La teoria monoaminergica, formulata storicamente sulla base di osservazioni farmacologiche e metaboliche, proponeva un ruolo di serotonina, noradrenalina e dopamina. Oggi è considerata un modello parziale: i livelli periferici o liquorali dei metaboliti non sono biomarcatori diagnostici della depressione e i risultati dei singoli studi sono eterogenei.
Le prime teorie patogenetiche risalgono agli anni '60 e si fondano sull'osservazione che i farmaci antidepressivi agiscono potenziando l'attività dei sistemi monoaminergici cerebrali, in particolare attraverso l'inibizione della ricaptazione sinaptica o della degradazione enzimatica di noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) e dopamina (DA). Secondo questa impostazione, la depressione si accompagnerebbe a un deficit funzionale dei neurotrasmettitori monoaminergici, mentre la mania a un loro eccesso.
La formulazione storica di Schildkraut derivava soprattutto dagli effetti di farmaci che modificavano la trasmissione catecolaminergica. Gli studi su VMA, normetanefrina e altri metaboliti periferici o urinari hanno fornito risultati inconsistenti e non dimostrano un’eccessiva deaminazione intracellulare della noradrenalina né un deficit sinaptico causale.
Risposte della renina e altri indici adrenergici periferici sono stati studiati, ma non rappresentano una misura affidabile dell’attività noradrenergica cerebrale e non dimostrano un blocco ipotalamico o simpatico nella depressione.
Le concentrazioni liquorali di 5-HIAA sono state associate in alcuni studi a dimensioni quali impulsività o comportamento suicidario, ma non identificano la depressione né consentono una previsione individuale affidabile.
Nonostante il supporto iniziale, la teoria monoaminergica è stata parzialmente ridimensionata da alcuni rilievi clinici e farmacologici. In primo luogo, gli effetti terapeutici degli antidepressivi richiedono settimane per manifestarsi, nonostante le modificazioni neurochimiche compaiano dopo poche ore. In secondo luogo, sostanze come cocaina e anfetamine, che aumentano potentemente la disponibilità sinaptica di monoamine, non hanno effetti antidepressivi prolungati, mentre alcuni antidepressivi di nuova generazione non agiscono attraverso la ricaptazione monoaminergica.
L’esposizione cronica ad alcuni antidepressivi induce adattamenti recettoriali e intracellulari in modelli sperimentali e in alcuni studi umani. La direzione e la rilevanza clinica variano tra farmaci e sistemi, e la down-regulation beta-adrenergica o 5-HT2 non è un meccanismo universale né una causa dimostrata della risposta antidepressiva.
Accanto ai sistemi noradrenergico e serotoninergico, un ruolo rilevante è stato attribuito anche al sistema dopaminergico, in particolare in relazione ad anedonia, ridotta motivazione e rallentamento psicomotorio. Studi di gruppo hanno descritto associazioni tra questi sintomi e alterazioni dei circuiti della ricompensa, compresa la via mesolimbica, ma tali risultati non dimostrano una disfunzione dopaminergica costante nel singolo paziente.
Le alterazioni dopaminergiche sono state studiate soprattutto in relazione ad anedonia e motivazione, ma la farmacologia degli agonisti e degli autorecettori è eterogenea. L’apomorfina non dimostra un meccanismo depressivo generale mediato dai recettori D2, né esiste una ridotta attivazione D2 costante in tutti i pazienti.
Depressione può coesistere con parkinsonismo o comparire durante trattamenti antidopaminergici, ma tali associazioni sono influenzate da malattia, disabilità, indicazione terapeutica e altri fattori e non provano una singola ipodopaminergia causale.
Gli studi farmacologici sul sistema dopaminergico hanno prodotto risultati eterogenei. Agonisti dopaminergici possono avere un ruolo in condizioni selezionate, ma non dimostrano una singola “ipodopaminergia” causale della depressione.
Infine, sono stati individuati sottotipi recettoriali dopaminergici (D3, D4, D5), la cui precisa funzione nella patogenesi della depressione è ancora oggetto di studio. Alcuni di questi potrebbero rappresentare nuovi target farmacologici per lo sviluppo di terapie innovative.
