冠状动脉内皮功能障碍

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

冠状动脉内皮功能障碍是一种病理生理表型，其中血管内衬不能充分调节张力、血流、炎症和血栓形成。它可累及心外膜冠状动脉、微循环或两者，并可在斑块经造影可见之前已经存在；它并不自动构成胸痛病因。患者可无症状，也可参与ANOCA和INOCA。诊断需要定义明确的功能学检查，不能仅凭临床印象。
有创参考方法是在测量血管管径和血流的同时，以递增低剂量缓慢给予冠状动脉内乙酰胆碱。内皮完整时，毒蕈碱受体激活促进一氧化氮释放并增加血流；内皮受损时，平滑肌直接收缩作用可占优势。必须分别报告心外膜反应和微血管反应。剂量、速度和给药部位会改变试验意义。未描述方案的检查无法严谨解释。

内皮功能障碍不是血管痉挛性心绞痛的同义词。后者需要间歇性临床综合征，激发试验时要求心外膜冠状动脉收缩>90%，并伴症状和心电图缺血。内皮试验则使用亚最大刺激评估内皮介导舒张。快速给予高剂量可直接收缩平滑肌。痉挛试验阳性不能选择性定量内皮功能，但两种表型可以共存。
该结果可作为早期血管生物学指标，也是非阻塞性缺血的潜在组成部分，但不能转化为绝对预后标签。综合评估包括斑块解剖、血流储备、微血管阻力、症状和合并症；即使不重复检查，纠正危险因素也至关重要。没有仅为使乙酰胆碱反应正常化而获批的药物。治疗应依据总体风险和并存内表型。

病因、危险因素、发病机制与病理生理

内皮感受剪切应力、循环介质和局部信号，释放一氧化氮、前列环素和超极化因子；这些介质使血管舒张，并抑制血小板聚集、白细胞黏附和平滑肌增殖。因此，内皮稳态远不止调节管径。最终张力反映其与内皮素及其他血管收缩剂的动态平衡。搏动性血流和血压持续改变反应。临床测量只能捕捉这套生物学的一部分。
一氧化氮由内皮型一氧化氮合酶将L-精氨酸转化而来，并弥散至平滑肌，使环磷酸鸟苷增加并引起松弛。氧化应激可使其失活或导致eNOS解偶联，使酶产生超氧阴离子而非NO。因此，NO生物利用度取决于合成、降解和氧化还原环境。单次血浆浓度不能测量冠状动脉内这种平衡，补充前体也不一定恢复功能。血管舒缩试验评估的是体内综合反应。

含apoB脂蛋白、吸烟、高血糖和高血压产生机械与氧化应激，激活NF-kB并增加黏附分子。单核细胞和血小板更易与异常内皮相互作用；这种促炎表型将全身暴露与动脉粥样硬化的发生和进展联系起来。功能障碍可先于可见狭窄，并非所有患者都以相同速度进展。暴露持续时间和强度比偶尔测量更重要。
胰岛素抵抗降低PI3K-Akt-eNOS信号，同时可能保留促有丝分裂和血管收缩通路。糖尿病、内脏性肥胖和高甘油三酯促进炎症、糖基化及糖萼异常。代谢功能障碍同时累及心外膜和微血管内皮；血糖控制不是唯一目标。体重、血压、血脂和活动作用于相同基础。药物应依据已证实临床获益选择，而非单一生物标志物。

慢性肾病会造成尿毒症毒素、磷、贫血、炎症和氧化应激暴露；自身免疫病还增加免疫激活及可能影响血管的治疗。衰老降低再生能力和剪切应力反应。因此，内皮储备受许多非冠状动脉情况影响。诊断应结合肾功能和炎症，不能忽视可治疗的全身性病因。冠状动脉发现不支持简单因果归因。
性激素、妊娠、绝经和微血管结构差异会调节功能，但关系复杂且非线性。女性在ANOCA队列中比例较高，但内皮功能障碍并非女性特有。生物学性别与年龄和危险因素共同改变概率与反应。激素治疗不是冠状动脉表型的标准治疗，血栓风险应另行评估。不能以刻板印象代替客观测量。

