Disfunción endotelial coronaria

Artículo redactado y revisado por Dr. Luca Moretti

La disfunción endotelial coronaria es un fenotipo fisiopatológico en el que el revestimiento vascular no regula adecuadamente el tono, el flujo, la inflamación y la trombosis. Puede afectar a las arterias epicárdicas, a la microcirculación o a ambas y puede estar presente antes de que una placa sea visible en la angiografía; no constituye automáticamente una causa de dolor torácico. Puede ser asintomática o contribuir a ANOCA e INOCA. El diagnóstico requiere una prueba funcional definida, no una impresión clínica.
La referencia invasiva es la respuesta a acetilcolina intracoronaria administrada en dosis bajas progresivas y lentamente, mientras se miden el diámetro del vaso y el flujo. En un endotelio íntegro, la activación muscarínica favorece la liberación de óxido nítrico y el aumento del flujo; si el endotelio está alterado, puede predominar la contracción directa del músculo liso. La respuesta epicárdica y la microvascular deben informarse por separado. La dosis, la velocidad y el lugar de administración modifican el significado de la prueba. Un protocolo no descrito no puede interpretarse rigurosamente.

La disfunción endotelial no es sinónimo de angina vasoespástica. Esta última requiere un síndrome episódico y, durante la provocación, una constricción epicárdica superior al 90 por ciento asociada con síntomas e isquemia en el ECG. La prueba endotelial utiliza, en cambio, un estímulo submáximo para evaluar la vasodilatación mediada por el endotelio. Las dosis altas y rápidas pueden contraer directamente el músculo liso. Una prueba positiva para espasmo no cuantifica selectivamente la función endotelial. No obstante, ambos fenotipos pueden coexistir.
El hallazgo tiene valor como indicador de biología vascular precoz y como posible componente de la isquemia no obstructiva, pero no debe transformarse en una etiqueta pronóstica absoluta. La evaluación integrada comprende anatomía de la placa, reserva de flujo, resistencia microvascular, síntomas y comorbilidades; corregir los factores de riesgo es esencial aunque la prueba no se repita. No existe ningún fármaco aprobado únicamente para normalizar la respuesta a la acetilcolina. El tratamiento se guía por el riesgo global y los endotipos concomitantes.

Etiología, factores de riesgo, patogenia y fisiopatología

El endotelio responde al estrés de cizallamiento, a los mediadores circulantes y a las señales locales liberando óxido nítrico, prostaciclina y factores hiperpolarizantes; estos mediadores dilatan el vaso e inhiben la agregación plaquetaria, la adhesión leucocitaria y la proliferación del músculo liso. La homeostasis endotelial es, por tanto, mucho más amplia que la mera regulación del diámetro. El tono resultante refleja un equilibrio dinámico con la endotelina y otros vasoconstrictores. El flujo pulsátil y la presión modifican continuamente la respuesta. La medición clínica capta solo una parte de esta biología.
El óxido nítrico procede de la conversión de la L-arginina mediante la sintasa endotelial y difunde al músculo liso, donde aumenta el GMP cíclico y la relajación. El estrés oxidativo puede inactivarlo o desacoplar eNOS, favoreciendo la producción de superóxido en lugar de NO. La biodisponibilidad de NO depende, por tanto, de la síntesis, la degradación y el entorno redox. Una concentración plasmática aislada no mide este equilibrio coronario. Los suplementos de precursores no restablecen necesariamente la función. La prueba vasomotora evalúa una respuesta global in vivo.

Las lipoproteínas apoB, el tabaco, la hiperglucemia y la presión arterial elevada generan estrés mecánico y oxidativo, activan NF-kB y aumentan las moléculas de adhesión. Los monocitos y las plaquetas interactúan con mayor facilidad con una superficie disfuncional; este fenotipo proinflamatorio vincula las exposiciones sistémicas con el inicio y la progresión de la aterosclerosis. La disfunción puede preceder a las estenosis visibles. No todos los pacientes progresan a la misma velocidad. La duración y la intensidad de la exposición importan más que una medición ocasional.
La resistencia a la insulina reduce la señalización PI3K-Akt-eNOS, mientras puede conservar las vías mitogénicas y vasoconstrictoras. La diabetes, la obesidad visceral y los triglicéridos elevados favorecen la inflamación, la glicación y la alteración del glucocálix. La disfunción metabólica afecta simultáneamente al endotelio epicárdico y microvascular; el control glucémico no es el único objetivo. El peso, la presión arterial, los lípidos y la actividad física actúan sobre el mismo sustrato. Los fármacos se seleccionan por beneficios clínicos demostrados, no por un biomarcador aislado.

