混合发作与混合特征

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

混合性情感状态 这一概念描述在同一时期内躁狂极性和抑郁极性的表现共同存在。由于 DSM-5-TR 和 ICD-11 采用不同的诊断模型，而且“混合发作”这一术语在两个系统中如今并不具有相同含义，因此这一领域尤其需要精确使用术语。

在 DSM-5-TR 中，DSM-IV 曾有的混合发作已不再作为独立类别存在。该手册首先识别主要发作，即躁狂发作、轻躁狂发作或重性抑郁发作，随后在存在至少三项特定相反极性症状时加用 伴混合特征 说明标注。因此，即使一个发作同时完全满足躁狂和抑郁标准，也会被归入躁狂发作伴混合特征，而不是另设一个名为“混合发作”的独立类别。

ICD-11 CDDR 2024 则保留真正的混合发作。其特征为多种显著躁狂症状和多种显著抑郁症状同时存在，或以极快速度交替出现，甚至可隔日变化或在同一天内变化。临床表现必须包括抑郁性、烦躁性、欣快性或膨胀性的心境改变，并造成具有临床意义的功能损害，或伴随妄想或幻觉。

ICD-11 对首次表现规定的最短持续时间为 两周，因治疗而导致发作缩短者除外。对于既往已经有躁狂发作或混合发作的双相 I 型障碍患者，如果其他诊断要求均满足，ICD-11 允许在不必等待满两周的情况下识别新的混合发作。

这些差异解释了为什么“混合发作”不存在单一可靠的流行病学数值。采用旧 DSM-IV 标准、DSM-5 说明标注、维度定义或 ICD 标准的研究会识别出不同人群。不过，文献一致表明， 混合性表现 在双相障碍中临床上并不少见，并且与纯极性表现相比，往往伴随更复杂的病程。

其临床意义尤其重要，因为激活、冲动和睡眠减少可与抑郁、罪恶感、绝望和自杀意念并存。患者既有行动能量又有死亡想法，要求必须进行深入安全评估，也说明不能把这类状态仅仅视为抑郁与躁狂之间的中间形式。

病因、发病机制与病理生理

目前尚未发现一种能够普遍区分混合状态与其他心境发作的特异性生物学病因。混合性表现是一种临床表型，可出现在双相障碍中；在 DSM 体系下，也可出现在从未有躁狂或轻躁狂发作史的重性抑郁发作患者中。

当混合状态属于 双相障碍时，它与该疾病共享复杂遗传易感性。全基因组研究显示其遗传结构高度多基因化，涉及许多小效应变异，并与其他精神障碍存在部分遗传重叠。目前没有发现能够特异性识别混合性表现的遗传变异。

双相障碍家族史会提高抑郁期出现激活症状属于双相谱系的可能性，但它本身不是诊断标准。诊断必须基于完整发作史，而不能基于单一风险因素。

昼夜节律 和睡眠调节系统可能参与失稳。患者可同时出现失眠或睡眠需求减少、思维加速、紧张以及严重烦躁不安。睡眠减少既可放大激活成分，也可加剧情绪不稳定。

多巴胺能、谷氨酸能、GABA 能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统都在双相障碍中受到研究，但不存在能够区分单纯躁狂、抑郁和混合状态的神经递质特征模式。其临床现象更可能来自多个网络的相互作用，而不是简单把“躁狂过多”与“抑郁缺陷”相加。

奖赏和动机脑网络可能处于激活状态，同时参与负性评价、威胁和自我参照加工的回路促成烦躁不安、罪恶感或绝望。这些模型与精力和痛苦并存的现象一致，但仍属于群体神经生物学模型，而非个体诊断工具。

双相障碍神经影像研究显示皮质和皮质下区域在群体平均水平上存在改变，但尚未验证任何混合发作特异性模式。因此，MRI、PET 和功能神经影像均不应被用于确认诊断。

心境障碍中已记录到免疫炎症、神经内分泌、代谢和氧化应激方面的改变，但其分布会随疾病阶段、治疗和共病而变化。这些指标中没有任何一项对混合状态既必要又充分。

药物和物质可造成抑郁症状与激活症状的组合。兴奋剂可引起欣快、易激惹和思维加速，而停用阶段则可引起烦躁不安和抑郁。两种现象快速相继出现可能模拟混合状态，因此需要精确重建毒理学时间过程。

抗抑郁药 在双相障碍中尤其重要，因为部分患者使用后可能出现轻躁狂、躁狂、激越或混合特征。单纯出现易激惹或失眠并不能证明发生双相转相，但如果完整综合征持续超过治疗的生理效应，就必须依据国际诊断标准进行解释。

