抑郁症中的抗精神病药

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

历史术语 神经阻滞剂 指今天更准确称为抗精神病药的药物。在抑郁症中，它们并不构成抗抑郁药类别，也不应被理解为普遍用于增强多巴胺能传递的药物。其作用取决于临床情况：部分第二代抗精神病药可作为 附加治疗 用于抗抑郁药反应不足的重性抑郁障碍；某些药物在双相抑郁中具有特定疗效和适应证；而在 精神病性抑郁 中，抗抑郁药与抗精神病药联合是标准药物治疗策略之一。

这三种情况不能互换。单相、非精神病性重性抑郁发作患者、处于抑郁期的双相障碍患者以及伴妄想或幻觉的重性抑郁患者，在诊断、预后和治疗依据方面均不同。因此，在使用抗精神病药前，必须精确定义诊断，确认既往治疗是否充分，排除由剂量、疗程或依从性不足造成的假性难治，并评估预期获益与代谢、神经、内分泌和心血管风险之间的平衡。

重性抑郁障碍中最有力的证据仅涉及部分第二代抗精神病药，不能外推至整个药物类别。不同分子、剂型和国家之间的 监管状态 也不同。在意大利，某些喹硫平缓释制剂获批用于 MDD 患者抗抑郁单药治疗反应欠佳后的重性抑郁发作附加治疗；阿立哌唑则有国际证据支持作为 MDD 增效治疗，但本次修订查阅的当前意大利 ABILIFY 产品特性概要（RCP）中并无这一适应证。讨论超说明书使用时，区分科学证据与获批适应证至关重要。

药理学依据及分子间差异

第二代抗精神病药在药理学上具有异质性。其临床活性来自与 多巴胺能、血清素能、肾上腺素能、组胺能系统以及某些分子或代谢物与单胺转运体的相互作用。因此不存在单一的“抗精神病药抗抑郁机制”。增效治疗中观察到的获益很可能来自对多个皮质和边缘系统回路的协同调节，但这并不能证明抑郁症的基础是简单的多巴胺或血清素缺乏。

阿立哌唑 是 D2、D3 和 5-HT1A 受体部分激动剂，同时拮抗 5-HT2A。在多巴胺张力较高时，其部分激动作用可表现为功能性拮抗；而在其他回路中可保留一定程度的多巴胺信号。这一特征有助于解释其相较更纯粹 D2 拮抗剂较少出现高催乳素血症，但并不能消除锥体外系不良反应风险：在抗抑郁增效治疗中，静坐不能 是临床上最重要的不良事件之一。

喹硫平 具有 5-HT2A 和 D2 拮抗作用，以及 H1 和 α1 肾上腺素能活性，后两者会促成镇静和直立性低血压。其活性代谢物去甲喹硫平还具有其他性质，包括抑制去甲肾上腺素转运体和作用于 5-HT1A。药理学可以解释为什么极低剂量时效应主要表现为镇静，而心境障碍的治疗作用需要经研究验证的剂量方案，不能等同于偶尔作为催眠药使用。

奥氮平 是一种多受体拮抗剂，对血清素、多巴胺、毒蕈碱和组胺受体均具有高亲和力。它是有效的抗精神病药，但在存在获益风险比更佳的替代方案时，其代谢特征会限制使用。食欲、体重、甘油三酯和血糖均可明显升高，因此必须持续将精神科获益与个体心脏代谢风险进行权衡。

氨磺必利 是一种苯甲酰胺类药物，主要作用于 D2/D3，并有文献描述其对 5-HT7 受体的额外作用。低剂量主要在较早期试验中用于心境恶劣和持续性抑郁表现。这些数据并不能使其成为当代重性抑郁障碍的标准治疗。即使低剂量也可能显著升高催乳素，因为结节漏斗通路的 D2 阻断具有临床意义。

左舒必利是舒必利的活性对映体，具有 D2 活性，也用于胃肠病学；与当今国际指南推荐的药物相比，其历史精神科文献明显更有限。早期存在抗抑郁研究并不足以支持将其作为与更充分验证的增效策略等效的替代方案。其可能的内分泌和锥体外系不良反应同样需要重视。

因此，一般原则是 分子特异性：必须针对单一药物分别评估疗效、剂量、剂型、获批情况、相互作用和不良事件。把喹硫平或阿立哌唑所证实的获益外推到所有抗精神病药，或者假定镇静剂量自动等于抗抑郁剂量，都不符合科学原则。