La enfermedad renal crónica expone a toxinas urémicas, fosfato, anemia, inflamación y estrés oxidativo; las enfermedades autoinmunes añaden activación inmunitaria y tratamientos potencialmente vasculares. El envejecimiento reduce la capacidad regenerativa y la respuesta al estrés de cizallamiento. La reserva endotelial resulta, por tanto, influida por numerosas condiciones no coronarias. El diagnóstico debe contextualizar la función renal y la inflamación. No debe pasarse por alto una causa sistémica tratable. El hallazgo coronario no autoriza atribuciones causales simplistas.
Las hormonas sexuales, el embarazo, la menopausia y las diferencias en la estructura microvascular modulan la función, pero las relaciones son complejas y no lineales. Las mujeres están sobrerrepresentadas en las cohortes ANOCA, sin que la disfunción endotelial sea exclusiva del sexo femenino. El sexo biológico modifica la probabilidad y la respuesta junto con la edad y otros factores. La terapia hormonal no es un tratamiento estándar del fenotipo coronario. El riesgo trombótico debe evaluarse por separado. Los estereotipos no deben sustituir una medición objetiva.

La acetilcolina estimula receptores muscarínicos endoteliales y del músculo liso. Con un endotelio competente predominan la vasodilatación y el aumento del flujo; si la liberación endotelial es insuficiente, se hace evidente el efecto contráctil directo; esta respuesta bifásica explica por qué la dosis y la velocidad son fundamentales; una dosis baja y lenta privilegia la evaluación endotelial. Una dosis alta y rápida busca la susceptibilidad al espasmo. Confundir los protocolos produce diagnósticos y tratamientos conceptualmente erróneos.

Anatomía patológica, clasificación y evolución

En el compartimento epicárdico se observa la variación del diámetro de segmentos angiográficamente regulares o con placa leve durante la administración de acetilcolina. Una coronaria sana tiende a dilatarse gracias al aumento del flujo; una respuesta disfuncional muestra ausencia de dilatación o constricción. La disfunción epicárdica se define con umbrales no uniformes entre los estudios. Algunas cohortes consideran cualquier reducción respecto al valor basal. Otras exigen una constricción superior al 20 por ciento. El informe debe declarar el criterio empleado.
En la microcirculación, el diámetro arteriolar no es visible directamente en la angiografía, por lo que la respuesta se deduce del aumento del flujo medido mediante Doppler. Un incremento inferior al 50 por ciento después de acetilcolina a dosis bajas es una definición ampliamente utilizada de disfunción microvascular dependiente del endotelio; el valor depende de la velocidad y del diámetro del vaso epicárdico. El error de medición se amplifica en el cálculo del flujo. Un único umbral no elimina la incertidumbre biológica.

El epicardio y la microcirculación pueden mostrar resultados discordantes. En una cohorte ANOCA contemporánea, clasificar solo el diámetro habría omitido una parte de los casos identificados por el flujo, y utilizar solo el flujo habría omitido a otros pacientes. La evaluación combinada describe, por tanto, un fenotipo más completo; esta evidencia procede de poblaciones seleccionadas remitidas a la prueba. No estima la prevalencia en la población general. La relevancia clínica de las anomalías leves sigue dependiendo del contexto.
La disfunción endotelial, el espasmo microvascular y la disfunción microvascular mediada por adenosina no son sinónimos. El espasmo microvascular requiere síntomas e isquemia en el ECG durante la acetilcolina sin espasmo epicárdico; la CMD independiente del endotelio se sugiere por una CFR reducida o una resistencia elevada durante la adenosina. La taxonomía funcional separa estímulo, compartimento y resultado. Un mismo paciente puede presentar varios endotipos. Cada anomalía puede requerir un tratamiento diferente. Las etiquetas genéricas de microcirculación pierden esta información.

