ANOCA：非阻塞性冠状动脉心绞痛

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

ANOCA是angina with non-obstructive coronary arteries的缩写，指在无阻塞性心外膜冠状动脉狭窄时出现符合冠状动脉来源的心绞痛或其等同症状。这是一种临床与解剖学描述，并非单一疾病：它涵盖微循环异常、血管痉挛、弥漫性动脉粥样硬化以及机制尚未明确的类型。无阻塞并不意味着症状是想象出来的，同时也不能据此自动把每次疼痛都归因于缺血。
ANOCA与INOCA的区别在于，ANOCA的定义不要求客观证实缺血。患者的负荷试验可能为阴性、可疑、未实施，或无法捕捉间歇性现象；一旦证实缺血，也属于INOCA谱系。这一区分可避免把症状错误等同于缺血，并能准确描述诊断流程已经达到的阶段。

诊断不能止步于“冠状动脉无病变”的报告。冠状动脉CT血管成像和冠状动脉造影主要显示心外膜冠状动脉解剖，而血流调节大多发生于不可见血管，并依赖血管舒缩功能；功能学评估可识别微血管功能障碍、心外膜或微血管痉挛及混合型。未证实任何内表型时，其他心脏和非心脏病因仍需考虑。
未能识别本病会导致症状延续多年、反复急诊就诊、重复检查和无效安慰。在接受冠状动脉造影的患者中，ANOCA在女性较常见，但男性同样会患病，且不能只用激素状态解释；生活质量和工作能力可能严重受损。机制导向的诊疗路径可用可验证的决策取代随意试药。

病因、危险因素、发病机制与病理生理

研究最多的病因是冠状动脉微血管功能障碍，即需求增加时小动脉床未能充分降低阻力。CFR降低可源于充血血流减少、基础血流升高或两者兼有；结构性表型通常伴充血阻力升高，功能性表型则可能表现为储备降低但最低阻力异常较轻。
心外膜冠状动脉痉挛造成大冠状动脉强烈而短暂的收缩；微血管痉挛则在无诊断性心外膜狭窄的情况下产生症状和缺血性改变。两者可出现于同一患者，也可与非痉挛性CMD并存；血管舒缩功能取决于平滑肌、内皮、自主神经系统和局部介质。没有任何单一因素可以解释所有发作。

非阻塞性动脉粥样硬化和弥漫性病变可在不形成超过解剖阈值的狭窄时改变血流和内皮功能。正性重构可在斑块负荷增加时仍保持管腔，因此管腔造影会低估血管壁疾病。冠状动脉CT血管成像和冠状动脉内影像回答解剖问题，却不能单独证明疼痛机制。
高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、肥胖和肾脏疾病有利于动脉粥样硬化和微血管异常，但缺少这些因素并不能排除ANOCA。全身炎症和自身免疫性疾病可损害内皮与微循环；传统风险有助于预防，而不是诊断症状。年轻且无危险因素者仍可出现血管痉挛或其他内表型。

吸烟与痉挛的关系尤其密切；可卡因、安非他明、曲普坦类、麦角衍生物和某些抗肿瘤药可诱发血管收缩。寒冷、过度通气、应激和自主神经变化可能成为诱因，但并非人人如此；可重复的时间关联会提高其可信度。不能仅因存在相符暴露就作出诊断。
在因心绞痛接受冠状动脉造影的人群中，女性更可能没有阻塞。冠状动脉尺寸、绝经转变期、炎症和表现差异都可能参与，但解释仍是多因素的；生物学性别会改变概率和表型，却不能定义个体病例。过早归因于焦虑是已有记录的漏诊原因。

心肌桥可造成压迫并在心动过速时改变舒张期血流，但也常是偶然发现。心肌病、主动脉瓣狭窄和肥厚会引起继发性CMD，必须分别识别；结构性病因会改变预后和治疗。其存在可能解释机制，却不意味着适合标记为原发性ANOCA。
贫血、快速性心律失常、甲状腺功能亢进、高血压或低血压都会改变心肌需求和灌注，降低症状阈值。充盈压升高可降低心内膜下灌注梯度，并模拟或加重运动不耐受；应在评估冠状动脉生理的同时纠正供需关系。对全身性疾病治疗有效并不能排除微血管易损性并存。

伤害性感知、注意和敏化会调节疼痛强度与持续性；这些机制并非缺血的替代解释，也可在反复发作或漫长诊断历程后形成。慢性疼痛需要不抹去心脏资料的生物心理社会评估。治疗焦虑或抑郁可改善照护，但不能自动将其视为主要病因。
乙酰胆碱反应形成连续谱，从保留内皮依赖性舒张、反常性血管收缩到明显痉挛。EAPCI共识将血流增加<50%，即不足基础值1.5倍描述为反应减弱，但该标准依赖方案，并不等同于诊断诱发痉挛所需的三个要素。因此，内皮反应并非血管痉挛的同义词。剂量、输注速度、受检区域和血管活性治疗可解释实验室间部分差异。