糖皮质激素、多巴胺能药物和其他物质可促成继发性情感综合征。与其他心境发作一样，因果关系取决于时间顺序、剂量、既往精神病史、停药后缓解情况以及生物学合理性。

神经系统和内分泌疾病可引起激越、情感不稳、烦躁不安和躁狂样症状。因此，首次出现非典型发作，尤其在高龄起病或伴神经系统体征时，需要进行针对潜在继发病因的检查。

社会心理应激可先于混合性表现出现，但并非必要病因。在易感者中，睡眠、日常节律和物质暴露的改变可相互作用，促成情感稳定性丧失。

一个重要的概念特征是，混合性表现并不一定只是两个不同发作之间的简单过渡阶段。两种极性的症状可以在同一时期内稳定共存，并构成综合征本身的核心。

DSM 与 ICD 的不同诊断构造正是这种复杂性的反映。DSM 倾向于先识别一个优势发作，再加上经过选择的相反极性症状；ICD-11 则承认，两组症状只要组合足够广泛且严重，就可以构成一个独立定义的 混合发作 。

临床表现

患者可表现为看似矛盾的 激活与抑郁组合。患者可能报告绝望、精神痛苦和死亡想法，同时却表现为言语快速、坐立不安、思维加速、睡眠减少和冲动行为。

病史必须分别重建抑郁症状和躁狂症状，不能预设其中一组症状的存在会排除另一组。必须确定哪些症状同时出现，哪些快速交替，以及哪些其实属于时间上分离的不同发作。

当躁狂成分占主导时，可出现欣快、夸大、睡眠需求减少、话多增加和过度活动，但同时伴有 烦躁不安、兴趣丧失、无价值感、绝望或自杀意念。

当抑郁成分占主导时，患者可能看起来非常抑郁，但同时报告精力增加、思维加速、话多增加、睡眠需求减少、冲动性或目的性活动增加。

易激惹 在临床混合性表现中很常见，但在两个诊断系统中具有不同的疾病分类学意义。它在 ICD-11 的描述中明确重要，而 DSM-5-TR 并未将其列为“伴混合特征”说明标注所要求的相反极性症状，因为易激惹既可见于抑郁，也可见于躁狂。

同样， 精神运动性激越 和注意易分散也未被计入 DSM 的相反极性症状，以减少两种极性之间的现象学重叠。它们未被列入说明标注标准，并不意味着临床上不常见或不重要。

思维可以快速、拥挤且难以控制，而内容仍然悲观或带有自杀性。这种思维形式加速与抑郁性内容并存，是混合性表现中临床上最具特征性的组合之一。

对 睡眠 改变必须精确分析。抑郁患者可有失眠并感到筋疲力尽，而睡眠需求减少意味着以较少睡眠仍能维持功能。抑郁期间出现后者，会提高对相反极性激活的怀疑。

冲动性可与绝望并存并增加临床危险性。消费、物质使用、高风险性行为、鲁莽驾驶或攻击行为，可与无价值感和死亡想法同时出现。

心境不稳定 可以非常明显，表现为欣快、易激惹、焦虑、哭泣和烦躁不安之间快速转换。在 ICD-11 中，混合发作可包括同一天内极其快速的交替，只要总体表现满足其他要求。

精神病性症状可出现在 ICD-11 混合发作中，也可出现在 DSM 的伴精神病性特征和混合特征的躁狂或抑郁发作中。夸大妄想可与罪恶、被害或虚无妄想共存，使行为尤其难以预测。

焦虑可非常强烈，并伴紧张、激越、灾难即将发生的感觉以及无法停止思维流。焦虑和激越不能自动被解释为混合特征，而应进一步查找特异性的躁狂症状。

必须直接评估 自杀性 。绝望、死亡想法、精力增高和冲动性同时存在，可能形成尤其令人担忧的风险特征。任何量表都不能确定地预测自杀行为，因此风险评估必须基于临床并反复进行。

精神状态检查可见患者同时烦躁不安且过度活动，言语加速但内容消极，易激惹明显，情感快速变化，判断力受损。严重病例可出现激越、精神病性症状或无法维持自身安全。

来自家属和亲近者的信息有助于确定症状的时间顺序。患者可能只记得抑郁成分，或者相反，淡化烦躁不安而主要描述精力增加。

必须与单纯的 激越性抑郁区分。激越、焦虑和失眠可出现在抑郁中而没有真正的躁狂极性症状。因此，识别混合特征必须应用所使用诊断系统的具体标准。

检查与诊断

诊断首先要求明确使用的是哪一种疾病分类系统。笼统写成“DSM-5-TR 混合发作”是不正确的，因为 DSM-5-TR 并没有这一独立类别。反之，仅谈“伴混合特征”说明标注，也不能完整描述 ICD-11 分类。