乙酰胆碱刺激内皮和平滑肌毒蕈碱受体。内皮功能正常时，血管舒张和血流增加占主导；若内皮释放不足，直接收缩作用便显现；这种双相反应解释了剂量和速度为何关键。低剂量缓慢输注优先回答内皮问题，高剂量快速给药则寻找痉挛易感性。混淆两类方案会导致概念上错误的诊断和治疗。

病理解剖、分类与演变

在心外膜区室，应观察造影规则或仅有轻度斑块的节段在乙酰胆碱期间的管径变化。健康冠状动脉因血流增加而倾向舒张；功能异常时则不舒张或发生收缩。不同研究对心外膜功能障碍的阈值并不统一。有些队列把任何相对基线的管径减小视为异常，另一些则要求收缩>20%。报告必须说明所用标准。
微循环小动脉管径不能直接通过造影看见，因此以多普勒测得的血流增幅推断反应。低剂量乙酰胆碱后血流增加<50%是广泛采用的内皮依赖性微血管功能障碍定义；结果取决于心外膜冠状动脉流速和管径。测量误差会在血流计算中放大。单一阈值不能消除生物学不确定性。

心外膜冠状动脉与微循环结果可不一致。在一个当代ANOCA队列中，仅按管径分类会漏掉部分血流指标识别的病例，反之亦然。因此，联合评估可描述更完整的表型；但证据来自转诊接受检查的特定人群，并不估算一般人群患病率。轻度异常的临床意义仍依赖背景。
内皮功能障碍、微血管痉挛和腺苷介导的微血管功能障碍不是同义词。微血管痉挛要求乙酰胆碱期间出现症状和心电图缺血，但无心外膜冠状动脉痉挛；CFR降低或腺苷时阻力升高提示非内皮依赖性CMD。功能学分类区分刺激、血管区室和结果。同一患者可有多种内表型，每种异常可能需要不同治疗。笼统的“微循环”标签会丢失这些信息。

功能异常的内皮会增加通透性、促进脂蛋白进入和白细胞黏附，并形成促血栓状态，从而营造有利于斑块形成的环境。冠状动脉内成像可显示管腔造影未能发现的早期动脉粥样硬化。亚临床动脉粥样硬化与内皮功能障碍具有共同病因并相互促进。并不总能确定哪一种先出现。没有狭窄并不意味着血管壁正常。预防应针对共同的致病暴露因素。
纵向研究发现，异常的内皮反应与解剖学进展及更多心血管事件相关；这些观察结果并不能证明该检查已成为经验证的替代治疗靶点。血管进展还取决于LDL、血压、糖尿病、肾功能和基线斑块；内皮反应可以改善而既往累积风险并不会归零，也可以恶化而不必然发生事件。个体预后必须综合多种变量。

内皮功能具有动态性，可随吸烟、运动、饮食、药物和炎症状态而变化；这种部分可逆性使该表型有别于固定的解剖病变，但不能保证完全恢复正常。时间变异性限制了将重复检查作为常规目标；重复侵入性操作必须服务于具体临床决策。随访主要依据风险、症状和功能。病情发生变化时，必须重新开展鉴别诊断。

临床表现

冠状动脉内皮功能障碍可以完全无症状，可在生理学研究中或评估早期动脉粥样硬化时被发现。它没有特异性的典型症状。临床沉默符合其作为功能性标志物的性质，但并不能据此对人群进行有创筛查；检查应保留给结果能够改变诊断或治疗的人。总体风险应采用侵入性更低的临床工具评估。偶然发现应在不过度制造恐慌的情况下解释。
当其参与ANOCA或INOCA时，可伴有劳力性心绞痛、呼吸困难、乏力或持续较久的胸部不适。血管舒张不足会限制活动所需的血流增加，尤其在心肌需求升高或并存结构性CMD时。劳力性表型仍缺乏特异性；弥漫性狭窄、贫血和心脏病也可产生类似症状。缺血证据在技术上必须可靠。不能仅根据疼痛描述推断机制。

