锂盐

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

锂 是一种治疗指数窄的心境稳定剂，尤其在双相障碍中具有确立作用。精神科临床中用于躁狂，尤其用于预防双相障碍复发；重性抑郁障碍抗抑郁药反应不足时，也可加用锂。上述用途在证据强度、目标血锂浓度和治疗持续时间方面并不等同，因此必须区分。意大利碳酸锂产品说明书仍保留历史性的获批表述，而当代临床实践还通过更新的国际指南界定适应证、血浆水平和监测。

最影响临床使用的特征，是全身暴露、疗效和毒性之间关系紧密。锂不经肝脏代谢，几乎完全由肾脏清除；肾小球滤过、钠摄入、循环血容量变化，或开始使用降低锂清除率的药物，都可使血浆浓度迅速升高。因此，正确处方不只是选择剂量，还包括 标准化血锂浓度测定、患者教育、相互作用管理以及肾脏、甲状腺和钙代谢监测。

药理学、作用机制与药代动力学

锂是一价离子，并不存在一个单独药理靶点可以独自解释其心境稳定作用。实验模型提示，它可调节多种细胞内信号系统，包括磷酸肌醇循环和酶 糖原合酶激酶 3 （GSK-3），并影响第二信使、基因表达、单胺能和谷氨酸能传递、昼夜节律、线粒体功能以及参与突触可塑性的通路。这些机制具有生物学合理性，并在不同实验层面获得证据，但不能把临床疗效归因于单一分子级联，也不能用某个机制性生物标志物预测个体患者反应。

口服后，锂从胃肠道吸收；达峰速度和血浆波动取决于剂型。其临床上与血浆蛋白结合程度可忽略，不经肝脏代谢，并逐渐分布于全身水分。清除几乎完全依赖肾脏。相当一部分滤过的锂在近端小管通过与钠处理相关的途径重吸收，因此造成 钠耗竭 或有效循环容量下降的情况往往会促进锂重吸收并升高血锂浓度。

锂的半衰期存在差异，并随年龄、治疗持续时间以及肾功能下降而延长；达到稳态需要数天。因此，刚调整剂量后立即测得的血浆浓度并不代表稳态暴露。NICE 指南建议在开始治疗约 1 周后以及每次调整剂量后进行首次复查，并反复检测直至稳定；意大利产品说明书同样指出，应在达到稳态后进行评估。

要正确比较不同时间获得的数值，采血标准化至关重要。临床实践中，血锂浓度通常测定为距离末次剂量约 12 小时的谷浓度 ，除非具体剂型或当地方案另有规定。没有末次服药时间信息的单一数值可能具有误导性。每日剂量分配方式的改变也会影响不同血锂浓度之间的比较，解释意外结果时必须考虑。

锂与肾功能之间还具有特别密切的药代动力学关系。eGFR 降低、伴发发热、呕吐或腹泻的疾病、液体或钠摄入显著变化，以及开始使用影响肾灌注或肾小管重吸收的药物，都可能使原本稳定的剂量变为过量。因此，预防毒性的核心在于及早识别会改变清除率的情况。

在双相障碍中的作用

在 双相障碍 中，锂是疗效证据历史最悠久的药物之一。国际指南将其列为急性躁狂的一线选择之一，更重要的是维持治疗的核心药物之一。抗躁狂作用并非立即出现：对于严重激越、精神病性症状或需要快速控制行为的患者，初期可能需要联合抗精神病药，或选择起效更快的策略，具体仍取决于严重程度和合并症。

维持治疗 是锂获益最为确立的领域。随机研究、荟萃分析和网络荟萃分析显示，与安慰剂相比可降低复发风险，同时预防躁狂发作和抑郁发作，尽管并非所有患者的反应特征相同。既往对锂反应良好、发作性明确且发作间期缓解、典型双相病程，在观察性研究中与更高获益概率相关，但这些因素都不是绝对预测标准。

对于成人维持治疗，ISBD/IGSLI 工作组就标准血锂浓度达成共识： 0.60–0.80 mmol/L；若反应良好但耐受性差，可降至 0.40–0.60 mmol/L；若反应不足且耐受良好，可升至 0.80–1.00 mmol/L。NICE 对开始锂治疗者建议 0.6–0.8 mmol/L；若治疗期间复发，或持续存在造成功能受损的阈下症状，则建议考虑至少 6 个月维持 0.8–1.0 mmol/L。这些范围属于临床目标，不能替代具体获批剂型的产品说明。