在 DSM-5-TR 中， 伴混合特征 说明标注可用于躁狂发作或轻躁狂发作，前提是在发作的大多数日子里至少存在三项特定抑郁症状。

在躁狂发作或轻躁狂发作期间，DSM-5-TR 的“伴混合特征”说明标注要求至少有以下三项同时存在的抑郁症状。

• 显著的烦躁不安或抑郁心境。
• 对所有或几乎所有活动的兴趣或愉悦 明显减退。
• 精神运动性迟滞。
• 疲劳或精力丧失。
• 无价值感或过度、不恰当的罪恶感。
• 反复出现死亡想法、自杀意念或自杀行为。

当主导发作为 重性抑郁发作时，同一 DSM 说明标注则要求至少三项经过特定选择的躁狂或轻躁狂症状。

在重性抑郁发作期间，DSM-5-TR 的“伴混合特征”说明标注要求至少有以下三项同时存在的躁狂或轻躁狂症状。

• 心境高涨或膨胀。
• 自尊增高或夸大。
• 话多增加或有持续说话的压力。
• 思维奔逸或主观感觉思维加速。
• 精力或目的性活动增加。
• 增加或过度参与可能产生不良后果的活动。
• 睡眠需求减少。

相反极性症状必须代表相对于平时行为的改变，并且也能被他人观察到。易激惹、注意易分散和精神运动性激越不计入 DSM 的相反极性症状，因为它们在两种极性中高度重叠，即使临床上可能非常突出。

如果抑郁期间完全满足真正 躁狂发作的标准，患者就不能仅分类为重性抑郁障碍伴混合特征；排除继发病因后，躁狂的存在会导向双相 I 型障碍的诊断。

ICD-11 则对混合发作采用自身的诊断要求。必须同时或极快交替地存在多种显著躁狂症状和多种显著抑郁症状，并伴与一种或两种极性相符合的心境改变。

根据 ICD-11 CDDR，识别混合发作需要多种显著躁狂症状和多种显著抑郁症状同时存在或快速交替，并且心境改变须在几乎每天的大部分时间内持续至少两周，因治疗而缩短者除外。

• 心境改变可以是 抑郁性、烦躁性、欣快性或膨胀性。
• 必须存在属于 两种极性的显著表现。
• 症状必须造成 显著功能损害 ，或伴随妄想或幻觉。
• 症状不能用 物质、药物或躯体疾病的影响更好地解释。

在 ICD-11 中，既往有 躁狂发作或混合发作 即可满足双相 I 型障碍的发作史要求。因此，混合发作不属于双相 II 型障碍的定义，后者要求有轻躁狂和抑郁发作且既往没有躁狂或混合发作。

ICD-11 的两周时间阈值存在一个重要的纵向例外：既往已经发生过躁狂发作或混合发作的人，如果其他要求均满足，则新的混合发作可以在两周之前得到识别。

诊断评估必须立即包括 自杀风险。应询问死亡想法、意图、计划、获取自杀手段的机会、既往自杀未遂、冲动性、激越、精神病性症状、物质使用以及患者配合维持自身安全的能力。

从家属获取旁系信息对于判断症状究竟是真正同时存在，还是属于不同发作的连续出现可能至关重要。患者自知力差或心境快速不稳定时尤其如此。

躁狂和抑郁量表可量化各自维度，但不能替代诊断。不存在任何实验室或器械检查对混合状态具有 特异诊断性 。

全血细胞计数、电解质、肾肝功能、甲状腺功能、毒理学检查、妊娠试验以及其他检查，应根据病史、体格检查和计划治疗选择。神经影像和 EEG 仅用于怀疑神经系统病因或临床表现非典型的病例。

鉴别诊断首先包括伴 激越 但没有真正躁狂症状的抑郁。焦虑、失眠、易激惹和坐立不安本身不足以应用 DSM 的混合特征说明标注。

ADHD 可产生注意易分散、多动和冲动，但通常是始于发育期的持续性病程。双相障碍要求心境和精力发生发作性改变。

边缘型人格障碍可表现为明显情感不稳和冲动，但其波动通常嵌入广泛持久的模式中，并往往与人际关系高度反应性相关。鉴别诊断必须依据时间模式和完整综合征特征。

兴奋剂中毒、戒断、糖皮质激素和其他药物可产生混合症状。药物性静坐不能 还可模拟躁狂性激越，应根据其与抗精神病药或其他药物的时间关系以及特征性的运动性坐立不安加以识别。

