难治性心绞痛

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

难治性心绞痛是一种慢性状态，心绞痛或可归因于缺血的等同症状在最大耐受剂量的抗缺血治疗以及有适应证且实际可行的血运重建后仍持续存在。传统定义要求存在心外膜冠状动脉疾病且持续超过3个月；当代提出的定义则将阻塞性和非阻塞性机制均纳入，并建议病程至少6个月。它既不等同于单纯频繁心绞痛，也不是“没有任何选择”的同义词。在贴上这一诊断标签前，必须证实缺血、识别机制，并确认各种治疗确已充分优化。

许多患者存在弥漫性多支冠状动脉疾病、慢性闭塞、小血管、退变移植物或既往多次操作，使再次血运重建困难。另一些患者则存在尚未识别的微循环异常、血管痉挛或心肌桥；这些机制可与狭窄并存，并解释技术上成功的PCI后仍有症状。某个中心认为无法血运重建的患者，经经验丰富团队复核后可能重新获得治疗选择。因此，难治性心绞痛是一项需要结构化二次评估的诊断，而不是匆忙排除后的结论。
最主要的问题往往是生活质量：每日疼痛、CCS III-IV级活动受限、害怕运动、丧失工作能力、抑郁及反复住院。死亡率并不一定与疼痛频率成比例，主要取决于心室功能、冠状动脉解剖和合并症；但这并不使症状变得次要，因为功能残疾和医疗资源消耗本身就是重要临床结局。治疗目标不仅是预防事件，也包括恢复活动和自主生活能力。

最佳管理应由心绞痛心脏团队（Angina Heart Team）负责，整合临床心脏病学、影像、生理学、介入、心脏外科、康复、疼痛医学和心理学。团队确认诊断、识别治疗靶点、淘汰无效药物，并以透明方式说明证据和风险后选择高级治疗；患者参与则用于确定现实目标。减少发作、增加步数、恢复工作或不再因恐惧而失眠，有时比单项检查结果更有临床意义。

病因、危险因素、发病机制与病理生理

阻塞性类型常由弥漫性冠状动脉疾病引起，可伴远端小血管、慢性闭塞或多发狭窄。局灶PCI不能纠正分布于整条血管的压力梯度，而旁路手术也可能缺乏合适远端靶点。钙化、分叉和既往支架会增加复杂性；灌注还依赖侧支循环和灌注压；贫血或心动过速则进一步降低缺血阈值。重新进行生理学评估可区分可矫正病变与不存在单一靶点的血管床。
PCI后心绞痛持续可由不完全血运重建、支架膨胀不足、再狭窄、病变进展或与支架无关的缺血引起。冠状动脉内成像和生理学可识别机械问题及残余病变；但即使PCI成功，微血管功能障碍和血管痉挛仍可能存在。若仅依据疼痛重复操作，而缺乏解剖与生理学一致性，会增加支架数量而症状仍可能持续。

旁路手术后，静脉移植物可退变、吻合口可狭窄，原生血管疾病可进展。竞争性血流以及乳内动脉移植物通畅情况会影响原生血管PCI、移植物PCI或再次旁路手术之间的选择；复核需要既往冠状动脉造影、手术记录和最新成像。再次外科手术风险更高，仅在预期获益超过替代方案和药物治疗时提出。
微血管功能障碍可降低CFR，并可源于微血管重构、稀疏化或血管舒张异常。心外膜或微血管痉挛可造成动态性缺血；两者均可与阻塞性动脉粥样硬化并存，并解释血运重建后心绞痛持续。CFR、微血管阻力和乙酰胆碱试验可识别具体内型。基于表型的治疗可使所谓“难治”患者变成此前只是未被充分诊断的患者。

