюдения.

Обследования и диагностика

Диагностика эритроидной аплазии при Parvovirus B19 требует строгого и последовательного подхода, основанного на интеграции клинических, лабораторных и инструментальных данных, с целью своевременно распознать апластический криз, исключить другие причины эритробластопении и идентифицировать вирусную инфекцию как пусковое событие.

Клиническое подозрение возникает при картине острой гипорегенераторной анемии (быстрое падение гемоглобина с ретикулоцитопенией) у пациента — часто с хронической гемопатией или иммунодефицитом, — который имеет симптомы общего недомогания, лихорадку, сыпь или признаки недавней вирусной инфекции. У иммунокомпетентных детей подозрение должно возникать при острой анемии, связанной с историей инфекционной эритемы или контактом с инфицированными субъектами.

Первый диагностический этап — общий анализ крови, который показывает нормоцитарную или слегка макроцитарную анемию различной степени, ассоциированную с выраженной ретикулоцитопенией (значения часто <0,5 % или <20 000/мм³). Другие костномозговые ряды (лейкоциты и тромбоциты) обычно нормальны. Мазок периферической крови выявляет равномерное снижение зрелых эритроцитов при отсутствии шизоцитов, сфероцитов или признаков периферического гемолиза; иногда может наблюдаться легкий анизоцитоз или макро-овалоцитоз.

Гемолитические параметры (непрямой билирубин, лактатдегидрогеназа, гаптоглобин) обычно нормальны, усиливая подозрение на продукционную остановку, а не периферическое разрушение. Анализ мочи исключает наличие гемоглобинурии, характерной, напротив, для острого гемолитического криза.

При наличии острой гипорегенераторной анемии следующий шаг — выявить подлежащую причину. Специфические вирусологические исследования на Parvovirus B19 крайне важны для этиологической диагностики и включают:

• Поиск вирусной ДНК методом PCR в периферической крови: высокочувствительный и специфичный тест, особенно полезный в острой фазе (виремия) и у иммунодепрессивных пациентов, у которых инфекция может долго персистировать.
• Определение антител IgM и IgG anti-Parvovirus B19: наличие IgM указывает на острую инфекцию, тогда как IgG появляются позже и указывают на иммунизацию или перенесенную инфекцию. У иммунодепрессивных субъектов антительный ответ может отсутствовать или задерживаться.

При диагностическом сомнении или для исключения других причин эритробластопении (анемия Даймонда — Блэкфана, TEC, миелодиспластические синдромы, лейкозы) может быть показано исследование костного мозга. Аспират костного мозга показывает:

• Общую нормоклеточность с селективной деплецией эритроидных предшественников (отсутствие или резкое снижение BFU-E и CFU-E).
• Наличие гигантских эритробластов с эозинофильными ядерными включениями, характерных для инфекции Parvovirus B19.
• Сохранение гранулоцитарного и мегакариоцитарного рядов.
• Отсутствие дисплазии, фиброза или неопластических инфильтратов.

Трепанобиопсия костного мозга может подтвердить морфологический вид, но обычно не требуется при типичных случаях.

В дифференциальную диагностику входят:

• Врожденные гипорегенераторные анемии (например, анемия Даймонда — Блэкфана, врожденные дизэритропоэзы): характеризуются ранним началом, стойким макроцитозом, возможными ассоциированными пороками развития и семейным анамнезом.
• TEC (транзиторная анемия детского возраста): типична для маленьких детей, со спонтанным разрешением и отсутствием специфических инфекционных признаков.
• Генерализованные костномозговые аплазии: вовлечение всех гемопоэтических рядов.
• Острые гемолитические кризы: высокая ретикулоцитоз, признаки периферического гемолиза.

Сочетание клинической и лабораторной картины, вирусологических данных и, при необходимости, костномозговой морфологии позволяет почти во всех случаях поставить точный и своевременный диагноз.

При подозрении на хроническую аплазию, связанную с Parvovirus B19, у иммунодепрессивных пациентов повторение вирусной PCR и мониторинг ретикулоцитопении крайне важны для документирования персистенции инфекции и направления терапевтического выбора.

Лечение и прогноз

Ведение эритроидной аплазии при Parvovirus B19 основано на понимании обычно самоограничивающейся природы апластического криза у большинства иммунокомпетентных субъектов, в отличие от потенциально хронического и сложного течения у иммунодепрессивных пациентов или пациентов с подлежащими гемопатиями. Терапевтическая цель — обеспечить клиническую безопасность во время фазы острого эритроидного подавления, предотвратить осложнения и облегчить спонтанное восстановление эритропоэза или, в более сложных случаях, эрадицировать персистирующую вирусную инфекцию.

