三环类抗抑郁药（TCA）

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

三环类抗抑郁药，即 TCA，在历史上曾是重性抑郁治疗的核心药物。它们仍然有效，但在当代实践中较少作为首选，因为较新的抗抑郁药通常耐受性更好，过量时也更安全。然而，对于未对更易管理的治疗产生反应或不能耐受者、既往明确对三环类药物有效者，或某一具体分子对共存疾病具有临床优势者，TCA 仍具有重要作用。

这一名称来源于该类许多分子的三环化学结构，并不意味着药理学完全相同。阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、多塞平、去甲替林和地昔帕明在血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制比例、抗胆碱能活性、组胺 H1 及 α1 肾上腺素能受体拮抗、代谢、半衰期和毒性方面均有差异。这些差异在老年人、心脏病患者、多药治疗以及有过量用药风险者中尤其重要。

因此，与许多第二代抗抑郁药相比，其处方需要更为结构化。开始治疗前应评估心血管共病、血压、合并用药、抗胆碱能风险、惊厥史、相互作用可能性及自杀风险。剂量、滴定以及必要时的血药浓度监测必须针对具体分子，而不能使用笼统的“三环类剂量”。

分类与作用机制

TCA 可简化分为 叔胺类 和 仲胺类。阿米替林、丙米嗪和氯米帕明属于叔胺；去甲替林和地昔帕明分别是阿米替林和丙米嗪的去甲基活性代谢物，属于仲胺。该区分具有实用价值，因为叔胺平均而言血清素能和抗胆碱能作用更强，而多种仲胺则更偏去甲肾上腺素能，抗胆碱能作用较弱但并非不存在。

主要抗抑郁机制是抑制转运体 SERT 和 NET，从而增强血清素能和去甲肾上腺素能传递。然而，临床效应并非简单来自单胺即时升高：随时间出现的受体和细胞内信号适应也参与治疗反应。因此，急性药理学改变比充分临床反应早数天至数周出现。

氯米帕明是 SERT 抑制最强的 TCA 之一，在强迫症中尤其重要；地昔帕明和去甲替林则呈相对更强的去甲肾上腺素能特征。但这些差异并不能授权根据症状推断所谓“血清素缺陷”或“去甲肾上腺素缺陷”并据此选药。选择仍是临床和概率性的。

TCA 以不同程度拮抗 毒蕈碱型胆碱能受体。因此可导致口干、便秘、尿潴留、视物模糊、出汗减少以及可能的认知效应。在老年人中，抗胆碱能负荷可促成意识混乱、谵妄、跌倒和既有认知障碍恶化。阿米替林及其他叔胺在这方面通常比去甲替林更成问题。

H1 受体拮抗会促成镇静、食欲增加和体重增加；α1 肾上腺素能拮抗可导致直立性低血压、头晕和晕厥。这些作用在某些失眠患者中可能有临床利用价值，但不能与抗抑郁机制混为一谈，也不能在跌倒或低血压风险较高时作为选择该药的理由。

阻断心肌 快速钠通道 的能力是其心脏毒性的重要来源，尤其在过量时。心室去极化减慢可使 QRS 增宽并诱发心律失常；α1 抑制和其他作用还可促成低血压。治疗剂量下风险低得多，但在存在心脏病、传导障碍、合并促心律失常药物或浓度过高时具有临床意义。

脂溶性结构和高蛋白结合率使其具有较大的分布容积。许多药物经 CYP2D6 和 CYP2C19 代谢，由于遗传、年龄、肝功能和药物相互作用，不同个体间差异明显。这导致给药剂量、血药浓度和临床效应之间高度变异。

抑郁症中的疗效与适应证

三环类抗抑郁药 对重性抑郁有效。与 SSRI 及其他抗抑郁药比较时，平均疗效差异总体不大，而耐受性和安全性往往更有利于较新的药物。因此，当代指南通常不把 TCA 作为无并发症抑郁症的常规首选，尤其是在存在有效且更易耐受替代药物时。