单相重性抑郁障碍与增效策略

在非精神病性重性抑郁障碍中，主要在充分选择的抗抑郁药以治疗剂量和足够疗程使用后仍出现 反应不足时考虑抗精神病药。在界定难治性抑郁之前，应重新评估诊断、依从性、发作持续时间、精神和躯体合并症、物质使用障碍、伴随药物以及是否可能属于双相谱系。药物增效不能纠正错误诊断，也不能弥补从未真正充分实施的抗抑郁治疗。

指南及增效策略的荟萃分析显示，与继续抗抑郁药加安慰剂相比，某些第二代抗精神病药可提高反应或缓解概率。但平均获益必须与因不良事件导致的停药更频繁以及药物间耐受性差异显著一并解读。因此，抗精神病药增效是一项 个体化选择，而不是每次部分反应后都必须采取的步骤。

喹硫平缓释制剂 在意大利尤其重要，因为部分 AIFA 产品特性概要规定，可用于 MDD 患者抗抑郁单药治疗反应欠佳后的重性抑郁发作附加治疗。在本次查阅的当前产品信息中，该适应证的滴定方案为第 1 和第 2 天 50 mg/日，第 3 和第 4 天 150 mg/日；临床研究中在 150 和 300 mg/日观察到抗抑郁效应。剂量仍须个体化，并维持在最低有效水平，尤其要考虑镇静、低血压、体重增加和代谢异常。

阿立哌唑 有多项国际试验和荟萃分析支持其作为 MDD 抗抑郁药反应不足时的附加治疗。在希望相较奥氮平或喹硫平减少镇静和代谢负担时常会考虑该药，但这种相对优势不等于无耐受性问题。静坐不能、坐立不安、失眠、恶心以及较少见的其他锥体外系不良反应都可能使治疗无法接受。本次查阅的当前意大利阿立哌唑 AIFA 产品特性概要中，适应证为精神分裂症和 I 型双相障碍，并不包括 MDD 附加治疗；因此在意大利将其用于抗抑郁增效时，必须按照超说明书用药法规进行处方评估。

奥氮平 具有作为联合治疗组成部分的证据，但在非精神病性单相抑郁中使用时，必须考虑其在第二代抗精神病药中属于最易引起体重增加和代谢异常的药物之一。奥氮平-氟西汀固定复方在美国具有特定适应证，但不能被描述为可普遍外推的意大利批准。奥氮平单药并不是单相 MDD 的标准抗抑郁治疗。

抗精神病药增效与其他策略之间的选择，例如更换抗抑郁药、联合抗抑郁药、锂盐、结构化心理治疗或躯体治疗，取决于既往治疗尝试的数量和质量、严重程度、自杀风险、是否有精神病性或紧张症症状、合并症以及患者偏好。严重或复杂病例的治疗序列应由专科管理。

必须采用明确的临床标准衡量反应。如果在治疗剂量下经过充分时间仍无显著获益，无限期继续抗精神病药只会增加风险而缺乏临床理由。即使药物有效，也应定期重新评估维持增效治疗的必要性，并计划任何减量，以避免突然停药以及把停药症状与复发混淆。

伴精神病性症状的抑郁

精神病性抑郁是出现 妄想 和/或 幻觉的重性抑郁发作。它比非精神病性抑郁更严重，需要特别关注自杀倾向、拒绝食物或液体、不动状态、紧张症、判断力受损和自我照护能力。精神病性症状可与心境协调或不协调，并应与分裂情感性障碍、双相障碍、原发性精神病以及器质性或药物性原因鉴别。

根据 NICE，对于伴精神病性症状的抑郁应考虑 抗抑郁药与抗精神病药联合，例如奥氮平或喹硫平，并进行专科监测。现有证据在多项研究中支持联合方案优于单独抗精神病药，但并未证明某一种抗精神病药普遍优于所有其他药物。因此，选择必须综合疗效数据、既往反应、代谢风险、锥体外系不良反应、QT、催乳素、镇静和相互作用。

STOP-PD 研究显示，在精神病性抑郁患者中， 舍曲林加奥氮平 的缓解率高于奥氮平加安慰剂。随后 STOP-PD II 显示，在已缓解患者中，继续奥氮平联合舍曲林与停用奥氮平相比可降低复发风险，但代价是进一步增加代谢不良反应负担。这些数据支持联合治疗，也说明精神病性症状消失后不应自动立即停用抗精神病药。

缓解后抗精神病药的最佳疗程并非人人相同。应考虑发作次数、精神病严重程度、缓解速度、耐受性、既往停药后的复发以及监测条件。NICE 建议考虑在缓解后继续抗精神病药数月，由医患共同决定，并最好有专科参与。