心肌桥可造成收缩期压迫，并在心动过速时影响舒张期灌注；硝酸酯可能加重某些血流动力学异常。诊断需要结合解剖与诱发生理学，而不能仅凭存在心肌桥；肥厚型心肌病、主动脉瓣狭窄和高血压可引起微血管缺血及心肌氧需求增加。治疗结构性疾病可能比再次冠状动脉介入更能减少心绞痛。
慢性疼痛会改变注意、预期并造成中枢敏化；这并不否认缺血的存在：反复疼痛信号、恐惧和抑郁可在缺血负荷稳定时仍放大功能障碍。安慰剂效应和治疗情境会影响操作及药物的结局，假操作对照研究已证实这一点；心理治疗和疼痛治疗应作为补充，而不是用于取代心脏诊断。目标是在不否定患者真实体验的前提下减轻痛苦。

糖尿病、肾脏病、外周血管疾病及射血分数降低会增加复杂冠状动脉解剖的概率，并限制药物或血管入路。虚弱和低血压会降低可耐受剂量；心动过缓会限制某些药物组合；不依从也可能源于费用、不良反应和复杂方案，而非主动拒绝。将治疗称为“最大化”之前，应确认剂量、持续时间、实际服药及机制是否恰当。
心内膜下灌注是多种病理机制和部分高级治疗的共同靶点。冠状静脉窦调节静脉压力，通过可控性缩窄冠状静脉窦提高其压力，理论上可将血流重新分配至心内膜下；实际效果随解剖和供血区域而异。EECP在治疗期间增加舒张压并降低后负荷，之后还可能产生血管适应；这些机制具有合理性，但不能替代对照临床终点证据。

心脏伤害性感受通过交感和迷走传入纤维传递，并在脊髓和中枢受到调节。脊髓刺激可干预信号传导和自主神经调控；减轻疼痛并不一定意味着消除缺血，因此患者应接受识别缺血等同症状和变化的教育。疼痛治疗应与事件预防整合，而不是用来让患者在未经评估情况下忍痛进行危险运动。

病理解剖、分类与演变

传统定义要求存在已证实的可逆性缺血，并且慢性症状未被药物、PCI或旁路手术控制。当代概念建议在已进行充分检查和治疗的前提下，将ANOCA/INOCA及多重机制纳入。设定最短病程可避免在初始药物滴定阶段或近期事件后过早贴标签。建议的6个月仍未成为所有指南统一采用的阈值。报告中应明确说明采用了哪一定义。

诊断难治性心绞痛前必须具备的要素

• 持续且具有临床限制性的心绞痛症状或等同症状。
• 有可信证据证明缺血，或存在能够导致缺血的冠状动脉机制。
• 复核心外膜冠状动脉解剖、既往支架和移植物以及再次血运重建的可能性。
• 当冠状动脉解剖不能解释症状时，评估微循环、血管痉挛及其他机制。
• 按机制分层的药物治疗，并实际服用且滴定至最大耐受剂量。
• 排除或治疗非心源性原因以及放大功能障碍的因素。

当不存在可行的常规血运重建时，患者可被描述为无选择（no-option），但这一类别具有时间性，并取决于中心经验和技术。过去无法处理的慢性闭塞如今可能在专门中心得到治疗；新的旁路移植物也并非始终可行。定期复核可能改变治疗选择，但不能仅因技术上“做得到”就提出高风险操作。预期获益必须对患者具有实际意义。
患者表型可为心外膜阻塞型、微血管型、血管痉挛型、混合型或血运重建后型。分类用于指导β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸酯、雷诺嗪及器械治疗。冠状静脉窦Reducer主要在左冠状动脉供血区域缺血中研究，它既不能纠正狭窄，也不能纠正血管痉挛。体外反搏主要作用于血流动力学和血管适应，神经调控主要作用于疼痛并可能影响自主神经平衡，各自的证据强度不同。

