第二代抗抑郁药

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

所谓 第二代抗抑郁药 在临床意义上并非一个统一的药理类别，而是指三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂之后引入的一组药物，其机制更具选择性或多模式性。主要包括选择性血清素再摄取抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及多种非典型抗抑郁药。在成人重性抑郁中，它们目前是药物治疗的核心组成部分，因为在类别平均疗效相当的情况下，与三环类药物相比通常更易管理且过量用药毒性更低。

然而，对单一药物的反应仍存在异质性。比较性荟萃分析显示不同分子在平均疗效、可接受性和不良反应方面存在差异，但不存在对所有患者都普遍更优的抗抑郁药。因此，选择必须综合发作特征、个人或家族既往反应、合并症、自杀风险、伴随用药、相互作用、患者认为最重要的不良反应、是否妊娠、年龄、偏好以及适当剂型的可获得性。开始抗抑郁药前，还必须确认不存在提示双相障碍、物质使用或可改变诊断与治疗策略的医学状况。

当代指南并不把药物治疗视为每一种抑郁表现的唯一选择。较轻的障碍可根据偏好和具体情境采用心理治疗或其他干预，而在较严重的类型中，抗抑郁药通常是一线选择之一，可单用或联合心理治疗。目标不仅是降低症状评分，而是达到 临床缓解、恢复功能并预防复发，同时尽量减少不良反应和过早停药的风险。

分类与药理学原理

第二代抗抑郁药在药理学上具有异质性。 SSRI 主要抑制血清素转运体，即 SERT，从而增加突触内 5-羟色胺的可利用度。 SNRI 抑制 SERT 和去甲肾上腺素转运体，即 NET；两种作用的比例因分子而异，某些药物在较高剂量时去甲肾上腺素能成分更明显。然而，这种药效学差异仍不能确定地预测某位患者会对一个类别而非另一个类别产生反应。

在非典型抗抑郁药中， 米氮平 拮抗突触前 α2 肾上腺素能受体和多种血清素受体，并具有显著的 H1 拮抗作用，从而促成镇静和食欲增加。 安非他酮 抑制去甲肾上腺素和多巴胺再摄取，而没有临床占主导地位的血清素能作用。 曲唑酮 兼具 5-HT2 拮抗与血清素再摄取抑制作用，而 伏硫西汀 将 SERT 抑制与多个血清素受体亚型的调节相结合。阿戈美拉汀 则作为褪黑素 MT1/MT2 受体激动剂和 5-HT2C 受体拮抗剂发挥作用。

药理分类并不等同于监管适应证。一种分子可能获批用于重性抑郁，同时另行获批用于焦虑障碍或神经病理性疼痛，而同一适应证并不一定在所有司法辖区均获批准。因此，在意大利背景下，必须区分科学证据、AIFA/EMA 批准情况和报销资格。例如，去甲文拉法辛在意大利获批用于成人重性抑郁障碍，而度洛西汀的欧洲适应证包括重性抑郁、广泛性焦虑障碍和糖尿病周围神经病理性疼痛。

药代动力学差异具有重要临床意义。氟西汀及其代谢物去甲氟西汀半衰期较长，因此停药后浓度自然下降得更缓慢，但在开始不相容药物前也需要更长的洗脱期。相反，帕罗西汀和文拉法辛属于快速减量时更容易产生停药症状的药物。氟伏沙明和帕罗西汀具有显著的酶相互作用潜力；安非他酮抑制 CYP2D6；度洛西汀主要由 CYP1A2 和 CYP2D6 代谢；阿戈美拉汀尤其需要注意会增加其暴露的相互作用。

“血清素能作用”“去甲肾上腺素能作用”或“多巴胺能作用”的概念不应被转化为症状与神经递质之间的简单对应。不存在可证实血清素、去甲肾上腺素或多巴胺缺乏并据此指导个体处方的临床检查。乏力、精神运动迟缓、失眠、嗜睡、焦虑或食欲减退等症状，可以主要通过所期望或不期望的效应特征来影响选药，而不是因为它们能识别某种确定的神经化学机制。

起效时间也必须正确解读。生物学变化在最初几次给药后就会开始，但具有临床意义的获益往往需要数周。前两周内出现早期改善可能提示较好的预后；而在治疗剂量下经过足够疗程仍未缓解时，在定义为真正药物治疗失败之前，应重新评估诊断、依从性、剂量、疗程、合并症和伴随治疗。