病理解剖、分类与演变

要定义为非阻塞性，解剖学上不应存在能够解释临床表现的心外膜冠状动脉直径狭窄≥50%；对中间程度病变应通过生理学明确意义。FFR>0.80或iFR>0.89表示显著局灶性限制的可能性低，却不能排除弥漫性梯度。混合性疾病同时包括轻度狭窄、弥漫性斑块和血管舒缩功能障碍。报告应分别描述百分比、生理学和动脉粥样硬化负荷。
ANOCA涵盖劳力性、静息性或混合性心绞痛及呼吸困难等同症状，前提是临床评估仍支持冠状动脉来源。该类别有意设置得比微血管性和血管痉挛性心绞痛更广；明确内表型后将逐步取代这一总称。持续使用ANOCA并不意味着所有检查都应在没有明确问题时重复。

正确评估ANOCA所需的要素

• 以临床可信的方式描述并量化心绞痛或其等同症状。
• 排除急性冠状动脉综合征和其他急症。
• 不存在阻塞性或具有功能学意义的心外膜冠状动脉狭窄。
• 评估非阻塞性动脉粥样硬化和相关心脏病。
• 选择性寻找CMD、心外膜痉挛和微血管痉挛。
• 积极考虑非冠状动脉病因和混合机制。

功能学分类区分CFR降低伴阻力升高、CFR降低伴阻力保留、心外膜痉挛、微血管痉挛及未证实异常。最后一类并不意味着伪装症状，它可能反映方案局限、发作间歇性或不同病因；应对诊断确定性分级。每项结论都需说明支持机制的证据以及仍缺少的证据。
ILIAS ANOCA试验将乙酰胆碱再现惯常疼痛，但无缺血性心电图改变、也无诊断性心外膜血管收缩者归为功能性心绞痛；而非心源性疼痛类别要求对腺苷和乙酰胆碱的反应均正常。这只是该方案的操作性分类，并非新的通用标准。临床实践中仍可存在内表型未定；这些标签不能取代对食管、肌肉骨骼、肺部或神经性病因的针对性检查。

“心脏X综合征”是一个历史性且含义模糊的术语，因为它曾纳入不同人群和未测量的机制。ANOCA/INOCA命名及COVADIS标准能更好地描述症状、缺血和功能；弃用旧标签并不意味着忽视历史文献，而是需要按照现代定义重新解释其结果。
随着时间推移，ANOCA患者可在证实缺血后重新归为INOCA，在证实CMD后归为MVA，或在激发试验阳性后归为VSA；也可能得到更有说服力的非冠状动脉诊断。重新分类是诊断进展，而非自相矛盾。患者应理解为何症状相似而名称发生改变。

非阻塞性斑块可进展并在未来形成狭窄或动脉粥样血栓事件；但心绞痛轨迹不一定与解剖变化一致，因为血管舒缩和感知可独立变化；解剖学随访并非按定义定期进行，只有临床或风险变化使其可能影响决策时才安排。
因合并病变接受PCI后症状仍可持续，这可能暴露原有微血管或血管痉挛成分。在将其归因于ANOCA前，也必须排除再狭窄、疾病进展和支架问题。残余心绞痛需确认区域、生理学和症状一致。没有靶点的新操作不能纠正功能性内表型。

CMD与射血分数保留型心力衰竭的关联在队列研究中已有记录且具有合理性，但可能反映共同因素和双向关系。不应把ANOCA描述为心力衰竭的必然前兆；出现舒张功能障碍时应按其自身标准评估。血压、肥胖、糖尿病、肾脏疾病和心房颤动均可独立参与。

临床表现

疼痛可为压迫、紧缩、灼热或沉重感，在劳力、情绪、寒冷或餐后出现。MVA的疼痛可能比经典心绞痛持续更久，运动后消退较慢；疼痛性质会改变概率，却不能确定机制。针刺样、体位性或可诱发性疼痛提示其他病因，但不排除并存。
血管痉挛以静息、夜间或清晨发作为主，有时成簇出现，其间无症状。对硝酸酯迅速反应有提示意义但不特异；昼夜节律和短暂心电图变化会加强怀疑。痉挛也可由劳力诱发，尤其在一天中的特定时段。

呼吸困难、疲乏、耐力下降和无疼痛的紧缩感均可能是等同症状。活动受限应通过日常活动和经验证工具测量，而非仅按发作频率推断；症状日记记录诱因、持续时间、反应和药物，有助于区分同一患者中重叠的模式。
心悸和晕厥需警惕可能的心律失常，尤其在血管痉挛时。没有记录不能仅凭心绞痛解释晕厥，因为神经性、直立性和心律性病因均很常见；心电监测应根据发作频率调整。疼痛时出现缺血性改变会提高冠状动脉现象的可能性。

症状可在绝经转变期开始或加重，但不存在专属临床特征。偏头痛和雷诺现象可伴随血管舒缩障碍，却既非必要条件也非充分条件；妇科病史应纳入风险与治疗评估。不能为了验证疼痛的血管来源而开具激素治疗。
许多患者曾因无阻塞性冠状动脉造影而得到安慰，随后产生不信任。回顾每项检查的资料和局限，可避免把器质性诊断与心理诊断对立；认可症状不等于证实缺血，而是允许在不责怪患者的前提下重新严谨评估。