El endotelio disfuncional favorece la permeabilidad, la entrada de lipoproteínas, la adhesión leucocitaria y un estado protrombótico, creando un entorno favorable para la placa. La imagen intracoronaria puede mostrar aterosclerosis precoz no evidente en la luminografía. La aterosclerosis subclínica y la disfunción comparten causas y se refuerzan mutuamente. No siempre es posible establecer cuál apareció primero. La ausencia de estenosis no significa que la pared sea normal. La prevención se dirige a las exposiciones causales comunes.
Los estudios longitudinales han asociado una respuesta endotelial anormal con progresión anatómica y mayor número de eventos cardiovasculares; estas observaciones no demuestran que la prueba sea un objetivo terapéutico sustituto validado. La progresión vascular depende también de LDL, presión arterial, diabetes, función renal y placa inicial; una respuesta puede mejorar sin eliminar el riesgo acumulado. Puede empeorar sin producir inevitablemente un evento. El pronóstico individual debe integrar numerosas variables.

La función endotelial es dinámica y puede cambiar con el tabaco, el ejercicio, la dieta, los fármacos y el estado inflamatorio; esta reversibilidad parcial distingue el fenotipo de una lesión anatómica fija, pero no garantiza una normalización completa. La variabilidad temporal limita el uso de pruebas repetidas como objetivo rutinario; repetir un procedimiento invasivo requiere una decisión clínica concreta. El seguimiento se basa principalmente en el riesgo, los síntomas y la función. Un cambio del cuadro obliga a reabrir el diagnóstico diferencial.

Manifestaciones clínicas

La disfunción endotelial puede ser completamente asintomática y detectarse en estudios fisiológicos o durante la evaluación de aterosclerosis precoz. No posee un síntoma patognomónico. El silencio clínico es coherente con su naturaleza de marcador funcional, pero no justifica el cribado invasivo de la población; la prueba se reserva para personas en las que el resultado modifica el diagnóstico o el tratamiento. El riesgo general se evalúa con herramientas clínicas menos invasivas. Un hallazgo incidental debe interpretarse sin alarmismo.
Cuando contribuye a ANOCA o INOCA, puede asociarse con angina de esfuerzo, disnea, fatiga o molestias torácicas prolongadas. Una vasodilatación inadecuada limita el incremento del flujo requerido por la actividad, sobre todo si coexisten una demanda elevada o CMD estructural. El fenotipo de esfuerzo sigue siendo, sin embargo, poco específico; la estenosis difusa, la anemia y las cardiopatías producen síntomas similares. La prueba de isquemia debe ser técnicamente válida. El mecanismo no se deduce de la descripción del dolor.

Algunos pacientes refieren dolor en reposo o variable, sobre todo cuando existen hiperreactividad vasomotora y espasmo concomitante. Sin embargo, la disfunción endotelial aislada no debe utilizarse como sinónimo de crisis vasoespástica. Un dolor episódico con cambios del ST requiere pruebas y criterios específicos para el epicardio o la microcirculación. Las dosis bajas estudian la regulación endotelial. Las dosis altas pueden revelar un endotipo espástico separado. El informe debe mantener ambas conclusiones.
Los síntomas pueden persistir después de una coronariografía definida como normal, generando evaluaciones repetidas. Explicar que la luminografía no mide la función puede corregir falsas tranquilizaciones, pero un diagnóstico funcional no debe convertirse en un contenedor para cualquier dolor. La coherencia clínico-fisiológica requiere reproducción plausible, isquemia cuando esté presente y exclusión de alternativas. El reflujo, la pared torácica y el pulmón pueden coexistir. La ansiedad puede amplificar la carga sin invalidar una enfermedad vascular. El manejo debe abordar todos los componentes documentados.