部分患者会报告静息性或多变的疼痛，尤其在存在血管舒缩高反应性和并存痉挛时。但孤立的内皮功能障碍不应被用作血管痉挛发作的同义词。伴ST段变化的阵发性疼痛需要针对心外膜冠状动脉或微循环采用特异性检查和标准。低剂量用于研究内皮调节，高剂量则可揭示另一个痉挛性内表型。报告必须分别保留这两项结论。
症状可在被认为正常的冠状动脉造影后持续存在，从而导致反复评估。说明管腔造影并不能测量功能，有助于纠正虚假的安心感，但功能性诊断也不能成为解释所有疼痛的容器。临床与生理的一致性要求症状能够合理再现、在存在缺血时有相应证据，并排除其他病因。反流、胸壁疾病和肺部疾病可以并存。焦虑可加重症状负担，但并不否定血管疾病的存在。管理应处理所有已证实的组成部分。

偏头痛、雷诺现象和炎症性疾病在某些血管运动障碍人群中更常见，但并非冠状动脉内皮功能障碍的诊断标准。全身性关联可为病史采集和专科协作提供方向，却不能将外周血管反应自动推及冠状动脉。必须记录因其他疾病服用的血管活性药物，是否调整治疗由总体获益决定。
运动耐量下降可由冠状动脉反应不足、体能失调、肥胖、贫血、舒张功能障碍或肺部疾病引起。心肺运动试验有助于量化受限程度，但不能选择性识别内皮机制。多因素性呼吸困难需酌情进行超声心动图、血红蛋白及呼吸系统评估。把一切归因于冠状动脉检查可能延误有效治疗。治疗反应不能反过来证实机制，功能目标必须可测量。

新发、持续时间较长或伴出汗、晕厥和不稳定状态的疼痛，无论既往是否已有内皮功能障碍诊断，都应按可能的急性事件评估。紧急再评估应根据风险包括心电图和肌钙蛋白；内皮功能障碍可与斑块、血栓形成或夹层并存。既往冠状动脉造影不能排除新出现的病变。惯常的症状模式只有在与当前发作进行批判性比较时才有意义。

检查与诊断

在有创检查前，应明确症状、心外膜冠状动脉疾病的可能性、心室功能以及既往检查的质量。冠状动脉CT血管成像或冠状动脉造影描述斑块和狭窄；中间程度病变用FFR或非充血性指标评估。排除足以解释临床表现的阻塞后，才研究内皮功能。显著狭窄会改变参考压力和血流。方案应按当地流程控制药物和咖啡因，并在测量前稳定血压和心率。
一种方案在前降支选择性给予约0.5、5和50微克等效剂量的乙酰胆碱并缓慢输注；ENCORE方案向左冠状动脉给予2.16、21.6和108微克，每剂输注三分钟；不结合血管、浓度和时间，这些内皮剂量不能互换。基线和每剂后均采集造影及多普勒资料，必须注明累积剂量。最后给予硝酸酯评估最大管径和非内皮依赖性功能。

应在相同节段和投照角度以定量造影测量心外膜冠状动脉管径。正常反应为舒张或至少无显著收缩；异常反应从无舒张到反常性收缩不等。心外膜阈值未统一标准化；许多历史研究要求管径减小>20%，当代队列则可将任何相对基线的减小归为异常。研究间比较必须尊重这种差异。
冠状动脉血流通过多普勒平均峰值流速与心外膜血管截面积结合估算。乙酰胆碱后增幅<50%是微血管成分最常用标准。血流反应高度依赖管径测量精度，因为管径在计算中取平方；导丝位置稳定可减少变异。移动、漂移和多普勒信号弱均应报告。技术不合格的资料不能强行分类。

快速给予高剂量乙酰胆碱，例如日本方案中左冠状动脉最高100微克、右冠状动脉50微克，用于激发痉挛。心外膜痉挛激发试验阳性要求症状、心电图缺血和收缩>90%；该反应包含对平滑肌的直接作用，不能单独证明选择性内皮功能障碍。完整操作可同时完成两个阶段，但必须分别报告。
腺苷主要通过非内皮依赖性机制诱发充血，用于测量CFR和IMR等阻力指标。CFR降低或IMR升高识别的是不同微血管成分，通常为结构性或非内皮依赖性。腺苷储备补充但不能替代乙酰胆碱；CFR降低也可由基础血流升高引起。必须排除心外膜冠状动脉生理异常。把所有数值都解释成内皮会造成治疗错误。