快速循环 并不是混合发作的同义词。它描述的是双相障碍在一年内出现高频率、彼此分离的发作，而混合状态是指同一临床时期内两种极性症状同时存在或快速交替。

治疗与预后

混合状态的治疗比典型单一极性表现更复杂，首先取决于 潜在诊断。伴混合特征的躁狂、伴混合特征的双相抑郁、伴混合特征的单相重性抑郁以及 ICD-11 混合发作，不应被当作完全等同的实体来治疗。

首要任务是 安全。抑郁症状、激越、冲动性、睡眠减少和精力增加同时存在时，需要直接且反复评估自杀风险。如果在限制性更低的环境中无法安全管理风险，应考虑住院或强化治疗。

必须纠正诱发因素：停用相关物质、处理中毒或戒断、恢复正常睡眠并减少刺激。双相障碍患者在抗抑郁治疗期间出现混合性表现时，应迅速重新评估治疗方案。

CANMAT/ISBD 2021 建议尤其重要，因为它们专门评估混合性表现。关键结论是：对于 DSM-5 定义的伴混合特征的躁狂发作或抑郁发作，没有任何治疗达到可被推荐为一线治疗所需的证据等级，这反映了该特异性证据质量有限。

对于 DSM-5 定义的 躁狂伴混合特征 ，CANMAT/ISBD 将阿塞那平、卡利拉嗪、双丙戊酸钠和阿立哌唑列为二线选择。具体选择应依据严重程度、精神病性症状、既往疗效和不良反应特征个体化。

对于 双相抑郁伴混合特征，CANMAT/ISBD 2021 根据现有证据将卡利拉嗪和鲁拉西酮列为二线选择。这些建议不能自动套用于伴混合特征的单相重性抑郁。

对于旧版 DSM-IV 的 混合发作，因为已有较大研究基础，CANMAT/ISBD 将阿塞那平和阿立哌唑列为一线选择，将奥氮平、卡马西平和双丙戊酸钠列为二线选择。必须明确，这一治疗层级来源于一个与 DSM-5 说明标注并不等同的疾病分类定义。

抗抑郁药 需要特别谨慎。在伴混合特征的双相障碍患者中，应避免抗抑郁药单药治疗；当存在明显激活成分或既往有转相史时，国际指南也建议对辅助使用保持谨慎。

对于符合 重性抑郁障碍 伴混合特征标准、但从未有躁狂或轻躁狂发作的患者，证据基础不同，方法学上不能自动应用双相障碍的治疗算法。不过，必须严密监测是否出现更强激活，并持续纵向重新评估诊断。

锂盐仍是双相障碍急性治疗和维持治疗的重要药物，但混合特征的存在可影响急性期治疗选择；在某些患者中，采用对该表型具有特异性证据的抗精神病药或其他心境稳定剂可能更合适。

丙戊酸盐 在躁狂和混合性表现中有疗效证据，但使用必须严格遵守 AIFA 和 EMA 的限制。丙戊酸盐用于双相障碍时孕期禁用；对具有生育潜力的女性须采取严格的妊娠预防措施；接受治疗的男性目前也有特定预防要求。

当临床表现包括严重精神病性症状、激越或行为风险时， 抗精神病药 是治疗的核心组成部分。个体的代谢、神经系统、内分泌和心血管风险特征应指导药物选择。

电休克治疗 可在严重且难治的情感状态中考虑，尤其在需要快速起效、既往治疗失败或存在紧张症时。决定应由专科医生作出，并同时规划继续期治疗。

环境管理包括减少刺激、稳定睡眠觉醒节律，并限制患者接触容易导致冲动行为的工具或情境。严重病例中，这些措施是药物治疗的补充，而不是替代。

急性不稳定得到控制后，社会心理干预的重要性增加。 心理教育、家庭干预、认知行为治疗和节律稳定策略可改善依从性并帮助识别前驱信号。

混合性表现后的维持治疗必须个体化。CANMAT/ISBD 强调，DSM-5 混合状态后的特异性证据仍有限；对于旧 DSM-IV 混合性表现，喹硫平和其他维持策略有更充分数据，但必须记住诊断定义不同。