在一种或多种已适当使用的抗抑郁药反应不足后，可考虑 TCA，但“难治”并不等于单次处方失败。换药类别前必须核查诊断、依从性、疗程、剂量、物质使用、共病、相互作用以及是否存在双相障碍。患者既往对三环类药物的个人反应是重要临床信息，如果没有出现新的危险因素，可支持再次使用。

TCA 在重度或忧郁型抑郁中有很长的使用历史，但不存在一个诊断标准会自动要求使用该类药物。高自杀风险患者中，过量毒性更高会显著影响选药：可能需要优先选择故意摄入时致死性更低的药物、限制发放数量并加强监测。

部分 TCA 对非抑郁疾病也有适应证或证据。阿米替林用于某些神经病理性疼痛综合征和特定头痛预防，而氯米帕明在强迫症中作用明确。这些适应证不能被用来给整个类别赋予一般性镇痛或抗强迫作用：获益具有分子特异性，必须与抑郁症治疗区分。

存在失眠可使镇静性药物相对不那么不利，但明显镇静并不等同于抗抑郁疗效。同样，乏力也不能识别出必然对更去甲肾上腺素能的分子应答的患者。症状特征可帮助预判耐受性和功能影响，但不能提供药理学生物标志物。

在精神病性抑郁中，TCA 不能取代对精神病性成分的治疗；指南通常推荐抗抑郁药与抗精神病药联合，或在适宜情况下采用电休克治疗。双相抑郁中使用三环类抗抑郁药需特别警惕转躁风险，且不属于标准单药治疗。

老年患者的抗抑郁疗效必须与更高的低血压、跌倒、尿潴留、便秘、意识混乱、心律失常和相互作用风险平衡。Beers 标准将多种强抗胆碱能抗抑郁药列为老年人潜在不适当用药。这并不意味着所有 TCA 在 65 岁后绝对禁用，但要求明确临床理由，并尽可能选择更安全的替代方案。

剂量、药代动力学与治疗监测

不存在适用于整个类别的统一起始或治疗剂量。 剂量方案 取决于具体分子、适应证、剂型、年龄及共病。用于抑郁症时，有效剂量通常高于用于疼痛或失眠时常见剂量。逐步滴定可减少低血压、镇静及抗胆碱能症状，并能早期识别耐受性差。

镇静性药物常于晚间服用，但分次给药或单次给药取决于半衰期、剂型和耐受性。老年或衰弱患者通常使用更低起始剂量并更缓慢加量。“低剂量起始、缓慢加量”的原则不应在目标是抗抑郁疗效时演变为永久性治疗剂量不足。

许多 TCA 具有明显的 首过代谢 并产生具有药理活性的代谢物。阿米替林转化为去甲替林，丙米嗪转化为地昔帕明。CYP2D6 和 CYP2C19 的遗传差异可使同一剂量产生非常不同的暴露；酶抑制剂、诱导剂、肝病以及年龄相关变化也可改变浓度。

CPIC 指南根据 CYP2D6 和 CYP2C19 为多种 TCA 提供药物遗传学建议。慢代谢者使用标准剂量时可能出现更高浓度和更多不良反应，而超快代谢者可能无法达到足够浓度。这些建议在已知基因型时有用，但并不意味着每个患者都必须检测。

治疗药物监测 对于已有明确参考范围的三环类药物尤其有用，特别是在无应答、出现意外不良反应、怀疑不依从、存在相互作用、高龄、妊娠、肝病或怀疑异常代谢时。血药浓度必须结合采血时间、稳定剂量和临床情况解释。

去甲替林的浓度与疗效关系在历史上研究较充分，而其他 TCA 的监测主要用于安全和优化。“处于范围内”的浓度并不能保证应答，超出范围也不能替代临床判断。TDM 在临床问题明确时最有用，例如无应答、毒性、相互作用或依从性疑问。

判断疗效所需时间取决于剂量是否充分和临床变化。最初几周可出现部分应答，但达到缓解通常需要更长时间。患者未改善时，应先重新评估诊断和实际药物暴露，再考虑超过推荐剂量上限或加用药物。

