抑郁症中的氯胺酮与艾司氯胺酮

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

氯胺酮是最初作为麻醉药开发的 R 与 S 对映体外消旋混合物；艾司氯胺酮是 S 对映体，并且在多个监管体系中都有针对抑郁症特定适应证获批的鼻内制剂。亚麻醉剂量的静脉氯胺酮和鼻内艾司氯胺酮可比传统抗抑郁药快得多地减轻抑郁症状，通常在最初数小时或数天即可观察到。这种快速起效并不等于永久治愈：如果没有后续策略，部分患者会失去获益，因此治疗需要患者选择、监测，并整合到总体治疗计划中。

区分药物分子、制剂和监管适应证至关重要。静脉外消旋氯胺酮在难治性抑郁中研究广泛，但在许多国家，其抗抑郁应用仍属于超说明书使用（off-label）。在美国，自 2025 年 1 月起，鼻内艾司氯胺酮获批用于成人难治性抑郁，既可单药使用，也可与口服抗抑郁药联合；而在欧盟，Spravato 对难治性重性抑郁障碍的批准要求与 SSRI 或 SNRI 联合。监管批准针对具体产品、制剂和人群，不能自动外推到药房配制制剂或不同给药途径。

作用机制与神经可塑性

目前最明确的初始药理靶点是谷氨酸 NMDA 受体，氯胺酮和艾司氯胺酮对其产生非竞争性拮抗。然而，抗抑郁作用不能简单解释为“阻断谷氨酸”。实验模型提出谷氨酸能传递发生短暂重组，相对增强经 AMPA 受体的信号，调节皮质和边缘系统环路，并激活与突触可塑性相关的细胞内通路，包括 BDNF-TrkB 和 mTOR。这些模型在生物学上具有合理性，也得到大量临床前观察支持，但其中并非所有环节都已被证实是人类抗抑郁效应的因果中介机制。

活性代谢物以及 R-氯胺酮和 S-氯胺酮之间的差异进一步增加了其药理复杂性。因此，把临床反应归结为单一受体，或把实验性生物标志物当作临床预测检测，都是不正确的。急性主观效应，包括解离，并不是已被证明的治疗必需条件，其强度也不应被追求为治疗目标。

与单胺能抗抑郁药相比，其临床上最突出的特点是起效速度。这使这些策略在难治性抑郁以及高严重度情境中特别重要，但并不会免除对鉴别诊断、自杀风险、双相障碍、精神病、物质使用和躯体疾病的评估。抑郁量表迅速改善本身并不能证明长期自杀风险降低。

难治性抑郁中的疗效

静脉氯胺酮随机试验已证实其在难治性重性抑郁患者中具有快速抗抑郁效应。单次输注后的反应可能明显，但往往是短暂的；重复给药研究显示，诱导期可以巩固获益，并且对部分有反应者而言，维持输注可延长疗效。然而，并不存在适用于所有人的单一通用维持方案，给药频率必须个体化，同时尽量减少累计暴露。

对于鼻内艾司氯胺酮，注册性研究评估了其在难治性抑郁中与新开始的口服抗抑郁药联合使用，并在部分试验中证明急性疗效；其他研究则帮助确定安全性、维持治疗和复发预防。在随机停药试验 SUSTAIN-1 中，稳定有反应或缓解后继续艾司氯胺酮加口服抗抑郁药的患者，复发风险低于改为鼻内安慰剂加口服抗抑郁药的患者。因此，研发项目表明，治疗获益并不限于单次给药，而是在有反应患者中需要继续治疗策略。

ESCAPE-TRD 试验在难治性抑郁患者中比较鼻内艾司氯胺酮加 SSRI/SNRI 与缓释喹硫平加 SSRI/SNRI，为缓解和获益维持提供了直接比较数据。这些结果进一步支持艾司氯胺酮作为难治性抑郁治疗选择的地位，但并不意味着它自动优于所有其他策略：选择和顺序取决于严重程度、既往治疗、合并症、可及性、偏好、风险以及 ECT 或 rTMS 等其他有效方案的可获得性。

伴急性自杀意念的抑郁

快速起效使艾司氯胺酮被用于研究重性抑郁发作且存在有意图的自杀意念、需要住院和紧急标准治疗的患者。在 ASPIRE 试验中，与安慰剂相比，艾司氯胺酮在两组都接受强化照护的前提下更快改善总体抑郁症状；但在主要时间点，自杀严重程度特异性指标的组间差异并未达到统计学显著。因此，准确表述应当是艾司氯胺酮在这一情境中可以快速减轻抑郁症状，而不是已经证实具有独立的自杀预防作用。