与没有相反极性症状的表现相比，混合性表现的预后往往更复杂。临床研究将混合特征与更高复发率、共病、精神病性症状、物质使用、更长的缓解时间以及更高自杀风险联系起来。

这些关联描述的是群体，不能确定地预测单个患者的病程。预后取决于潜在诊断、严重程度、既往发作、治疗、依从性、共病和照护连续性。

急性发作缓解后必须继续监测 残留症状 ，包括抑郁极性和躁狂极性症状。一个看似已不再抑郁的人仍可能保留阈下激活，反之亦然，这会影响风险和复发预防。

并发症

混合性表现临床上最重要的并发症是较高的 自杀行为风险。绝望、激越、思维加速和冲动性并存，可使临床状态尤其不稳定。

不过，没有任何症状组合能够确定地预测自杀。风险必须随时间重新评估，并考虑自杀意念、意图、获取手段的机会、既往自杀未遂、精神病性症状、物质使用、可获得的支持以及近期临床变化。

冲动性可导致 事故、危险驾驶、高风险性行为、失控消费以及其他造成持久后果的决定。抑郁成分并不能防止这些行为，反而可以与它们同时存在。

酒精或其他物质的问题性使用可在混合状态中出现或加重，促成去抑制、失眠和治疗依从性下降。物质使用共病还会使诊断过程更加复杂。

失眠 或睡眠需求减少可进一步推动失稳。进行性睡眠丧失既可加重躁狂成分，也可加重易激惹、焦虑和紊乱。

易激惹、冲动性、悲观和去抑制的组合可引起人际和职业冲突。患者可能一方面觉得自己失败，另一方面又对批评作出攻击性反应，造成显著社会后果。

精神病性症状可增加危险决策或拒绝治疗的风险。与其他心境发作一样，精神病性症状是该状态的 临床特征 ，不能简单描述成在发作之后才出现的并发症。

最初被解释为单相抑郁伴混合特征的表现，在随访中如果出现真正的轻躁狂或躁狂发作，可以重新分类。因此，纵向诊断必须对新的临床证据保持开放。

对于双相障碍患者，不恰当地处方抗抑郁药可能在部分患者中促成进一步激活或不稳定。医源性风险强调了在治疗前和治疗期间系统查找相反极性症状的重要性。

显著功能损害可导致失业、经济困难、关系恶化和住院需求。因此，恢复过程通常需要在急性症状减轻后继续进行干预。

不完全缓解可遗留两种极性的 残留症状 ，增加之后再次急性发作的脆弱性。监测应包括睡眠、精力、思维、心境、活动和自杀意念。

最后，所采用的治疗本身可引起代谢、神经系统、肾脏、甲状腺或生殖方面的并发症。恰当的专科管理必须整合疗效、复发预防和系统的药物安全监测。

参考文献
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR). American Psychiatric Association Publishing. 2022.
2. World Health Organization. Clinical descriptions and diagnostic requirements for ICD-11 mental, behavioural and neurodevelopmental disorders. World Health Organization. 2024.
3. Yatham LN et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord. 23(8), 2021: 767-788.
4. Yatham LN et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 20(2), 2018: 97-170.
5. Swann AC et al. Bipolar mixed states: an International Society for Bipolar Disorders Task Force report of symptom structure, course of illness, and diagnosis. Am J Psychiatry. 170(1), 2013: 31-42.
6. Swann AC. Mixed features: evolution of the concept, past and current definitions, and future prospects. CNS Spectr. 22(2), 2017: 161-169.
7. Solé E et al. Mixed features in bipolar disorder. CNS Spectr. 22(2), 2017: 134-140.
8. Pacchiarotti I et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am J Psychiatry. 170(11), 2013: 1249-1262.
9. Department of Veterans Affairs and Department of Defense. VA/DoD Clinical Practice Guideline for the Management of Bipolar Disorder. Washington, DC. 2023.
10. National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar disorder: assessment and management. Clinical Guideline CG185. 2014, updated 2025.
11. McIntyre RS et al. Bipolar disorders. Lancet. 396(10265), 2020: 1841-1856.
12. Merikangas KR et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry. 68(3), 2011: 241-251.
13. Mullins N et al. Genome-wide association study of more than 40,000 bipolar disorder cases provides new insights into the underlying biology. Nat Genet. 53(6), 2021: 817-829.
14. Hibar DP et al. Cortical abnormalities in bipolar disorder: an MRI analysis of 6503 individuals from the ENIGMA Bipolar Disorder Working Group. Mol Psychiatry. 23(4), 2018: 932-942.