肱动脉血流介导舒张、指端张力测定和循环生物标志物研究外周或全身血管功能。它们与冠状动脉反应存在群体关联，但个体一致性不足，不能视为等效。外周检查既不能确诊，也不能排除冠状动脉功能障碍。定量PET和CMR测量总体灌注与储备，可记录CMD，却不能分离内皮通路。临床应用必须尊重每种方法真正测量的内容。
在有经验的中心，乙酰胆碱有创操作通常安全，但可引起心动过缓、传导阻滞、低血压、严重痉挛和心律失常。操作控制需要持续监测，并备有硝酸酯、阿托品、起搏和复苏；严重支气管痉挛及重要自律性或传导障碍需特别谨慎。高风险急性情况、不稳定心力衰竭和严重功能障碍应先稳定。知情同意必须说明哪项决策取决于结果。

最终诊断应注明血管区室、剂量、阈值和相关内表型。正确报告可描述心外膜功能障碍伴血流保留、微血管功能障碍伴管径保留、组合型或正常反应。明确表型可防止内皮功能障碍、痉挛和CMD成为同义词。临界结果需谨慎并复核技术。鉴别诊断包括弥漫性斑块、心肌病和非心脏病因。单一异常不能证明每次症状都由此引起。

治疗与预后

没有专门获批用于使乙酰胆碱试验恢复正常的治疗。管理应减少损伤内皮的暴露，并处理症状、动脉粥样硬化和并存内表型。治疗策略始于戒烟、规律活动、血压控制、心脏保护性饮食和体重管理；这些措施的临床获益超越内皮标志物。目标应现实且可衡量。康复可改善依从性和功能恢复。
他汀类降低致动脉粥样硬化脂蛋白、稳定斑块，并在一些小型研究中改善血管反应性。但处方必须依据心血管风险、LDL和动脉粥样硬化，而不能声称仅凭试验就有通用适应证。预后获益主要来自适当人群的事件减少。单次管径变化不足以作为替代终点。对不耐受应使用经验证的剂量调整和替代方案。无斑块或事件时不自动使用阿司匹林。

ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可在适当情境下改善血压、血管信号和重构。ESC 2024指出，有症状内皮功能障碍患者可考虑ACE抑制剂控制症状，IIa类、B级。该ESC建议不等于已证实对这一表型特异性减少事件。需监测肾功能和血钾；咳嗽或血管性水肿决定替代方案；血压正常或偏低会限制滴定。
WISE试验显示，喹那普利可改善特定缺血、非阻塞性冠状动脉且有微血管功能障碍女性的微血管储备和心绞痛。TREND等早期研究显示冠状动脉病患者血管舒缩反应改善；这些生理学信号支持合理性，却不能定义所有患者统一治疗。研究人群、终点和方案有异质性。个体获益应通过血压和症状核实，不能只为追逐一个数字而用药。

2026年发表的大型WARRIOR试验在2476名疑似ANOCA/INOCA女性中比较高强度他汀、ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂和阿司匹林的强化策略与常规治疗。主要临床结局未减少，风险比1.13，p=0.20。解释这一中性结果时需考虑统计效能和治疗交叉，而且该研究并非专门选择内皮功能障碍。它不支持自动使用阿司匹林，也不取消他汀或肾素-血管紧张素阻断的个体适应证，而是显示无表型经验性药物组合的局限。
抗心绞痛治疗取决于相关内表型。已证实痉挛时使用钙通道阻滞剂；微血管阻力或需求升高且无血管痉挛时，β受体阻滞剂可适用；症状持续可评估雷诺嗪。内表型特异性选择比所有患者采用同一顺序更合理。CorMicA显示分层治疗可改善心绞痛和生活质量，但未证明重大事件减少。每种组合都应依据耐受性和合并症。