La migraña, el fenómeno de Raynaud y las enfermedades inflamatorias son más frecuentes en algunos grupos con trastornos vasomotores, pero no son criterios diagnósticos de disfunción endotelial coronaria. Una asociación sistémica puede orientar la anamnesis y la colaboración especializada; no permite trasladar automáticamente una respuesta periférica a las coronarias. Deben registrarse los fármacos vasoactivos tomados por otras condiciones. El beneficio global guía las posibles modificaciones terapéuticas.
La reducción de la tolerancia al esfuerzo puede depender de una respuesta coronaria insuficiente, desacondicionamiento, obesidad, anemia, disfunción diastólica o enfermedad pulmonar. La prueba cardiopulmonar ayuda a cuantificar la limitación, pero no identifica selectivamente el endotelio. La disnea multifactorial requiere ecocardiografía, hemoglobina y evaluación respiratoria según el caso. Atribuirlo todo a la prueba coronaria puede retrasar tratamientos útiles. La respuesta al tratamiento no confirma retrospectivamente el mecanismo. Los objetivos funcionales deben ser mensurables.

Un dolor nuevo, prolongado o asociado con sudoración, síncope e inestabilidad debe evaluarse como posible evento agudo, independientemente de un diagnóstico endotelial previo. La reevaluación urgente incluye ECG y troponina según el riesgo; la disfunción endotelial puede coexistir con placa, trombosis o disección. Una coronariografía antigua no excluye una nueva patología. El patrón habitual solo es útil si se compara críticamente con el episodio actual.

Pruebas y diagnóstico

Antes de la prueba invasiva se definen los síntomas, la probabilidad de enfermedad epicárdica, la función ventricular y la calidad de las exploraciones previas. La angio-TC o la coronariografía describen placa y estenosis; la FFR o los índices no hiperémicos evalúan lesiones intermedias. La función endotelial se estudia después de haber excluido una obstrucción capaz de explicar el cuadro. Una estenosis significativa altera la presión y el flujo de referencia. El protocolo debe controlar fármacos y cafeína según los procedimientos locales. La presión arterial y la frecuencia se estabilizan antes de las mediciones.
Un enfoque utiliza acetilcolina selectiva en la descendente anterior a dosis equivalentes a aproximadamente 0,5, 5 y 50 microgramos, infundidas lentamente; el protocolo ENCORE utilizó 2,16, 21,6 y 108 microgramos en la coronaria izquierda, cada dosis infundida durante tres minutos; estas dosis endoteliales no son intercambiables sin considerar el vaso, la concentración y la duración. La angiografía y el Doppler se adquieren en condiciones basales y después de cada dosis. La dosis acumulada debe ser explícita. Un nitrato final evalúa el diámetro máximo y la función independiente del endotelio.

El diámetro epicárdico se mide mediante angiografía cuantitativa en los mismos segmentos y proyecciones. Una respuesta normal es la dilatación o, al menos, la ausencia de constricción significativa; una respuesta anormal va desde la ausencia de dilatación hasta la constricción paradójica. El umbral epicárdico no está universalmente estandarizado; muchos estudios históricos exigen una reducción superior al 20 por ciento. Las cohortes recientes clasifican cualquier reducción respecto al valor basal. Las comparaciones entre estudios deben respetar esta diferencia.
El flujo coronario se estima combinando la velocidad media máxima Doppler y el área del vaso epicárdico. Un aumento inferior al 50 por ciento después de acetilcolina es el criterio más utilizado para el componente microvascular. La respuesta de flujo depende en gran medida de la precisión del diámetro, que entra al cuadrado en el cálculo; una posición estable de la guía reduce la variabilidad. Deben notificarse el movimiento, la deriva y una señal Doppler débil. Un dato técnicamente inadecuado no debe forzarse dentro de una categoría.