疾病可多年保持有症状状态。当代研究显示患者生存优于过去的印象，但住院和抑郁仍很常见。部分患者在冠状动脉解剖不变的情况下通过教育和康复得到改善；另一些则因疾病进展或心力衰竭而恶化。病程轨迹应使用SAQ、CCS分级、活动水平及硝酸酯使用量进行测量。只以死亡或心肌梗死为中心的复合终点，会遗漏高级抗心绞痛治疗最主要的预期获益。
慢性缺血可导致心肌顿抑和功能障碍，但频繁疼痛并不能证明持续发生心肌坏死。肾病或心肌病患者稳定升高的肌钙蛋白并不能反映心绞痛发作次数；急性变化需要评估心肌梗死；CMR可量化瘢痕和心功能，PET可测量血流和储备。随访必须区分影响预后的疾病进展与单纯症状持续，以避免不必要的警报和非靶向操作。

高级治疗的患者选择需要可重复的标准。CCS分级下降一级可能具有临床意义，但容易受安慰剂效应影响，因此器械试验尤其需要假操作对照。灌注、运动能力和SAQ反映不同维度；即使某器械改善症状但不改变灌注，也可能具有价值，但必须明确其作用机制和获益持续时间。在没有证据时不能赋予其生存获益。
按缺血区域分类可区分左冠状动脉系统、右冠状动脉系统或全局缺血，并影响器械与血运重建选择。由于静脉回流特点，冠状静脉窦Reducer对右冠状动脉供血区域可能效果较弱，而EECP不具有区域特异性；伴大范围存活心肌的慢性闭塞与弥漫性微循环疾病的治疗含义也不同。因此，治疗计划应与具体解剖区室相对应，而不能只看CCS分级。

低血压表型会限制硝酸酯和血管扩张剂；心动过缓会限制β受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙通道阻滞剂；QT间期延长会限制雷诺嗪。血流动力学分类使“最大化治疗”真正相对于个体耐受性而言，同一剂量并非对所有人都代表最大剂量。动态血压监测和直立性症状可帮助区分真实、暂时及可纠正的药物不耐受。

临床表现

心绞痛常每日发生，CCS III或IV级，且发作阈值很低。在家中行走、穿衣或情绪应激即可诱发胸部压迫感；部分患者以呼吸困难或乏力为主要表现。单次发作通常仍持续数分钟，但弥漫性或微血管疾病恢复可更缓慢；持续数小时的疼痛需要考虑其他诊断并评估是否进入急性期。应记录发作频率，但不能预设每次发作均由同一机制导致。
症状变异性可提供线索：夜间和静息时具有昼夜节律的发作提示血管痉挛；可预测的劳力症状提示狭窄或微循环机制；运动后疼痛可伴微血管功能障碍。贫血或心动过速时阈值下降提示存在可纠正的调节因素；药物反应可提供帮助，但不能证明诊断。记录活动、心率、血压和药物的日记有助于更精确复核。

PCI后，患者可能报告疼痛完全未变、性质改变，或在无症状间隔后重新出现。完全未变提示靶病变选择错误或存在附加机制；逐渐复发可提示再狭窄或疾病进展；急性疼痛必须排除支架血栓形成；CABG后则应结合距手术时间和缺血区域选择成像。无论临床模式如何，一旦出现不稳定或肌钙蛋白变化，都不能替代正式评估。
查体应寻找心力衰竭、瓣膜病、心律失常、贫血、甲亢和医源性低血压。血压和心率限制进一步加量；水肿可能由钙通道阻滞剂或充血引起。脉搏减弱会影响EECP及介入血管入路；即使症状严重，查体也常正常。还应量化虚弱程度，因为去适应和跌倒风险会改变康复及多药治疗策略。