Le concentrazioni liquorali di HVA sono risultate ridotte in alcuni studi e non in altri. Questi reperti non identificano sottotipi depressivi e non costituiscono una prova causale dell’ipotesi dopaminergica.
Le misure liquorali dell’acido omovanillico hanno mostrato associazioni inconsistenti e non sono utilizzate per diagnosticare sottotipi depressivi o quantificare il rischio suicidario.
In sottogruppi di pazienti sono state osservate alterazioni della regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, incluse modificazioni della secrezione di cortisolo. Direzione e frequenza variano, e l’iperattivazione dell’asse non è necessaria né sufficiente per la depressione.
In una parte dei pazienti sono presenti alterazioni dell’asse HPA. L’eccesso di glucocorticoidi può influenzare plasticità e funzione ippocampale, ma non è dimostrato che provochi universalmente neurotossicità, apoptosi o atrofia nella depressione.
Il test di soppressione con desametasone può risultare alterato in una parte dei pazienti, ma ha sensibilità e specificità insufficienti per la diagnosi e non dimostra, nel singolo caso, una resistenza recettoriale ipotalamica.
Glucocorticoidi, monoamine e fattori neurotrofici interagiscono nei modelli sperimentali; nell’uomo non è dimostrata una catena universale in cui il cortisolo riduca il BDNF e provochi la compromissione strutturale responsabile della depressione.
In sottogruppi di pazienti sono state osservate concentrazioni medie più elevate di marcatori infiammatori. La depressione non è tuttavia universalmente una sindrome infiammatoria e tali marcatori non sono diagnostici nel singolo caso.
L’infiammazione può modificare la via chinurenina attraverso enzimi come IDO. I metaboliti prodotti hanno effetti differenti e i reperti sono eterogenei; non è dimostrata in tutti i pazienti una sequenza lineare di riduzione serotoninergica e neurodegenerazione.
Alterazioni di microglia, astrociti e marcatori gliali sono state descritte in studi post-mortem, di imaging e sperimentali, con risultati variabili. Questi dati non dimostrano una riduzione gliale generalizzata né un rapporto causale con la depressione.
Modelli animali e studi indiretti suggeriscono alterazioni della plasticità sinaptica. Nell’essere umano adulto la neurogenesi ippocampale e il suo rapporto causale con la depressione non sono dimostrati in modo sufficiente per l’uso clinico.
Il BDNF partecipa alla plasticità sinaptica. Alcune metanalisi rilevano concentrazioni sieriche medie inferiori durante episodi depressivi, ma i valori sono influenzati da numerosi fattori e non misurano direttamente il BDNF ippocampale né costituiscono un biomarcatore clinico.
Gli antidepressivi producono adattamenti intracellulari e di plasticità in modelli sperimentali; il ruolo della neurogenesi ippocampale adulta nell’efficacia clinica umana non è dimostrato. La latenza della risposta è variabile e non prova che un aumento del BDNF dopo 2–3 settimane ne sia la causa.
Le associazioni tra varianti di BDNF, compreso Val66Met, depressione e risposta al trattamento sono modeste e inconsistenti e non giustificano previsioni cliniche individuali.
La patogenesi della depressione si configura come un modello integrato e multidimensionale. L’originaria teoria monoaminergica ha fornito un utile punto di partenza, ma oggi è chiaro che la sola alterazione della trasmissione di serotonina, noradrenalina e dopamina non è sufficiente a spiegare l’intero spettro della patologia depressiva.
Le evidenze indicano interazioni tra sistemi neurotrasmettitoriali, neuroendocrini, immunitari, neurotrofici e circuitali, modulate da vulnerabilità genetica e ambiente. Nessuna singola alterazione o “cascata” è necessaria o sufficiente per determinare l’insorgenza del disturbo.
Il trattamento deve essere scelto sulla base di efficacia clinica, sicurezza e caratteristiche del paziente. Non è richiesto dimostrare o “normalizzare” asse HPA, infiammazione o BDNF, e antinfiammatori o modulatori neuroendocrini non sono terapie standard della depressione salvo indicazioni specifiche.