在 急性躁狂 中，部分指南采用高于维持期的目标血浆水平，前提是耐受性和肾功能允许。但不能机械地把一个国际通用范围应用于所有产品：产品说明书可能规定不同界限，而且毒性风险随暴露增加。目标水平应根据临床阶段、剂型、适用建议和患者特征确定。

在 急性双相抑郁 中，锂具有临床依据，尤其当它本身已适用于纵向心境稳定时可能合适，但其单药急性抗抑郁疗效证据不如维持治疗证据稳健。因此，现代建议不能简单概括为“锂始终是双相抑郁发作的一线抗抑郁治疗”。选择取决于既往反应史、主要极性、转躁风险、当前维持治疗以及对抑郁期有特异性证据的替代方案。

锂在心境障碍长期治疗中的一个潜在优势涉及自杀风险。较早的随机试验荟萃分析和大量观察性研究提示可减少自杀或自伤行为；但一项更新的、仅纳入随机试验的荟萃分析认为相关证据 尚无定论。因此，可将潜在抗自杀作用作为总体评估中的有利因素之一，但不能描述为确定、普遍或独立于心境障碍控制的属性。

单相重性抑郁中的增效治疗

在重性抑郁障碍中，锂通常不作为初始单药抗抑郁治疗。其最重要的用途是 增效治疗，即在充分抗抑郁治疗反应不足时加用锂。对照研究的荟萃分析支持这一策略，其证据历史上首先来自三环类抗抑郁药，后来也扩展到第二代抗抑郁药。

开始锂治疗的决定应置于诊断和治疗重新评估框架中。增效前必须确认障碍确实是单相性，抗抑郁药剂量和疗程充分，依从性足够，并且不存在可解释反应不足的躯体疾病、物质或药物。还必须重新评估双相特征的可能性，因为一旦出现轻躁狂、躁狂或存在提示性病史，就会深刻改变药物策略。

NICE 指出，锂用于抗抑郁增效时，治疗性血浆浓度通常 至少为 0.4 mmol/L 且不应超过 1.0 mmol/L。老年患者可适合较低水平，同时考虑肾功能和对不良反应更高的敏感性。无论如何，浓度必须结合反应、耐受性和个体风险解读：不存在能保证抗抑郁反应的血锂浓度。

应通过重复临床测量，并在与治疗目标一致的时间窗口内评估获益。如果没有出现具有临床意义的优势，无限期继续治疗只会使患者承担监测和风险而没有已证明的获益。如果增效有效，疗程应根据发作次数和严重程度、复发风险、耐受性和偏好个体化，并避免突然停药。

在单相抑郁中，当希望采用具有长期临床经验且机制不同于基础抗抑郁药的增效策略时，锂可能尤其有用。但它并不自动优于其他增效策略：与第二代抗精神病药、抗抑郁药联合、强化心理治疗或其他选择相比，具体取舍取决于临床特征和适用建议。

血锂浓度、滴定与监测

只有在确认能够可靠监测后才能开始治疗。NICE 建议处方前记录 体重或 BMI、包括 eGFR、尿素和电解质在内的肾功能、钙、甲状腺功能和全血细胞计数；存在心血管疾病或危险因素时应进行 ECG。对于具有生育可能的人群，在开始或改变治疗前应讨论生育规划、可能妊娠以及围产期风险。

开始治疗约 1 周后及每次剂量调整约 1 周后应检查血锂浓度，随后密切监测直至稳定。第一年内，NICE 通常建议每 3 个月检查一次。第一年后，稳定患者可延长至每 6 个月；高龄、使用相互作用药物、存在肾脏、甲状腺或钙异常风险、临床控制不佳、依从性不佳或血浆水平较高者仍应每 3 个月检查。

肾功能、包括钙在内的电解质、甲状腺功能和体重或 BMI 至少每 6 个月重新评估一次；若存在异常、eGFR 恶化、内分泌症状或风险增加情况，则应更频繁。eGFR 下降速度比单次孤立的肌酐值更有信息价值；持续恶化需要重新评估监测频率、伴随药物和获益风险比，必要时进行肾脏专科会诊。