活动受限可导致失业、依赖他人并放弃性生活和社会生活。抑郁和焦虑常见，可降低治疗依从性；对心肌梗死的恐惧使患者回避一切运动；这些结局应通过量表和访谈评估。心理治疗绝不意味着认为疼痛是非心源性的。康复计划应逐步恢复活动，并重新界定安全与危险的信号。
真正的病情不稳定化可叠加于慢性症状之上。与平时不同、持续更久、静息时发生并伴出汗、晕厥、急性呼吸困难或对平时治疗无反应的疼痛，需要进行ECG和肌钙蛋白评估。对于频繁疼痛患者，把每次发作都归为“老毛病”的风险很高，因此急诊指示必须简单且个体化。神经调控或其他疼痛治疗并不能消除识别新发缺血等同症状的需要。

治疗成功应体现为临床有意义的变化：发作减少、活动增加、硝酸酯使用减少、SAQ改善或就医减少。完全无痛未必现实；例如连续步行20分钟或恢复某项具体活动这样的目标，使治疗效果可被验证。评估还必须包括不良反应和治疗负担，因为以低血压或镇静为代价换来的改善并不是满意结局。
患者可能出现硝酸酯耐受并自行增加剂量，导致头痛和低血压。症状日记可识别真实发作频率和预防性使用情况；应恢复无硝酸酯间期，同时避免使最易发作时段缺乏保护。使用量不断增加提示病情恶化或机制未控制。治疗计划必须区分常规用药和需要急诊处理的发作。

当缺血导致充盈压升高或合并心力衰竭时，呼吸困难可能成为主要症状。复杂病例中，心肺运动试验可区分循环、通气和去适应性限制，但不能单独定位缺血；康复可利用这些信息设定运动负荷。若症状快速恶化，应先排除充血、贫血、心律失常和急性事件。

检查与诊断

复核应从完整资料开始：冠状动脉造影、PCI影像、手术记录、功能检查、CMR、药物以及既往治疗反应。重新阅片可发现被忽略的病变、支架膨胀不足、移植物、侧支循环或此前未评估的供血区域。当原始影像可获得时，仅阅读报告列表是不够的；还应重建当初排除CABG或PCI的理由。“不可血运重建”的判断应由具备相应经验的术者确认。
缺血证实可根据病例采用负荷CMR、PET、SPECT或超声心动图。PET可量化整体血流，CMR可评估灌注和瘢痕；区域性检查可能低估平衡性缺血。缺血范围有助于确定风险和靶点，但单凭这一结果不足以决定操作；多年前的检查也不能自动代表当前状态。当重复检查可能改变决策，或既往检查质量与临床情况不一致时，重新检查。

冠状动脉造影期间，FFR或iFR用于评估中间程度病变；压力回撤（pullback）可区分局灶与弥漫性压力梯度。IVUS或OCT用于检查支架和冠状动脉解剖。对于慢性闭塞，闭塞长度、钙化、近端帽、侧支循环和远端血管决定成功概率与风险；复杂操作必须有合理的症状获益预期。决策应纳入造影剂、辐射、穿孔以及侧支丢失的风险。
当不存在靶病变或症状与冠状动脉解剖不成比例时，CFR、微血管阻力及乙酰胆碱试验用于评估微循环和血管痉挛；这些检查可能识别尚未尝试的针对性治疗。记录血压和心率，以区分血流动力学限制与药物耐受不足；心肌桥需要与其机制相匹配的生理学评估，有时使用多巴酚丁胺。在可治疗内型尚未处理前，应暂缓作出“难治性”诊断。

治疗依从性应通过非评判性的访谈、用药方案、处方记录和障碍因素核实。“最佳治疗”要求药物选择正确、剂量达到耐受水平、疗程充分且实际服用。药物相互作用可能降低血药浓度，或产生促使患者漏服的不良反应；血压、心率、ECG、肾功能和肝功能共同决定滴定范围。序贯试药往往比同时加入多种药物更能提供信息。
其他原因包括胃食管反流、食管动力障碍、胸壁疾病、神经根病、肺部疾病和神经病理性疼痛。这些可与缺血并存，并解释症状中不响应抗缺血治疗的部分。应依据临床征象选择针对性试验治疗或专科会诊；评估中枢敏化时不应否认心脏性成分。最终诊断可能包含多个病因，并为每个症状发生机制制定独立计划。