La acetilcolina a dosis altas administrada rápidamente, por ejemplo hasta 100 microgramos en la coronaria izquierda o 50 en la derecha en los protocolos japoneses, está destinada a la provocación de espasmo. La provocación de espasmo requiere síntomas, isquemia en el ECG y constricción superior al 90 por ciento para el fenotipo epicárdico; esta respuesta incluye una acción directa sobre el músculo liso. Por sí sola no demuestra una disfunción endotelial selectiva. Un procedimiento completo puede realizar ambas fases, declarándolas por separado.
La adenosina induce hiperemia predominantemente independiente del endotelio y permite medir la CFR e índices de resistencia como el IMR. Una CFR baja o un IMR elevado identifica un componente microvascular diferente, a menudo estructural o no dependiente del endotelio. La reserva con adenosina complementa, pero no sustituye, a la acetilcolina; una CFR reducida puede depender también de un flujo basal elevado. Debe excluirse la fisiología epicárdica. Interpretar cada valor como una medida del endotelio expone a errores terapéuticos.

La dilatación braquial mediada por flujo, la tonometría digital y los biomarcadores circulantes estudian aspectos de la función vascular periférica o sistémica. Existen asociaciones grupales con la respuesta coronaria, pero la concordancia individual es insuficiente para considerarlos equivalentes. Una prueba periférica no confirma ni excluye una disfunción coronaria. La PET y la CMR cuantitativa miden la perfusión y la reserva global. Pueden documentar CMD, pero no aíslan la vía endotelial. El uso clínico debe respetar lo que realmente mide cada técnica.
El procedimiento invasivo con acetilcolina es generalmente seguro en centros expertos, pero puede provocar bradicardia, bloqueo, hipotensión, espasmo grave y arritmias. El control del procedimiento requiere monitorización continua y disponibilidad de nitrato, atropina, estimulación cardíaca y reanimación; el broncoespasmo grave y los trastornos importantes del automatismo o de la conducción requieren precauciones específicas. Los cuadros agudos de alto riesgo, la insuficiencia cardíaca inestable y la disfunción grave se estabilizan previamente. El consentimiento debe explicar qué decisión depende del resultado.

El diagnóstico final indica el compartimento, la dosis, el umbral y la presencia de endotipos asociados. Un informe correcto puede describir disfunción epicárdica con flujo conservado, disfunción microvascular con diámetro conservado, una forma combinada o una respuesta normal. La fenotipificación explícita impide que disfunción endotelial, espasmo y CMD se conviertan en sinónimos. Los resultados limítrofes requieren prudencia y revisión técnica. El diagnóstico diferencial incluye placa difusa, miocardiopatías y causas no cardíacas. Una sola anomalía no demuestra que todos los síntomas dependan de ella.

Tratamiento y pronóstico

No existe un tratamiento aprobado exclusivamente para normalizar la prueba con acetilcolina. El tratamiento reduce las exposiciones que dañan el endotelio y aborda los síntomas, la aterosclerosis y los endotipos coexistentes. La estrategia terapéutica comienza por el abandono del tabaco, la actividad física regular, el control de la presión arterial, una alimentación cardioprotectora y el control del peso; estas medidas aportan beneficios clínicos más allá del marcador endotelial. Los objetivos deben ser realistas y mensurables. La rehabilitación favorece la adherencia y la recuperación funcional.
Las estatinas reducen las lipoproteínas aterógenas, estabilizan la placa y han mejorado la vasorreactividad en algunos estudios pequeños. Sin embargo, su prescripción debe seguir el riesgo cardiovascular, el LDL y la presencia de aterosclerosis, no una supuesta indicación universal basada en la prueba. El beneficio pronóstico deriva principalmente de la reducción de eventos en las poblaciones apropiadas. Una variación del diámetro no es un sustituto suficiente. Las intolerancias se manejan con dosis y alternativas validadas. La aspirina no está indicada automáticamente en ausencia de placa o evento.