治疗持续时间取决于复发风险。首发缓解后，抗抑郁药通常继续使用数月以巩固获益；反复发作史、重度抑郁、慢性病程、合并症或停药后复发可支持更长时间的维持治疗。决定必须个体化并定期重新评估，既避免过早停药，也避免未经复核的自动长期续用。

选择性血清素再摄取抑制剂

SSRI 包括氟西汀、舍曲林、艾司西酞普兰、西酞普兰、帕罗西汀和氟伏沙明。由于在疗效、耐受性和过量用药安全性之间取得较好平衡，与三环类药物相比，它们是重性抑郁中最常用的药物之一。各 SSRI 之间的平均疗效差异通常不大；临床实践中，更重要的是半衰期、相互作用、不良反应特征、伴随适应证以及患者既往反应。

最常见的早期不良反应包括 恶心、腹泻或消化不良、头痛、失眠或嗜睡、短暂焦虑加重、震颤和性功能障碍。血清素能抑制可导致性欲下降、高潮延迟或无高潮以及射精障碍。自发报告研究可能低估性功能障碍的真实发生率，因此在治疗前和治疗期间主动询问具有实际价值。

氟西汀半衰期特别长并具有活性代谢物；这会降低漏服单次剂量时血药浓度急剧波动的风险，通常也使即时停药综合征发生可能性较低，但同时会使相互作用持续更久，并要求在开始 MAOI 前留出更长间隔。其作用可能相对激活，治疗初期部分患者可出现失眠、坐立不安或胃肠道不适。

舍曲林广泛用于抑郁和焦虑障碍。其心血管特征总体较有利，也在心脏病患者中得到广泛研究，但这并不意味着它没有相互作用，也不意味着任何心血管疾病都应自动优先选择舍曲林。部分患者的胃肠道不良反应，尤其腹泻，可能更突出。

艾司西酞普兰是西酞普兰的 S 对映体，对 SERT 具有高度选择性。通常耐受良好且相互作用潜力相对较低。然而，西酞普兰和艾司西酞普兰需要注意 QT 间期延长，尤其在高剂量、高龄、心脏病、心动过缓、电解质异常或同时使用其他延长 QT 的药物时；必须遵守各自产品说明书规定的剂量限制。

帕罗西汀半衰期较短，抗胆碱能活性高于其他 SSRI，并且强力抑制 CYP2D6。快速停药时更常出现停药症状，并可促进体重增加和性功能障碍。对老年人而言，抗胆碱能负荷是不利因素；对于服用经 CYP2D6 代谢药物的人群，该相互作用可能具有临床重要性。

氟伏沙明广泛用于强迫症，并具有显著的酶抑制特征，尤其针对 CYP1A2 和 CYP2C19。因此必须仔细评估与其他药物的相互作用。没有充分证据证明，在重性抑郁中它本身比其他 SSRI 更具抗焦虑作用。

一种不常见但重要的并发症是低钠血症，常由 SIADH 介导，在老年人、低体重者、有低钠血症既往史者或使用利尿剂者中更常见。由于影响血小板功能，瘀斑和胃肠道出血风险可升高，尤其与 NSAID、抗血小板药或抗凝药联用时。规范剂量单药治疗时血清素综合征罕见，但与其他强血清素能药物或 MAOI 联用时会成为实际风险。

SNRI：文拉法辛、去甲文拉法辛与度洛西汀

SNRI 抑制血清素和去甲肾上腺素再摄取。文拉法辛在较低剂量时血清素能作用显著，随暴露增加，去甲肾上腺素能抑制变得更重要；去甲文拉法辛是文拉法辛的主要活性代谢物，药代动力学更简单；度洛西汀在治疗范围内对 SERT 和 NET 的抑制相对均衡。然而，这些药理差异仍不能可靠地把某个特定分子与某一种症状亚型对应起来。

文拉法辛对重性抑郁障碍和多种焦虑障碍有效。增加剂量可使部分患者的 血压 和心率升高，因此应监测血压，尤其在较高剂量或已有高血压时。恶心、出汗、失眠、性功能障碍和停药症状均为临床重要不良反应。

突然停用文拉法辛可引起头晕、不稳、感觉异常或“电击样”感觉、恶心、失眠、易激惹和流感样症状。发生率和严重程度存在差异，不应自动将其误认为抑郁复发。通常更适合逐渐减量，并根据剂量、治疗持续时间和患者既往经验加以调整。