预后风险评估包括射血分数、瘢痕、心律失常、肾功能、糖尿病和冠状动脉解剖。单凭疼痛频率并不能反映死亡率；心功能保留但症状极重的患者，治疗目标可能主要是改善生活质量。这种区分可避免把缺乏证据的高风险操作描述为挽救生命。知情同意中应记录所追求的结局及实现概率。
心脏外科复核应评估远端靶血管质量、可用移植物、既有移植物通畅性、心功能以及再次胸骨切开的风险。不能仅因既往接受过外科手术就排除再次旁路手术，也不能在移植物预计通畅率低时提出手术。部分病例可在操作前使用CT评估移植物和主动脉。与复杂PCI比较时，还应纳入实现完全血运重建的可能性及恢复过程。

症状量化可使用SAQ、CCS分级、有心绞痛的天数、硝酸酯使用量和活动水平。患者报告终点容易受安慰剂效应影响，但仍具有重要临床意义；因此器械试验在可行时采用假操作对照，中心也应在基线和随访使用同一工具记录。仅凭笼统的“感觉好转”不足以继续一项代价高或风险大的治疗。

治疗与预后

预防始终不可缺少：根据适应证使用他汀及其他降脂治疗、戒烟、控制血压和糖尿病、保持体力活动并给予抗栓治疗。降低LDL不一定立即减轻疼痛，但可预防新事件；即使患者最关注的是症状，也不能因此放弃预防。应保留舌下硝酸酯并提供急诊使用说明。贫血、甲状腺疾病、低氧和快速性心律失常应予纠正，以提高缺血阈值。
抗心绞痛治疗应分层选择。β受体阻滞剂用于降低心肌耗氧和控制心动过速，钙通道阻滞剂适用于血管痉挛或血压控制，长效硝酸酯需设置无药间期，血压限制其他药物时可考虑雷诺嗪，特定窦性心律患者可考虑伊伐布雷定；药物联合需考虑心动过缓、QT、肾功能和相互作用。微血管功能障碍和血管痉挛应按内型治疗；钙通道阻滞剂剂量不足并不能证明难治性。

应重新评估狭窄、慢性闭塞、移植物或复杂冠状动脉解剖是否仍可血运重建。CTO-PCI可改善经选择患者的心绞痛和生活质量，但存在操作风险，也尚无普遍的预后获益证据；若存在合适靶血管且风险可接受，可考虑旁路手术。不能仅因为患者希望“彻底解决”就选择操作；应量化具体治疗目标及获得症状缓解的概率。
冠状静脉窦Reducer通过在冠状静脉窦形成可控狭窄发挥作用。COSIRA显示其较假操作可改善心绞痛分级；ORBITA-COSMIC并未改善主要的跨壁灌注终点，尽管部分症状结局有所改善。个体反应并不一致，也未证实对死亡或心肌梗死有获益。该装置用于符合监管适应证且当地可提供治疗的经选择缺血和难治性症状患者。冠状静脉窦解剖、右冠状动脉供血区域及合并症均会影响适用性。

增强型体外反搏使用与舒张期同步的序贯充气袖带，以增加灌注并降低后负荷。重复疗程可改善部分患者的症状和功能能力，但研究有限且可及性不同；无法同步的心律失常、重度主动脉瓣关闭不全、未控制高血压、血栓形成及严重血管疾病可限制治疗。应通过功能结局验证获益，而不能承诺必然形成血管新生。
脊髓刺激及其他神经调控在经选择患者中可减少疼痛和硝酸酯使用，但证据较弱，并存在植入、感染和装置故障风险。部分情况下可尝试TENS；交感神经阻滞证据有限；经心肌激光血运重建因疗效不确定且存在风险，不推荐常规使用。细胞治疗、基因治疗、冲击波及新型器械在临床试验或专门研究项目之外仍属实验性。