Los inhibidores de la ECA y los ARA-II mejoran la presión arterial, la señalización vascular y el remodelado en los contextos apropiados. La ESC 2024 indica que puede considerarse un inhibidor de la ECA para el control de los síntomas en pacientes con disfunción endotelial, clase IIa y nivel B. La recomendación de la ESC no equivale a una prueba de reducción de eventos específica para este fenotipo. Deben monitorizarse la función renal y el potasio. La tos o el angioedema orientan hacia alternativas. La normotensión y la hipotensión limitan la titulación.
En el ensayo WISE, el quinapril mejoró la reserva microvascular y la angina en mujeres seleccionadas con isquemia, coronarias no obstructivas y disfunción microvascular. Estudios más antiguos, como TREND, mostraron una mejoría de la respuesta vasomotora en la enfermedad coronaria; estas señales fisiológicas respaldan la plausibilidad, pero no definen un tratamiento único para todos. Las poblaciones, los endpoints y los protocolos fueron heterogéneos. El beneficio individual debe verificarse sobre la presión arterial y los síntomas. El tratamiento no se prescribe para perseguir únicamente una cifra.

El amplio WARRIOR, publicado en 2026, comparó una estrategia intensiva con estatina de alta intensidad, inhibidor de la ECA o ARA-II y aspirina frente a la atención habitual en 2.476 mujeres con sospecha de ANOCA/INOCA. No redujo el resultado clínico primario, con un hazard ratio de 1,13 y p de 0,20. El resultado neutro exige cautela por la potencia estadística y el crossover, y no fue un estudio seleccionado por disfunción endotelial. No justifica el tratamiento automático con aspirina. No anula las indicaciones individuales de estatina o bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muestra el límite de los paquetes empíricos no fenotipificados.
El tratamiento antianginoso depende del endotipo asociado. Los antagonistas del calcio están indicados si se documenta espasmo; los betabloqueantes pueden ser apropiados en la CMD con demanda o resistencia elevadas y ausencia de vasoespasmo; la ranolazina se valora en caso de síntomas persistentes. La selección específica por endotipo es más racional que una secuencia idéntica para todos. CorMicA mejoró la angina y la calidad de vida con un tratamiento estratificado. No demostró una reducción de los eventos mayores. La tolerabilidad y las comorbilidades guían cada combinación.

Los suplementos antioxidantes, la L-arginina, las vitaminas y los productos definidos como estimuladores del óxido nítrico no disponen de evidencia suficiente para su uso rutinario. Las dosis farmacológicas pueden interaccionar o producir efectos no deseados. La medicina basada en resultados prioriza el abandono del tabaco, el ejercicio y el control del LDL, la presión arterial y la diabetes. Una mejoría de los biomarcadores no garantiza menos eventos. Los productos de venta libre deben comunicarse al médico. Los nitratos no deben asociarse con inhibidores de la PDE5.
El seguimiento significa reevaluar síntomas, capacidad funcional, adherencia y factores de riesgo, no repetir periódicamente la acetilcolina. Un dolor nuevo, la elevación de troponina o un deterioro funcional requieren reevaluación anatómica y del diagnóstico diferencial según el cuadro. La vigilancia clínica separa el riesgo aterosclerótico de la carga sintomática; un paciente muy sintomático puede tener un riesgo moderado. Un paciente asintomático con placa y diabetes puede presentar un riesgo elevado. Comunicar ambas dimensiones evita tranquilizaciones o alarmas inadecuadas.

Las cohortes prospectivas han asociado la vasoconstricción dependiente del endotelio con progresión de la placa y mayor número de eventos. La fuerza pronóstica varía según la definición, la población y las covariables. El pronóstico individual integra la carga aterosclerótica, la CFR, la función ventricular, la función renal, la diabetes y la inflamación; no existe un porcentaje único aplicable a cada prueba positiva. Un resultado anormal identifica una oportunidad preventiva. No predice inevitablemente un infarto o la muerte.

Complicaciones

La disfunción endotelial favorece la entrada y retención de lipoproteínas, la adhesión leucocitaria, la permeabilidad y el desequilibrio trombótico, contribuyendo a la progresión aterosclerótica; esta complicación biológica ocurre a menudo sin síntomas y puede preceder a una estenosis evidente; el proceso depende, no obstante, de la exposición acumulada a partículas apoB y de otros factores. La disfunción no sustituye la medición de la placa. La prevención lipídica y de la presión arterial sigue el riesgo global.
Una respuesta microvascular inadecuada puede limitar el aumento del flujo y contribuir a isquemia de esfuerzo, angina o disnea, especialmente si coexisten una resistencia elevada y cardiopatía. La limitación de la perfusión no se deduce automáticamente de la prueba endotelial; se necesitan síntomas coherentes o evidencia de isquemia cuando la cuestión es INOCA. La perfusión global puede escapar a las técnicas relativas. La PET o la CMR cuantitativa evalúan aspectos complementarios.