抗氧化补充剂、L-精氨酸、维生素和所谓一氧化氮促进产品缺乏常规应用的充分证据。药理剂量可发生相互作用或不良作用。基于结局的医学优先考虑戒烟、运动及控制LDL、血压和糖尿病。生物标志物改善不能保证事件减少。应向医生说明非处方产品，硝酸酯不能与PDE5抑制剂合用。
随访应评估症状、活动能力、依从性和危险因素，而非定期重复乙酰胆碱试验。新发疼痛、肌钙蛋白升高或功能下降时，应按临床情况重新评估解剖和鉴别诊断。临床监测应区分动脉粥样硬化风险与症状负担；症状严重者风险可为中等，而无症状但有斑块和糖尿病者风险可很高。分别沟通两方面可避免不当放心或恐慌。

前瞻性队列将内皮依赖性血管收缩与斑块进展和更多事件联系起来，但预后强度随定义、人群和协变量变化。个体预后应综合动脉粥样硬化负荷、CFR、心室功能、肾脏、糖尿病和炎症；没有适用于每项阳性检查的统一百分比。异常结果提示预防机会，但不表示必然发生心肌梗死或死亡。

并发症

内皮功能障碍促进脂蛋白进入和滞留、白细胞黏附、通透性及血栓平衡异常，从而促成动脉粥样硬化进展；这种生物学并发症常无症状，并可先于明显狭窄，但过程仍取决于含apoB颗粒的累积暴露和其他因素。功能障碍不能替代斑块测量。降脂和降压预防应依据总体风险。
微血管反应不足可限制血流增加并促成劳力性缺血、心绞痛或呼吸困难，尤其并存阻力升高和心脏病时。但不能从内皮试验自动推断灌注受限；若临床问题是INOCA，还需相符症状或缺血证据。总体灌注异常可能被相对成像遗漏，定量PET或CMR可评估补充方面。

持续心绞痛和重复操作是重要临床损害。冠状动脉造影被称为正常可造成无解释出院，而笼统诊断又可诱发无益多药治疗。诊断精确性可减少两个极端；患者应理解已测量内容和不确定之处。治疗目标包括功能和生活质量。已有证据时还应治疗心外病因。
一些血管反应异常队列中心肌梗死、卒中、心力衰竭和死亡较多，但这些事件源于动脉粥样硬化和全身风险相互作用。观察性关联不能证明孤立内皮功能障碍导致每一事件；混杂和病例选择会影响估计值。预防治疗应依据经验证临床结局，试验正常化尚不是标准治疗终点。

室性心律失常和心脏骤停不是孤立内皮功能障碍的定义性并发症。若在疼痛时出现，应寻找心外膜冠状动脉痉挛、严重缺血、瘢痕、离子通道病或其他病因。血管痉挛检查需高剂量激发并采用特定标准；把心律失常归因于轻度内皮异常是危险的。心律监测和影像依据病例选择。表型重叠会显著改变预后。
微血管功能障碍和储备降低与舒张功能障碍及HFpEF风险相关，但并不等同于内皮依赖性反应。充盈压升高也可反向降低灌注梯度。双向关系要求评估结构、功能和充血。不能仅用排除法把呼吸困难归于内皮。超声心动图和心肺运动试验有助于明确表型，心力衰竭按专门指南治疗。

诊断操作可造成痉挛、心动过缓、传导阻滞、心律失常或血管并发症，尽管有经验中心风险较低。选择不当会使患者承担风险而无获益。操作并发症通过规范方案以及硝酸酯、起搏和复苏随时可用来预防；该检查不是人群筛查。严重支气管痉挛和临床不稳定需格外谨慎。技术质量是安全的一部分。
假阳性可把生理变异或伪影转变为慢性疾病，假阴性则可遗漏真实机制。阈值差异使不同实验室报告难以比较。方法标准化必须注明血管、剂量、时间、管径、血流和最后硝酸酯。临界值应如实说明，复核信号可避免重复操作。临床决策不能依赖脱离背景的数字。

经验性多药治疗可造成低血压、心动过缓、肾功能异常、高钾血症、肌痛或出血，却无相称获益。仅因内皮功能障碍而在无动脉粥样血栓适应证时使用阿司匹林尤其成问题。将每种药物与经验证目标相联系，可减少预防性医源损害。实验室检查用于监测安全和依从性。应区分不良反应与疾病进展。简化无益治疗可改善生活质量。