长期治疗后停药应逐渐进行。突然减量可产生胆碱能反跳症状、胃肠道不适、失眠、焦虑和全身不适。减量速度应个体化，长期治疗或既往出现过停药症状的患者应更加谨慎。

不良反应与临床禁忌

TCA 的不良反应反映其多受体药理学。阻断毒蕈碱受体会导致 抗胆碱能效应，包括口干、便秘、尿潴留和视物模糊；易感患者中可加重未控制的闭角型青光眼、梗阻性尿潴留和认知缺陷。严重便秘可进展为肠梗阻，尤其在老年人或同时使用其他抗胆碱能药者中。

α1 拮抗会导致 直立性低血压、头晕和晕厥。脱水、使用降压药、高龄和自主神经病变会增加风险。H1 拮抗所致镇静可影响驾驶和工作活动并增加跌倒风险，尤其在治疗初期或与酒精、苯二氮卓类、阿片类或其他镇静剂合用时。

强组胺能作用药物更常见体重增加，并可能导致代谢恶化。性功能障碍、出汗和震颤可影响依从性。治疗前应告知患者，因为许多不良反应否则会被延迟报告，或导致患者自行停药。

心血管方面可出现窦性心动过速、低血压、传导异常和心电图间期延长。存在缺血性心脏病、心力衰竭、心律失常、传导障碍或使用促心律失常药者必须特别谨慎评估。若年龄、病史或合并治疗提示风险，应进行基线 ECG，而不是对每名健康年轻成人一律检查。

TCA 可降低 惊厥阈值，尤其在高浓度时。未控制癫痫、脑损伤、酒精滥用史或合并降低惊厥阈值药物均要求谨慎。治疗中出现惊厥需紧急重新评估剂量、浓度及可能共存原因。

禁用或不建议使用的情况因具体分子和说明书而异。近期心肌梗死、显著传导障碍、同时使用 MAOI、严重尿潴留及某些青光眼，均可能构成禁忌证或强烈慎用情况。把高龄或自杀意念本身视为整个药物类别的“绝对禁忌”是不正确的，但二者都会实质性改变获益风险比。

妊娠期选择必须考虑母体和胎儿风险、既往疗效及替代方案；未经评估不宜突然停止有效治疗。哺乳期应分别考察婴儿暴露及具体分子的特征。“三环类”这一类别标签不足以作出围产期决策。

最重要的相互作用来自抗胆碱能、镇静、降压和促心律失常作用相加，以及代谢酶抑制或诱导。氟西汀、帕罗西汀和安非他酮可增加经 CYP2D6 代谢的 TCA 暴露；与其他延长 QT 的药物合用需谨慎。与 MAOI 合用可导致严重反应，并需要遵守具体药物规定的洗脱期。

心脏毒性与过量

过量毒性 是 TCA 的主要局限之一。与许多现代抗抑郁药相比，相对有限的剂量即可产生潜在致命综合征。因此，对于有自伤风险的患者，处方或发放数量必须特别谨慎；当存在更安全替代药物时，选择 TCA 需要更充分的理由。

心肌快速钠通道阻滞会减慢传导并导致 QRS 增宽。可出现心动过速、低血压、传导阻滞、室性心律失常和心脏骤停。风险并不只取决于血清浓度，因为急性期血清浓度并不能可靠反映心脏毒性严重程度。

神经毒性包括激越、谵妄、昏迷和 惊厥。抗胆碱能效应可导致瞳孔散大、皮肤干燥、尿潴留和高热，而低血压来自 α1 介导的血管扩张、心肌抑制和心律异常共同作用。并发症可迅速进展，因此过量是真正的毒理学急症。

心电图是评估中毒的核心。QRS 增宽、终末电轴异常和心律失常比单纯血药浓度提供更多有用信息。住院治疗包括生命支持，并在有指征时使用 碳酸氢钠 治疗心脏毒性和 QRS 增宽，具体按照毒理学方案执行。

惊厥和低血压必须在监测环境中处理。某些抗心律失常药可加重钠通道阻滞，并不适用。因此，怀疑摄入有临床意义数量的 TCA，即使患者初始看起来稳定，也需要紧急评估。

不同分子之间毒性差异并不能消除整个类别的问题。现代综述确认，TCA 过量时明显比 SSRI 更危险。这一点必须影响门诊处方，尤其是独居、有既往自杀未遂或可接触大量药物的患者。