La angina persistente y los procedimientos repetidos representan un daño clínico importante. Una coronariografía definida como normal puede conducir al alta sin explicación, mientras que un diagnóstico genérico puede provocar polifarmacia innecesaria. La precisión diagnóstica reduce ambos extremos; el paciente debe saber qué se ha medido y qué sigue siendo incierto. Los objetivos terapéuticos incluyen la función y la calidad de vida. Las causas extracardíacas se tratan cuando están documentadas.
Eventos como infarto, ictus, insuficiencia cardíaca y muerte son más frecuentes en algunas cohortes con vasorreactividad anormal, pero derivan de la interacción con la aterosclerosis y el riesgo sistémico. La asociación observacional no demuestra que el endotelio por sí solo cause cada evento; la confusión y la selección de los pacientes influyen en las estimaciones. Los tratamientos preventivos se seleccionan basándose en resultados clínicos validados. La normalización de la prueba todavía no es un endpoint terapéutico estándar.

Las arritmias ventriculares y la parada cardíaca no son complicaciones definitorias de la disfunción endotelial aislada. Si aparecen durante el dolor, deben buscarse espasmo epicárdico, isquemia grave, cicatriz, canalopatía u otra causa. La búsqueda de vasoespasmo requiere provocación a dosis altas con criterios específicos; atribuir la arritmia a una alteración endotelial leve es peligroso. La monitorización y la imagen se seleccionan según el caso. Un fenotipo superpuesto modifica claramente el pronóstico.
La disfunción microvascular y una reserva baja se asocian con disfunción diastólica y riesgo de HFpEF, pero no son equivalentes a la respuesta dependiente del endotelio. Las presiones de llenado elevadas pueden, a su vez, reducir el gradiente de perfusión. La relación bidireccional exige evaluar estructura, función y congestión. La disnea no se atribuye por exclusión al endotelio. La ecocardiografía y la prueba cardiopulmonar aclaran el fenotipo. La insuficiencia cardíaca se trata con guías específicas.

El procedimiento diagnóstico puede causar espasmo, bradicardia, bloqueo, arritmia o complicaciones vasculares, aunque el riesgo es bajo en centros expertos. Una selección inadecuada expone al paciente sin beneficio. La complicación procedimental se previene mediante protocolos y disponibilidad de nitrato, estimulación cardíaca y reanimación; la prueba no es un cribado poblacional. El broncoespasmo grave y la inestabilidad clínica requieren especial precaución. La calidad técnica es parte integral de la seguridad.
Un falso positivo puede transformar una variación fisiológica o un artefacto en una enfermedad crónica; un falso negativo puede dejar sin explicación un mecanismo real. Los distintos umbrales dificultan comparar informes procedentes de laboratorios diferentes. La estandarización metodológica debe especificar vaso, dosis, duración, diámetro, flujo y nitrato final. Los valores limítrofes deben comunicarse como tales. La revisión de las señales puede evitar procedimientos repetidos. Las decisiones clínicas no deben depender de una cifra sin contexto.

La polifarmacia empírica puede causar hipotensión, bradicardia, alteraciones renales, hiperpotasemia, mialgias o hemorragia sin un beneficio proporcional. La aspirina es especialmente problemática si se prescribe únicamente por disfunción endotelial en ausencia de una indicación aterotrombótica. La iatrogenia preventiva se reduce vinculando cada fármaco a un objetivo validado. Los análisis de laboratorio verifican la seguridad y la adherencia. Los efectos adversos se distinguen de la progresión clínica. Simplificar un tratamiento innecesario puede mejorar la calidad de vida.