去甲文拉法辛在意大利获批用于 成人重性抑郁障碍；产品说明书推荐剂量为每日一次 50 mg。更高剂量未能一致证明具有成比例的疗效优势，却可能增加不良反应。由于肾脏清除对其药代动力学贡献重要，肾功能不全时应根据产品说明书调整剂量。

度洛西汀在欧洲获批用于重性抑郁发作、广泛性焦虑障碍和糖尿病周围神经病理性疼痛。慢性疼痛存在时，可从临床角度考虑一种对特定疼痛综合征已有疗效证据的药物，但不能据此自动扩展到任何疼痛。其欧洲适应证并不包括度洛西汀在其他国家获批的全部疾病。

使用度洛西汀时必须考虑肝功能、饮酒以及药物相互作用。可能出现恶心、口干、便秘、出汗、失眠或嗜睡、性功能障碍和血压升高。停药应逐渐进行。严重肾功能或肝功能受损患者中，根据产品说明书，其使用可能禁忌或需要特定限制。

米那普仑在药理学上属于 SNRI，在某些司法辖区用于不同适应证；各国的可获得性和获批适应证并不相同。因此，在面向意大利临床实践的页面中，如果不核实具体可用产品及其批准情况，就不应把它描述为文拉法辛、去甲文拉法辛或度洛西汀的自动等效处方选择。

SNRI 与 SSRI 一样，在与其他强血清素能药物联用时存在血清素综合征风险；在未遵守规定洗脱期的情况下不得与 MAOI 联用。它们还可引起低钠血症，并在与影响止血的药物联用时增加出血风险。因此，与 SSRI 相比是否选择 SNRI，应依据整体临床情况，而不是基于 SNRI 普遍更优的观念。

米氮平、安非他酮与曲唑酮

米氮平 拮抗突触前 α2 肾上腺素能受体，并通过拮抗 5-HT2 和 5-HT3 调节血清素能传递，同时具有强力 H1 拮抗作用。它对重性抑郁有效；当失眠、食欲下降或体重减轻构成重要临床问题时，其特征可能具有优势。这一取向主要源于其药理效应和耐受性，而不是因为存在某种“对米氮平敏感”的抑郁生物学亚型。

镇静和食欲增加在最初数周尤其常见，并可促进体重增加。一种流行观点认为，较高剂量因去甲肾上腺素能成分增加而总是较少镇静，但这一关系缺乏足够证据，不能作为临床规则使用。滴定应依据疗效、耐受性和产品说明书，不应为了减少镇静而提高剂量。

与强血清素能抗抑郁药相比，米氮平平均较少引起性功能障碍，但并非完全不会发生。它可导致口干、便秘、水肿和血脂改变；中性粒细胞减少或粒细胞缺乏极为罕见，但根据产品警示，如出现发热、咽痛或无法解释的感染征象，需要紧急评估。

安非他酮 抑制去甲肾上腺素和多巴胺再摄取，对血清素能系统的直接作用很弱。在意大利，用于抑郁症的缓释制剂获批治疗重性抑郁发作。另一种安非他酮制剂用于戒烟：在没有参照具体产品说明书的情况下，适应证、剂型和剂量方案不能互换。

与许多血清素能抗抑郁药相比，安非他酮更少倾向于引起性功能障碍和体重增加，但可导致失眠、激越、焦虑、头痛、口干和血压升高。 癫痫发作 风险具有剂量依赖性；根据产品说明书，在显著降低惊厥阈值的疾病中，包括癫痫和某些进食障碍，该药禁忌。此外，它是 CYP2D6 抑制剂，可增加多种药物的暴露。

曲唑酮 以剂量依赖方式结合 5-HT2A/5-HT2C 拮抗、SERT 抑制以及 α1 和 H1 拮抗作用。低剂量主要具有镇静作用，与用于抗抑郁治疗的剂量并不等效。因此，广泛用于失眠不能使人把小剂量晚间用药视为重性抑郁的充分治疗。

曲唑酮的不良反应包括镇静、头晕和 直立性低血压；在老年人或同时使用其他镇静药、降压药时，跌倒风险尤其重要。阴茎异常勃起罕见，但属于医疗急症。相互作用特征还取决于 CYP3A4 代谢以及与其他延长 QT 或增强镇静作用的药物联用。