高自杀风险患者仍然需要立即进行安全评估、采取适当监护级别、危机处理、限制获得致命手段以及治疗抑郁发作。随后数小时出现的任何药物反应都不能替代这些措施。同样，若存在激越、精神病性症状、紧张症，或需要高度可靠的疗效，可根据临床情况考虑其他策略，包括 ECT。

对于鼻内艾司氯胺酮，必须区分快速改善抑郁症状与预防自杀。美国对重性抑郁障碍伴急性自杀意念或行为患者的监管适应证，指的是在完整照护路径中降低抑郁症状；并不能证明该药能够预防自杀、消除住院必要性或替代安全措施。在 ASPIRE 试验中，艾司氯胺酮是在强化标准照护基础上加用的，后者包括紧急精神科评估，并在有指征时住院。正确的临床解读必须把抑郁终点、自杀意念、自杀行为和死亡率分别看待。

患者选择与给药流程

治疗前必须确认诊断并充分记录治疗抵抗，区分真正无反应与剂量不足、疗程不足、依从性差或诊断错误。病史应询问躁狂或轻躁狂发作、精神病性症状、物质使用障碍、既往麻醉药或解离性药物经历、心血管、神经、肝脏和泌尿系统疾病、妊娠或妊娠可能性，以及合并用药。

静脉氯胺酮需要在能够监测生命体征并处理急性事件的临床环境中使用；鼻内艾司氯胺酮必须按照产品和当地监管体系规定的条件给药，并在给药后进行临床观察。在美国，Spravato 的分发和给药受 REMS 项目约束，要求在医务人员监督下使用，并监测镇静、解离和呼吸抑制等风险。由于短暂血压升高较常见，必须评估血压。

• 急性期应监测血压、意识状态、镇静、解离、恶心、眩晕及总体临床稳定性。
• 在按所用制剂说明确认充分恢复之前，患者不得驾驶或从事需要完全警觉的活动。
• 疗效评估应包括症状、功能、不良事件和自杀风险；单纯急性感知体验不足以作为疗效指标。
• 无反应时应避免在没有客观获益的情况下无限期继续治疗，并应重新评估整个治疗策略。

不良反应、滥用与长期安全性

最常见的急性事件包括解离、眩晕、镇静或嗜睡、恶心、知觉改变、焦虑、头痛，以及血压和心率短暂升高。多数具有自限性，但强度可能不同，因此需要在受控环境中给药。艾司氯胺酮还报告过呼吸抑制，少数情况下可能需要医疗干预。对于血压或颅内压升高会造成风险的心血管疾病，应特别谨慎，并遵循产品规定的禁忌证。

氯胺酮具有已知的滥用和依赖潜能。医疗监督下治疗的风险并不等同于娱乐性使用，但必须评估，尤其是既往存在物质使用障碍或剂量不断升级模式者。治疗不应演变为不受控制地在家使用未经验证的制剂。非医疗用途中的反复大剂量暴露与膀胱炎和泌尿道损伤有关；肝胆异常和可能的认知效应也是把暴露限制在必要范围内，并在长期治疗中监测相关症状的理由。

艾司氯胺酮维持治疗的安全性数据已经比最初使用阶段更加丰富，但与使用数十年的抗抑郁药相比仍不够成熟。因此，是否继续治疗应建立在定期重新评估的获益风险比基础上，并根据适用方案采用能够维持获益的最低给药频率。

在总体治疗计划中的作用与反应预后

氯胺酮和艾司氯胺酮不应被视为“根治方法”，也不只是简单的药理加速剂。其最稳固的作用在于难治性抑郁：在充分评估既往治疗后，将其纳入包括适当药物治疗、必要时心理治疗、睡眠和合并症干预、风险管理以及复发预防策略的治疗计划。初始反应应尽可能转化为功能恢复和长期维持。

个体预后具有明显异质性。部分患者可快速起效，并通过延长给药间隔维持；另一些患者只短暂反应或完全无反应。目前尚无经过验证、能够高准确度筛选反应者的临床或生物学标志物。因此，治疗决策仍基于群体证据、个体适宜性、前瞻性监测，并在获益风险比转为不利时停止治疗。

初始反应后，需要决定是否以及如何继续治疗。艾司氯胺酮已有随机复发预防研究支持在经过选择的反应者或缓解者中实施维持期治疗；静脉外消旋氯胺酮的维持证据较不标准化，不同中心方案存在差异。反应预后不能从单次输注推断：发作持续时间、治疗失败次数、合并症、依从性和照护连续性均会影响结局。即使起效迅速，功能恢复和复发预防仍需要纵向计划，包括基础治疗、必要时心理治疗及风险监测。