监测并不只是实验室检查。每次就诊都应询问或检查震颤、共济失调、构音障碍、协调障碍、认知改变、多尿、多饮以及其他可能的 神经毒性征象，即使测得浓度看起来并非异常高也可能出现。慢性治疗时，临床严重程度与单次血锂浓度可能并不完全相关，尤其当暴露是逐渐升高时。

患者教育是监测不可分割的一部分。应维持相对稳定的液体和钠摄入，并识别可能迅速改变清除率的情况，如呕吐、腹泻、发热、大量出汗、长时间禁食或重大饮食改变。发生有脱水风险的急性疾病时，应联系医生并及时重新评估治疗和血锂浓度，而不是自行调整剂量。

短期和长期不良反应

最常见不良反应包括恶心、胃肠道不适、 细震颤、口渴、多尿，有时还有体重增加。部分症状在治疗初期或接近血药峰值时更明显，可通过调整剂量或剂型改善。新出现或明显变粗的震颤，尤其伴步态不稳、构音障碍或意识混乱时，应怀疑毒性。

肾脏方面，锂会降低尿液浓缩能力，可导致 肾性尿崩症，临床表现为多尿和多饮。长期治疗还可在少数患者中出现慢性肾小管间质性肾病并导致 eGFR 下降。风险随暴露持续时间、中毒发作和伴随肾脏危险因素增加。肾功能下降并不自动意味着必须停药：需要综合精神科获益、eGFR 变化趋势和进一步损害风险作出决定。

内分泌效应已有充分证据。锂可抑制甲状腺激素释放，促进甲状腺肿、TSH 升高和 甲状腺功能减退；已有甲状腺易感性时风险更高。当精神科获益显著时，可治疗的甲减并不一定要求停用锂。锂还与甲状旁腺功能亢进和 高钙血症相关，因此血钙属于定期监测项目。

其他不良反应还包括水肿、某些皮肤病恶化、心电图改变以及易感者的窦房结功能障碍。锂可诱发或加重 Brugada 综合征，意大利产品说明书中也有提示；相符的个人史或家族史需要特别关注。患者所述认知不良反应，如思维变慢或反应敏捷度下降，应区分锂本身、心境障碍、其他药物和甲状腺功能减退各自的贡献。

体重增加可能发生但并不一致，可受口渴、含热量饮料、甲状腺功能减退、合并症和伴随治疗影响。因此，体重监测不仅有外观意义，还可及早识别不利代谢趋势并检查可逆原因。同样，新出现多尿不应被视为不可避免的副作用，因为它可能提示具有临床意义的尿液浓缩障碍。

药物相互作用及影响血锂浓度的因素

最重要的相互作用是降低锂的肾脏清除。 NSAID虽不同分子间存在差异，但可升高血锂浓度；NICE 建议锂治疗患者避免自行使用 NSAID。如果必须使用抗炎药，应有计划地处方，并更密切监测血锂浓度和肾功能。

噻嗪类利尿剂通过改变钠平衡和肾小管重吸收，可显著升高血锂浓度。 ACE 抑制剂 以及血管紧张素 II 受体拮抗剂也可降低锂清除率并诱发毒性，尤其在肾功能不全、脱水或高龄情况下。因此，开始或停用这些药物时需要有计划地重新评估血锂浓度。

水盐平衡变化是一种重要的非药物相互作用。突然开始低钠饮食、脱水、胃肠炎、发热、剧烈出汗运动或其他降低循环血容量的情况可增加锂重吸收。相反，增加清除的变化可降低暴露。目标不是要求高盐摄入，而是保持相对稳定的习惯，并报告重要变化。

与血清素能药物联合并不一定产生药代动力学相互作用，但可增加神经系统不良反应负担，并在特定组合中促成血清素综合征风险。抗精神病药和其他精神药物还可能叠加震颤、镇静、锥体外系症状或代谢异常。因此，定期审查全部用药比简单的静态“禁用药物”列表更有用。

浓度稳定数月并不能保证临床情况改变后同一剂量仍安全。每一种新药、肾功能恶化或脱水发作都应被视为可能改变暴露的因素。这一特征解释了为什么慢性毒性常为医源性或由伴发事件促进，而不一定来自故意过量。