У иммунокомпетентного субъекта (здорового ребенка или взрослого либо пациента с хорошо компенсированной гемопатией) лечение преимущественно поддерживающее. Трансфузии эритроцитарной массы резервируются для симптомных форм с тяжелой анемией (Hb <6–7 г/дл) или признаками гипоксии, тахикардии, одышки, сниженной периферической перфузии или риска декомпенсации. Потребность в трансфузиях обычно ограничена одной или двумя единицами, учитывая быстрое восстановление эритропоэза после разрешения виремии благодаря гуморальному иммунному ответу. Применение эритропоэтина, кортикостероидов или иммуносупрессоров не показано, поскольку не изменяет естественное течение болезни.

У пациентов с хроническими гемопатиями (серповидноклеточная анемия, наследственный сфероцитоз, талассемия) апластический криз может представлять настоящую гематологическую неотложную ситуацию: риск полиорганной декомпенсации, гипоксической энцефалопатии или смерти требует своевременного трансфузионного вмешательства и интенсивного клинического мониторинга, с непрерывной оценкой функции сердца, дыхания и органов-мишеней. У этих пациентов также крайне важны профилактика и лечение интеркуррентных инфекционных осложнений.

У иммунодепрессивного пациента (HIV, трансплантация органа, фармакологическая иммуносупрессия, первичные иммунодефициты) апластический криз может становиться хроническим, с персистирующей анемией и длительной ретикулоцитопенией. В этих случаях поддерживающая терапия (трансфузии) часто недостаточна, и требуется этиологическое лечение внутривенными иммуноглобулинами (IVIG) в высоких дозах (обычно 0,4 g/kg/сут в течение 5 дней), которое является стандартом для эрадикации вируса у пациентов, неспособных продуцировать эффективный антительный ответ. Лечение может повторяться при рецидиве, но ответ может быть только частичным или транзиторным у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

Нет документированной роли для использования специфических противовирусных препаратов, а также для рутинного назначения кортикостероидов или других иммуномодуляторов, за исключением наличия сопутствующих осложнений или аутоиммунных патологий. Ведение возможных осложнений (сердечная декомпенсация, вторичные инфекции, органное повреждение) следует общим рекомендациям педиатрической или взрослой интенсивной терапии.

Прогноз постинфекционной аплазии при Parvovirus B19 отличный у иммунокомпетентных субъектов, с полным выздоровлением и восстановлением эритропоэза в течение 7–14 дней от появления симптомов, без риска рецидива или долгосрочных последствий. У пациентов с хроническими гемопатиями криз может иметь летальный исход при отсутствии распознавания и своевременного лечения, но прогноз остается отличным при правильном ведении.

У иммунодепрессивных субъектов эволюция может идти к хронической трансфузионно-зависимой анемии или, реже, к персистирующей панцитопении, со значительным влиянием на качество жизни и долгосрочный прогноз. Возможность полного разрешения тесно связана с эффективностью лечения IVIG и восстановлением, хотя бы частичным, гуморального иммунного ответа.

Наблюдение предусматривает периодический мониторинг общего анализа крови, параметров гемолиза и, при хронических случаях, вирусной нагрузки методом PCR и специфических антител. У трансфузированных пациентов важен контроль перегрузки железом и профилактика инфекционных и трансфузионных осложнений.

Первичная профилактика инфекции в настоящее время ограничена гигиеническими мерами (мытье рук, изоляция случаев), учитывая отсутствие специфической вакцины против Parvovirus B19. Осведомленность о риске у хрупких пациентов и ранняя диагностика остаются ключевыми инструментами для предотвращения тяжелых форм и улучшения индивидуального прогноза.

Осложнения

Осложнения эритроидной аплазии при Parvovirus B19 происходят как из острой и тяжелой природы анемии, особенно у субъектов с повышенным эритроцитарным обновлением или иммунодефицитом, так и из терапевтических вмешательств, необходимых для ведения критической фазы. Осознание возможных неблагоприятных событий крайне важно для эффективного клинического наблюдения и своевременного выявления рискованных ситуаций.

У иммунокомпетентных субъектов главным осложнением является тяжелая симптомная анемия, которая может вызывать:

• Тканевую гипоксию с риском сердечной недостаточности с высоким выбросом, особенно у маленьких детей, пожилых или лиц с предсуществующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
• Замедление роста и сниженную переносимость нагрузки у ребенка.
• Головную боль, головокружение, синкопе и, в более тяжелых случаях, острую полиорганную недостаточность.