存在迫近自杀风险、严重躯体损害、紧张症、拒绝进食或需要极快起效时， 电休克治疗 可发挥核心作用。当临床严重程度需要适当躯体治疗时，不应因已有药物治疗方案而延误。

急性期缓解后，需要从纵向病程重新审视诊断。躁狂或轻躁狂出现、强烈提示性的家族史或既往相符发作，都可能将疾病重新分类为双相障碍，从而显著改变维持策略和抗抑郁药的作用。

双相抑郁

双相抑郁不是单相抑郁的变型，药物选择必须从识别 双相障碍开始。在加强抗抑郁治疗前，应主动寻找躁狂或轻躁狂发作史、发作性病程、家族史、早发以及相符临床特征。目标是在治疗抑郁期的同时，不增加转躁、心境不稳定或发作循环化的风险。

喹硫平 在双相抑郁中具有成熟证据，并在意大利获批治疗与双相障碍相关的重性抑郁发作。意大利产品特性概要对该适应证规定了特定滴定方案和与单纯镇静用途不同的治疗剂量。必须重新评估疗效和耐受性，因为嗜睡、低血压、体重增加和代谢异常可能限制继续治疗。

奥氮平 主要对躁狂和对躁狂期有反应患者的复发预防有效；其在双相抑郁治疗中的定位因指南和司法辖区而异。在美国，奥氮平-氟西汀联合获批用于双相抑郁，但这并不等于奥氮平单药在意大利获批用于抑郁发作。

阿立哌唑 在躁狂治疗及特定情况下预防躁狂复发方面有效，但急性双相抑郁单药试验并未显示足以使其成为抑郁发作标准治疗的抗抑郁疗效。因此，不能因为它在双相障碍中的作用就推断它自动适用于疾病的所有阶段。

双相抑郁的治疗还可包括本页并非主要讨论对象的其他分子，如心境稳定剂和具有特定证据的抗精神病药。选择取决于双相障碍类型、当前阶段、正在进行的维持治疗以及个体特征。使用抗抑郁药时，不能脱离激活风险和适当心境稳定覆盖的必要性单独考虑。

代谢监测尤其重要，因为许多双相障碍患者长期接受治疗，并可能逐渐累积心血管危险因素。预防复发的疗效应与体重、血压、血糖或 HbA1c 和血脂一并评估，避免表面精神状态稳定掩盖逐渐增加的躯体毒性。

主要药物的临床特征

喹硫平 是本页讨论药物中抑郁相关作用最广的分子：它具有双相抑郁适应证，并且某些缓释剂型可在 MDD 反应欠佳后用于增效。镇静常见，主要与 H1 活性有关，而 α1 阻断则促成直立性低血压。体重增加以及血糖、血脂异常要求监测，尤其在肥胖、糖尿病、血脂异常或高心血管风险患者中。

阿立哌唑 具有不同特征。其体重增加和代谢异常的平均风险低于奥氮平，但静坐不能可非常令人痛苦，必须识别，因为它可表现为坐立不安、严重焦虑或无法保持静止，并可能被误认为抑郁恶化。D2 部分激动作用降低高催乳素血症风险，在某些情况下还可降低其他抗精神病药引起的催乳素升高。

奥氮平 具有强效抗精神病作用，并在与抗抑郁药联合治疗精神病性抑郁方面有特定证据，但其代谢特征属于该类别中最不利者之一。处方前尤其需要记录体重或 BMI、血糖或 HbA1c 和血脂，并讨论食欲和体重增加风险。快速出现代谢改变需要临床干预，并可能要求重新评估药物选择。

氨磺必利 低剂量在心境恶劣研究中显示过疗效，但这些数据来自当前 MDD 治疗策略建立之前的文献。因此，不应把它作为现代、与更充分验证的增效方案等效的选择。即使低剂量也可能出现高催乳素血症，可表现为溢乳、月经紊乱、性功能障碍、不孕，长期还可能影响骨骼健康。

左舒必利 用于 MDD 的当代证据更加不足。描述其抗抑郁活性的早期研究不足以把它置于当今有荟萃分析和指南支持的策略同等地位。其 D2 作用可导致高催乳素血症和锥体外系不良反应；此外，它在胃肠病学中的使用可能使长期服用时这些风险被低估。

其他抗精神病药，如 利培酮 或 布瑞哌唑在某些国际背景下也有 MDD 增效治疗文献。但欧洲和意大利的批准情况未必与美国一致。例如，当前欧洲信息中布瑞哌唑获批用于精神分裂症，不应被描述为欧洲已批准的抗抑郁增效药物。

不能仅因患者报告失眠、快感缺失、淡漠或焦虑就选择这些药物。镇静在某些病例中可能是有用的临床效应，但并不等于抗抑郁疗效；同样，特殊的多巴胺能活性也不是反应生物标志物。处方必须源于诊断、现有证据和风险获益特征。