这些药物与 SSRI/SNRI 之间的选择不应建立为固定等级体系。若失眠和体重减轻是突出问题，可优先考虑米氮平；若性功能障碍或嗜睡使血清素能药物不理想，可考虑安非他酮；曲唑酮可适用于特定患者。在所有情况下，都必须评估完整风险特征，而不能只看某一项可能有利的效应。

伏硫西汀与阿戈美拉汀

伏硫西汀 是一种多模式抗抑郁药：抑制 SERT，并与多种血清素受体相互作用，包括 5-HT1A、5-HT1B、5-HT3 和 5-HT7。在欧盟获批治疗成人重性抑郁发作。65 岁以下成人的推荐剂量通常为每日一次 10 mg，可根据疗效和耐受性在 5–20 mg 之间调整；老年患者的产品说明书要求更加谨慎，并采用较低起始剂量。

恶心是最常见的不良反应，主要出现于治疗最初几周。还可能出现头痛、头晕和性功能障碍，尽管在某些比较研究中，其性功能特征可能优于部分 SSRI。不能把伏硫西汀描述为不会引起性功能障碍，也不能称其专门适用于“认知型抑郁”。

临床试验显示伏硫西汀可改善抑郁患者的某些认知测量，但部分改善可能来自总体抑郁症状减轻。认知困难可参与治疗选择，但不存在能够确定筛选出会获得特异性认知获益患者的诊断标准或生物标志物。

伏硫西汀主要经 CYP2D6 代谢，其他途径也有参与。强 CYP2D6 抑制剂可增加其暴露，强酶诱导剂则可降低暴露。与其他血清素能抗抑郁药一样，不得与 MAOI 联用，并应注意血清素能药物、抗凝药、抗血小板药以及易发生低钠血症的情况。

阿戈美拉汀 是 MT1/MT2 激动剂和 5-HT2C 拮抗剂，在欧盟获批用于成人重性抑郁发作。晚间服用；获批起始剂量为 25 mg，对于改善不足的患者，在评估获益-风险比并遵守肝功能监测要求后，可增加至 50 mg。

阿戈美拉汀最主要的安全性问题是潜在的 肝毒性。治疗前以及大约治疗后第 3、6、12 和 24 周、增加剂量后及此后有临床指征时，均应进行肝功能检查。存在产品说明书规定禁忌情况时不得开始使用，并应按照产品信息中规定的肝脏阈值和标准停药。

与直接抑制 SERT 的抗抑郁药相比，阿戈美拉汀具有独特特征，对性功能的影响可能相对较小，但不能描述为无风险或总体更优。其平均疗效属于抗抑郁药水平，而肝功能监测的必要性是选择药物和维持依从性时的决定性因素。

维拉佐酮有时因兼具 SERT 抑制和 5-HT1A 部分激动作用而被纳入国际多模式抗抑郁药类别，但它并不是欧洲常规监管框架下的选项。为了避免将美国文献与意大利临床实践混淆，更适合分别讨论在欧洲实际获批且可获得的分子。

临床选择、滴定与监测

初始选择始于诊断。在开具抗抑郁药前，应询问病理性心境高涨、睡眠需求减少、活动增加或其他提示双相性的特征，因为双相抑郁需要与单相抑郁不同的策略。还应评估酒精和物质使用、伴随用药、甲状腺疾病、贫血、睡眠障碍以及其他可产生或加重抑郁症状的疾病。

滴定 应针对具体分子进行。部分药物可直接从标准治疗剂量开始，而另一些需要逐步增加以减少恶心、激活、低血压或镇静。老年、衰弱、有合并症或对不良反应高度敏感的患者，通常适合从较低剂量开始并更缓慢滴定。目标仍然是达到有效剂量，而不是因为担心早期不良反应而无限期维持亚治疗剂量。

必须以结构化方式评估反应。开始治疗后，应尽早检查耐受性、依从性、临床恶化、激越、失眠、躁狂或轻躁狂症状的出现以及自杀风险。年轻患者和高风险人群的初期随访应尤其密切。出现自杀意念既不能自动归因于药物，也不能作为抑郁的一部分而被忽视：需要立即进行临床评估。

如果在治疗剂量下经过充分疗程后获益仍部分或缺失，首先应问治疗是否真正充分。应核实依从性、吸收、相互作用、物质使用、诊断、合并症以及心理社会因素是否持续存在。之后可在有依据时考虑增加剂量、换用另一种抗抑郁药、联合心理治疗或采用增效策略。不存在适用于所有患者的唯一固定顺序。