渐进式康复、认知行为治疗（CBT）、教育和疼痛管理可减少回避行为和疼痛放大。计划应使用活动目标、节奏管理和安全教育，但不能宣称疼痛是心因性的。应治疗抑郁和睡眠问题；在可能时避免长期阿片类药物，以减少耐受和依赖；团队应重复评估SAQ、分级、发作次数、不良反应及住院情况。向患者解释预后时，应把生命风险和症状负担分开说明。
心脏康复应根据缺血阈值调整，可使用间歇训练、低冲击活动及监测。患者应学习合理分配运动，而不是回避所有体力活动；体能改善可使完成相同活动时心率和耗氧需求降低；力量训练逐步加入，并考虑血压和血管入路。家庭康复计划可维持获益，并应包含症状急性加重时的应对方案。

心理管理可包括认知行为治疗、结构化正念和抑郁治疗。目标是减少恐惧、灾难化思维和功能受限，而不是质疑缺血。选择抗抑郁药时应考虑QT、血压及药物相互作用；还应评估睡眠和睡眠呼吸暂停，因为它们会调节疼痛和风险。应教育家属支持患者活动，而不要强化回避行为。

并发症

最主要的并发症是慢性功能障碍，活动减少、肌肉量下降和代谢恶化会进一步降低运动阈值。康复通过可耐受负荷打断这一恶性循环；即使疼痛不能完全消失，功能评估也可测量进步。疾病本身及药物性低血压均可造成虚弱和跌倒。
难治性疼痛患者可出现抑郁、焦虑、社会隔离和自杀意念，需要直接评估。心理健康影响生活质量和治疗依从性，但支持性治疗不能取代缺血治疗；发生危机时应根据风险立即干预。经患者同意，可让家属和照护者参与，以支持活动并识别急性事件。

反复住院、冠状动脉造影和操作会使患者暴露于出血、肾损伤、辐射、夹层和支架并发症。共享的管理计划可减少重复进行无信息增益的检查，并明确何时需要紧急就医；新症状不能被忽略，而应与患者平时的症状表型比较。完整可获得的既往资料可避免每次就诊都从头、不完整地重建病史。
多药治疗可导致心动过缓、低血压、水肿、头痛、QT延长及相互作用。不良反应可表现为乏力并减少活动。药物核对可发现重复用药和已无效的药物；最大耐受治疗并不意味着药物种类越多越好。受控停药有时可证明某种药物实际上并未产生获益。

根据病理基质，心肌梗死、心力衰竭和心律失常仍可能发生。心绞痛频率本身不能区分急性事件：新出现、持续更久、静息时发生的疼痛，或伴晕厥、呼吸困难时必须评估；接受神经调控的患者尤其需要有关缺血等同症状的特定教育。射血分数降低和心肌瘢痕应按照独立于疼痛的预后适应证，使用药物和器械治疗。
高级治疗还具有特异性并发症：Reducer血栓形成或移位、静脉并发症、刺激系统感染或故障，以及EECP所致皮肤或肌肉损伤。适当选择患者和中心经验可降低风险；结局登记可评估真实世界的耐久性和安全性。如果治疗负担超过可测量的临床获益，应停止该治疗。

被告知“没有选择”的患者可能失去信心并停止预防。沟通必须说明，没有可行操作并不等于没有治疗：药物、康复、危险因素控制和经选择的高级治疗仍然存在；预后应依据心功能和合并症表达，而不能使用宿命化语言。设置单一协调负责人可减少医疗碎片化和无协调就诊。
参加临床试验可接触实验性治疗，但需要充分知情同意，包括理解证据局限性、随机分组及假操作的可能性。细胞、基因和器械不能被描述为已经确立的治愈方法；阴性或中性结果与阳性结果同样重要。保护患者还包括避免未经验证的商业性治疗，并在研究期间保持标准治疗连续性。