不良反应、相互作用与监测

抗精神病药的安全性特征高度 分子特异。代谢不良事件包括食欲增加、体重增加、高血糖和血脂异常；不同药物间差异很大，奥氮平属于代谢影响最显著的分子之一。神经系统不良反应包括静坐不能、帕金森综合征、肌张力障碍和迟发性运动障碍。具有 H1 和 α1 活性的药物尤其容易导致镇静和直立性低血压，而显著阻断结节漏斗通路 D2 时更易出现高催乳素血症和性功能障碍。

在抑郁治疗背景下开始抗精神病药前，至少应记录 体重或 BMI、血压和脉搏、营养状态与体力活动水平、空腹血糖或 HbA1c 以及血脂。应根据药物和适用建议考虑催乳素监测；存在内分泌症状或使用高风险药物时尤其重要。对不自主运动或其他锥体外系体征进行检查可提供有用的基线，用于后续随访。

NICE 建议在抑郁症的抗精神病药治疗中，前 6 周每周监测 体重 ，随后在第 12 周、1 年以及以后每年监测；血糖或 HbA1c 和血脂在第 12 周、1 年及其后每年复查，在风险较高或结果异常时应提高频率。这些时间间隔构成临床框架，不能替代单一药物的产品特性概要或高风险患者所需的更密集方案。

ECG 并非对每位患者和每种抗精神病药都一律必须，但当产品说明书要求，或存在心脏病、心律失常、晕厥、心血管危险因素或与其他延长 QT 药物联合时，应进行检查。电解质紊乱、心动过缓和多重用药同样可增加心律失常风险，应尽可能纠正。

药代动力学相互作用尤其涉及经细胞色素 P450 代谢的分子。喹硫平在很大程度上依赖 CYP3A4：强抑制剂可增加暴露，强诱导剂则可降低暴露。阿立哌唑主要由 CYP2D6 和 CYP3A4 代谢，因此抑制剂和诱导剂可能需要根据产品特性概要调整剂量。吸烟通过诱导 CYP1A2 可降低奥氮平暴露；突然戒烟则可能升高药物水平，需要重新进行临床评估。

与酒精、苯二氮䓬类、阿片类或其他镇静剂联用可加重嗜睡和精神运动功能受损。与其他延长 QT 或引起低血压的药物联用应个体化评估。出现发热、肌强直、精神状态改变和自主神经不稳定时，必须考虑罕见但严重的 抗精神病药恶性综合征；持续不自主运动则可能提示迟发性运动障碍，需要专科评估。

在伴 痴呆 相关精神病的老年患者中，抗精神病药与死亡率和脑血管事件增加相关，不能假定其风险与较年轻成人等同。妊娠和哺乳期的决定需要个体评估母体复发风险与胎儿或新生儿暴露；妊娠第三孕期暴露可能与新生儿锥体外系或适应症状有关。

治疗持续时间、停药与随访

抗精神病药的疗程取决于适应证。在 MDD 增效治疗中，只有在产生可证明的临床获益且获益持续超过风险时才应维持。在精神病性抑郁中，缓解后继续一段时间可降低复发，但疗程需要个体化。在双相障碍中，维持决定取决于具体药物、复发的极性及既往反应。

停药 在长期治疗后不应突然进行。快速减量后可能出现失眠、焦虑、恶心、激越和原有症状再现；精神病性或双相疾病患者突然停药还可能促进复发。减量速度应根据剂量、暴露持续时间、临床易感性以及减量过程中是否出现症状加以调整。

每次随访应区分四个维度： 抑郁疗效、精神病性或双相症状控制情况、主观不良反应和客观毒性。仅仅降低抑郁评分并不足够，如果患者出现明显静坐不能、体重快速增加或新发糖尿病，则必须重新权衡。同样，在严重精神病性抑郁中，如果药物对病情控制具有决定性作用且代谢风险得到主动管理，轻度体重增加可能是可接受的。

出现部分反应时，应避免不合理堆叠精神药物。每一项新增治疗都应有明确目标、判断疗效的时间窗口和监测计划。缺乏清晰临床假设的多药治疗会增加相互作用、镇静和代谢负担，并使单一治疗的获益与不良事件更难归因。

因此，最恰当的治疗应保证诊断、药物分子、剂量、剂型和疗程彼此一致。笼统谈论“具有抗抑郁作用的神经阻滞剂”会掩盖实质差异：喹硫平具有特定获批的抑郁适应证；阿立哌唑有强有力的国际 MDD 增效证据，但意大利监管状态不同；奥氮平在精神病性抑郁中特别相关，却具有较高代谢风险；氨磺必利和左舒必利在现代 MDD 治疗中的地位则边缘得多。

汇总表

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