Быстрое распознавание картины и соответствующая трансфузионная поддержка почти во всех случаях предотвращают эволюцию к необратимым осложнениям.

У пациентов с хроническими гемопатиями апластический криз может быстро переходить в картину гематологической неотложности, с риском:

• Острой сердечной недостаточности вследствие тяжелой некомпенсированной гипоксии.
• Дыхательной недостаточности и гипоксической энцефалопатии, особенно при очень глубокой анемии и быстром начале.
• Внезапной смерти в случаях, не распознанных и не леченных своевременно.

Своевременность диагностики и адекватность трансфузионной поддержки являются определяющими для профилактики фатальных исходов.

У иммунодепрессивного пациента риск хронических осложнений высок и включает несколько сценариев:

• Хроническая трансфузионно-зависимая анемия, с влиянием на рост, нейрокогнитивное развитие и качество жизни.
• Перегрузка железом, вторичная к повторным трансфузиям, с риском сердечного, печеночного и эндокринного повреждения.
• Трансфузионные реакции (иммунологические, инфекционные, аллергические) и антиэритроцитарная или anti-HLA аллоиммунизация.
• Персистирующая инфекция Parvovirus B19, которая может поддерживать состояние хронической иммуносупрессии и повышать риск оппортунистических инфекций.
• Более редко, хроническая панцитопения при коинфекции или наложении других причин костномозгового подавления.

Ведение этих картин требует тщательного гематологического наблюдения, целевых поддерживающих терапий (хелатация железа, повторные IVIG) и, в более сложных случаях, участия мультидисциплинарных команд.

Дополнительным возможным осложнением, хотя и редким, является реактивация инфекции у иммунодепрессивных пациентов, леченных IVIG, особенно при отсутствии эффективной сероконверсии: это подчеркивает важность длительного вирусологического мониторинга и периодической оценки иммунной функции.

В целом профилактика осложнений основана на:

• Ранней диагностике и своевременном ведении апластического криза.
• Строгом мониторинге гематологических и метаболических параметров у пациентов группы риска.
• Разумном использовании трансфузий и специфических терапий при хронических случаях.
• Обучении пациента и семьи ранним признакам рецидива или клинического ухудшения.

Эти стратегии в большинстве случаев позволяют обеспечить полное восстановление и минимизировать долгосрочные последствия.

Библиография
1. Young NS, Brown KE. Parvovirus B19. New England Journal of Medicine. 2004;350(6):586–597.
2. Heegaard ED, Brown KE. Human parvovirus B19. Clinical Microbiology Reviews. 2002;15(3):485–505.
3. Kurtzman GJ, et al. Chronic bone marrow failure due to persistent parvovirus B19 infection: A treatable cause of anemia in immunocompromised patients. Annals of Internal Medicine. 1988;109(5):365–370.
4. Serjeant GR, et al. Human parvovirus infection in homozygous sickle cell disease. The Lancet. 1981;318(8245):1211–1213.
5. Pattison JR. Parvovirus B19 infection and its hematological consequences. British Journal of Haematology. 1987;65(3):395–402.
6. Broliden K, Tolfvenstam T, Norbeck O. Clinical aspects of parvovirus B19 infection. Journal of Internal Medicine. 2006;260(4):285–304.
7. Weissbrich B, et al. Diagnosis of human parvovirus B19 infection. Journal of Clinical Virology. 2003;27(2):95–103.
8. Means RT. Pure red cell aplasia. In: Williams Hematology. McGraw-Hill; 10th ed. 2021.
9. Greer JP, et al. Wintrobe’s Clinical Hematology. Wolters Kluwer. 14th ed. 2019.
10. Alter BP, Giri N. Parvovirus B19 and bone marrow failure. Seminars in Hematology. 2000;37(1):46–53.
11. Vlachos A, et al. Approach to the child with pancytopenia. Pediatr Clin North Am. 2013;60(6):1279–1292.
12. Quarello P, et al. Transient erythroblastopenia of childhood: a prospective Italian study. Br J Haematol. 2011;152(4):556–562.
13. Shalev H, et al. Transient erythroblastopenia of childhood: clinical and laboratory features and long-term follow-up. J Pediatr Hematol Oncol. 2000;22(5):441–444.
14. Kingma DW, et al. Bone marrow findings in transient erythroblastopenia of childhood. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1986;8(2):119–124.