预防是治疗安全的一部分：药物核对、适当限制发放数量、在有指征时向患者和家属提供信息、检查相互作用以及在病情不稳定阶段密切随访，都可降低风险。能够测定血药浓度并不会使该药在过量时天然安全。

监测、特殊人群与实际管理

治疗前应询问个人和家族心血管病史、晕厥、心律失常、青光眼、尿潴留、癫痫、严重便秘、酒精和物质使用以及合并用药。体重、血压和心率构成基础临床参数；当风险特征支持时检查 ECG 和电解质。

滴定期间应监测 直立性低血压、镇静、抗胆碱能效应、心率、神经系统症状和依从性。应告知患者治疗初期驾驶能力可能受损，以及酒精和镇静剂的叠加作用。严重便秘、尿潴留、晕厥或心悸需要及时重新评估。

老年患者应尽量降低总体抗胆碱能负荷；若确实需要 TCA，应优先考虑相对抗胆碱能作用较弱的分子。但去甲替林仍可导致低血压、心律失常和跌倒。多药治疗会增加药效学和药代动力学风险，必须系统审查。

肝功能受损可降低代谢能力，可能需要较低剂量或更密切监测；肾功能受损对代谢物清除的影响因药物而异。并不存在一个统一的“TCA 肾功能不全剂量调整”：必须参考具体分子和说明书。

TCA 与其他抗抑郁药联合时，目标和依据必须明确。联合可能增加暴露和毒性，却并不保证疗效更好。尤其是强 CYP2D6 抑制剂可迅速升高三环类药物浓度；若临床确有必要联合，可考虑减量、ECG 或 TDM。

从或向 MAOI 转换时需要特定洗脱期，以预防血清素综合征或其他严重反应。氯米帕明因其强血清素能作用，在这些组合中尤其成问题。洗脱时间不能记成一种普遍规则，而应核查所涉及两种药物的产品信息。

当 TCA 已使患者获得缓解时，应根据复燃风险维持适当时长后再重新评估。既往明确有效是继续同一药物的重要理由，前提是安全性仍可接受。随着年龄增长或出现心脏病、新的相互作用或认知下降，获益风险比可能改变，需要重新评估。

总之，TCA 并非过时药物，而是有效但具有 较高管理复杂度的抗抑郁药。当选择依据明确，并根据个体风险实施相称的滴定、监测和毒性预防时，其价值最大。

汇总表

参考文献
1. Lam RW et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults. Can J Psychiatry. 69(9), 2024: 641-687.
2. Qaseem A et al. Nonpharmacologic and Pharmacologic Treatments of Adults in the Acute Phase of Major Depressive Disorder: A Living Clinical Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 176(2), 2023: 239-252.
3. Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 391(10128), 2018: 1357-1366.
4. Hicks JK et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Tricyclic Antidepressants: 2016 Update. Clin Pharmacol Ther. 102(1), 2017: 37-44.
5. Hiemke C et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 51(1-2), 2018: 9-62.
6. Taylor D et al. The cardiovascular safety of tricyclic antidepressants in overdose and in clinical use. Ther Adv Psychopharmacol. 14, 2024: 20451253241243297.
7. Thanacoody HKR et al. Tricyclic antidepressant poisoning: cardiovascular toxicity. Toxicol Rev. 24(3), 2005: 205-214.
8. MacGillivray S et al. Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematic review and meta-analysis. BMJ. 326(7397), 2003: 1014.
9. Tedeschini E et al. Efficacy of antidepressants for late-life depression: a meta-analysis and meta-regression of placebo-controlled randomized trials. J Clin Psychiatry. 72(12), 2011: 1660-1668.
10. American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 71(7), 2023: 2052-2081.
11. Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord. 58(1), 2000: 19-36.
12. National Institute for Health and Care Excellence. Depression in adults: treatment and management. NICE guideline NG222, 2022, revisione corrente consultata il 19 agosto 2026.