实验室监测并非所有分子都相同。健康成人使用 SSRI 并不需要常规连续进行全套血液检查，但老年人或低钠血症易感者可考虑监测血钠。部分 SNRI 和安非他酮更需关注血压和心率。存在 QT 延长风险时应进行 ECG 和电解质检查。阿戈美拉汀的肝功能监测则是治疗安全性不可分割的一部分。

妊娠和哺乳期的决定不能简化为单一药物的风险类别。必须比较药物暴露风险与未治疗抑郁的风险，并考虑严重程度、既往复发、既往治疗反应以及具体分子特征。仅因发现妊娠而突然停用有效抗抑郁药可能有害，需要专科评估。

老年患者需要考虑多重用药、肾肝功能、跌倒风险、低钠血症、出血和 QT。肾病或肝病中的剂量调整具有药物特异性。癫痫患者或存在降低惊厥阈值因素者使用安非他酮时需特别谨慎或属于禁忌；肥胖或代谢综合征患者若体重增加构成重要风险，米氮平可能较不理想。

药物遗传学可在特定情境中发挥作用。CPIC 指南对部分药物-基因型组合提供建议，尤其涉及 CYP2D6 和 CYP2C19；但药物遗传学检测不能完整预测疗效和耐受性，也不能取代临床评估。将多个基因组合为商业评分的专有检测不应被理解为无误的诊断工具。

不良反应、相互作用与停药

应向患者预先具体说明不良反应，并区分可能短暂出现的反应与需要重新评估的反应。恶心、头痛、胃肠道不适、睡眠变化和轻度激活可在最初几周减轻；性功能障碍、体重增加或出汗可能持续。处理方法可包括调整服药时间、调整剂量、针对症状治疗或换用不同特征的药物，同时避免缺乏依据的经验性策略。

血清素综合征 由血清素能活性过度引起，其特征为精神状态改变、自主神经亢进与神经肌肉体征的不同组合，尤其是阵挛和反射亢进。强血清素能药物联用时风险增加，尤其是 MAOI 与 SSRI 或 SNRI 联用。临床怀疑时需要停用致病药物并紧急评估。

血清素能抗抑郁药与抗凝药、抗血小板药和 NSAID 联用可增加出血风险。CYP 抑制剂可升高其他精神药物、抗心律失常药、β 受体阻滞剂或镇痛药的浓度，而诱导剂可降低药物暴露。患者使用多种药物时，仅查阅说明书并不足够：必须系统评估药代动力学、药效学以及伴随临床状况。

QT 尤其在西酞普兰和艾司西酞普兰以及存在多个危险因素时值得关注。普通人群中尖端扭转型室性心动过速的绝对风险仍低，但在心脏病、心动过缓、低钾血症或低镁血症、高剂量以及同时使用多种延长复极的药物时升高。因此，当个体风险特征需要时进行 ECG 是合理的，并非所有健康年轻人都必须进行。

所有类别都可能出现停药症状，但不同分子的概率不同。最新荟萃分析估计，停药后有临床意义的一部分患者会出现症状；帕罗西汀和文拉法辛属于通常与较高风险相关的药物，而氟西汀较长的半衰期通常使症状不那么迅速出现。症状可包括头晕、恶心、失眠、焦虑、易激惹、不稳和感觉异常。

减量必须个体化。短期、低剂量治疗后，较简单的减量可能足够；长期使用或既往出现停药症状后，则可能需要更缓慢的递减，并在低剂量阶段采用比例更小的减量。与减量立即相关的恶化不应自动标记为复发：发生时间、症状性质和重新给药后的反应有助于鉴别诊断。

从一种抗抑郁药换到另一种时，可采用直接转换、交叉减量或洗脱期等不同策略。当存在血清素能风险或代谢相互作用时，短期重叠可能不适当。换用或停用 MAOI 时需要特定间隔；氟西汀因活性代谢物持续存在，需要更长洗脱期。具体时间必须依据实际使用药物的产品说明书核实。

有效的抗抑郁药管理并不止于开出处方。关于起效时间、不良反应、依从性、酒精和物质、停药风险、躁狂症状识别以及随访计划的教育，可以减少错误和不适当中断。最终决定应共同作出、记录，并随临床进展更新。

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