急性与慢性毒性

锂中毒可来自急性摄入、慢性治疗中的逐渐蓄积，或正在长期治疗患者发生急性过量。这些情形并不等同：慢性中毒时锂已有时间分布至组织，因此即使浓度低于近期急性摄入时所见，也可能出现重要神经表现。因此，严重程度不能仅以单一实验室阈值界定。

早期症状可包括恶心、呕吐、腹泻、震颤加重和无力。神经系统进展表现为 粗大震颤、共济失调、构音障碍、眼球震颤、反射亢进、意识混乱和嗜睡；严重时可出现癫痫发作、昏迷和心血管不稳定。正在使用锂的患者若新出现小脑体征或精神状态改变，在完成临床评估前应视为潜在毒性。

处理需要停用锂并紧急评估连续血锂浓度、肾功能、电解质、容量状态以及有指征时的 ECG。低血容量患者适当补液是核心措施，但需根据心脏和肾脏状况调整。体外清除技术用于严重中毒；EXTRIP 建议综合浓度、神经症状、肾功能、预计清除过程和其他临床特征。

严重中毒后，尤其血液透析后，可因锂从组织重新分布而出现血锂浓度反跳，因此需要连续监测。极少数病例可出现持续性神经后遗症。预防仍是最有效措施：识别相互作用、伴发疾病时及时测定血锂浓度，并清楚告知警示症状。

妊娠、哺乳、老年人与肾病

在 妊娠 期间，决定非常复杂，因为必须平衡母体复发风险与胎儿、新生儿风险。现代队列研究证实，妊娠早期暴露后心脏畸形风险呈剂量依赖性增加，但绝对风险低于早期历史估计中最令人担忧的水平。因此，锂既不能被描述为无风险，也不能被视为所有妊娠都自动禁用：选择需要专科评估、考虑替代方案并规划监测。

妊娠期间，随着肾小球滤过的生理变化，锂清除率可发生改变，并可能在临近分娩时再次下降。因此，已稳定患者需要个体化计划和更频繁监测，并注意呕吐、脱水和相互作用的产科药物。产后是双相障碍复发高风险期，在可能的情况下，应在分娩前制定继续或重新开始锂的策略。

锂可进入 母乳 ，而新生儿的清除能力低于成人。关于母乳喂养的建议并不统一，取决于剂量、早产情况、新生儿临床状态以及是否能够进行儿科专科监测。因此，不能脱离个体背景简单回答“可以”或“不可以”。

在老年人 中，肾清除常降低，与降压药、利尿剂和 NSAID 的相互作用更常见，神经毒性还可能与神经系统疾病或谵妄混淆。通常需要更低剂量和更谨慎的目标血浆水平，并根据适应证和耐受性确定。跌倒、震颤、认知恶化或平衡变差时，应同时重新评估血锂浓度和全部伴随治疗。

在 慢性肾病 中，开始或继续锂治疗需要特别谨慎。eGFR 降低会增加蓄积风险，但停用高度有效的治疗也可能导致显著复发。NICE 建议综合精神科疗效、肾功能恶化程度和速度，并在需要时征求肾脏专科意见。显著肾损害患者的具体产品说明书可能规定必须遵守的限制或禁忌。

停药与长期随访

除疑似中毒等需要紧急停药的情况外，不应突然停用锂。计划停药时，NICE 建议至少逐渐减量 4 周 ，并最好延长至 3 个月，即使同时开始了另一种抗躁狂药。快速停药与复发风险增加相关，在最初数月尤其明显。

停药后应至少 3 个月监测躁狂和抑郁的早期征象，并继续实施复发预防策略。对于多年获得极佳反应的患者，若因肾脏或内分泌不良反应考虑停药，需要特别仔细评估，因为失去的获益可能很大，而且不能假定重新使用后一定恢复原有反应。

长期随访必须同时整合疗效与安全性。治疗结果并不是单纯血锂浓度“在范围内”，而是心境稳定、功能良好、耐受性可接受、无毒性并能够维持适当监测的综合状态。通常应优先选择能够维持临床获益且暴露安全的最低剂量，而不是不加区分地追求较高血浆水平。

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