迅速恶化、疼痛持久、出汗、严重呼吸困难或不稳定状态需要紧急评估。慢性ANOCA不能排除新发心肌梗死、SCAD、栓塞、心肌炎或Takotsubo综合征；肌钙蛋白动态变化能识别心肌损伤，却不能确定病因。每次急性发作都应根据当前情况评估，不能简单归档为惯常复发。
对疼痛的恐惧会造成回避、体能失调和运动时过早心动过速，形成活动受限的循环。康复和支持有助于安全恢复活动；体能失调是可治疗并发症，不是非心源性的证据。运动前应明确稳定性、阈值及需要停止的信号。

食管疾病、反流、肌肉疼痛、哮喘和惊恐发作可模拟ANOCA。存在冠状动脉内表型并不自动使以后每次发作都成为缺血；随访中仍需进行鉴别诊断。应分别描述多种模式，避免不必要的治疗和就诊。
日间变异是重要临床因素：睡眠、温度、昼夜周期、进食、应激、血压和药物可在解剖不变时改变阈值。无症状日进行的检查不一定能再现间歇性障碍，但这并不能把阴性检查变为阳性。应准确记录时间背景。比较惯常症状与诱发症状，比仅记录检查期间有无笼统疼痛更有信息价值。

检查与诊断

初始流程评估症状特征、体格检查、心电图、血常规、肾功能、血糖、血脂及其他针对性检查。超声心动图寻找心室功能异常、瓣膜病、肥厚和其他病因；正常的基础评估不能排除ANOCA，而是用于在冠状动脉检查前确定安全性和概率。
冠状动脉CT血管成像常适用于排除狭窄并描述适当患者的斑块。高质量检查能显示解剖，却不能直接测量血管痉挛或小动脉功能；非阻塞性斑块会影响预防和预后，但不能单独证明观察到的病变引起症状。

当概率、症状或检查结果需要时使用有创冠状动脉造影，并可在同次操作中完成生理测量和激发试验。在宣布不存在具有功能学意义的疾病前，应以FFR或非充血性指标评估中间程度病变。FFR和iFR分别高于0.80和0.89，主要排除所测量的局灶性靶病变。弥漫性疾病和微循环需要其他工具。
负荷试验阳性时可证实缺血，但对弥漫性或间歇性现象的敏感度并不完美。定量CMR和PET可测量总体灌注及储备；超声和SPECT依赖区域差异与图像质量；阴性结果并不能按定义把ANOCA变成非心源性疼痛，只会降低特定方法能够检出的缺血概率。

CFR和微血管阻力用于研究充血反应。ESC 2024认为热稀释法或多普勒测得的CFR<2.5均属异常；EAPCI 2020共识的<2.0是更严格的历史参考值，不应自动套用到所有技术。ESC认为IMR≥25和HMR>2.5 mmHg/(cm/s)提示阻力升高，而EAPCI也曾报告HMR阈值1.9。必须始终注明所用技术。基础血流、血压、心率、药物、咖啡因和充血质量都可使数值在阈值附近移动。
乙酰胆碱按递增剂量给药，以再现惯常症状并观察心电图和血管口径。ESC 2024要求疼痛、缺血性心电图改变及心外膜管腔缩小至少90%，才能诊断大血管痉挛；COVADIS正式采用收缩>90%。疼痛和心电图改变伴狭窄低于阈值提示微血管痉挛。冠状动脉激发试验需要有经验的实验室。只有疼痛再现而无缺血性心电图改变，不足以定义痉挛阳性。

ESC 2024提供的左冠状动脉示例方案，是在约60秒内冠状动脉内依次给予2、20、100和200微克乙酰胆碱，出现痉挛即停止递增，随后给予硝酸甘油。指南建议停用钙通道阻滞剂和硝酸酯至少24小时；ILIAS ANOCA则证明不强制停药的务实方案也可行。药物准备主要影响敏感度。报告必须列出方案、继续使用的药物和受检区域，才能正确解释阴性结果。

COVADIS标准可防止把ANOCA误认为已经明确的微血管性心绞痛。确诊MVA需要四项要素全部具备：缺血性症状、无阻塞、客观缺血和微血管功能障碍；疑似MVA需前两项加后两项中的任一项。确诊VSA则需硝酸酯反应性心绞痛以及自发性缺血性心电图改变，或已证实痉挛。诊断分级可清楚显示缺失资料。当症状存在但缺血或内表型尚未证实时，ANOCA仍是合适描述。
没有功能学检查的冠状动脉造影可能使患者停留在未分型ANOCA类别。ESC 2024指南强调，当治疗后症状持续且诊断仍不明确时，有创检查具有更大作用；检查选择取决于结果能否改变治疗。操作风险、合并症和患者偏好均应纳入决策。

临床记录必须区分ANOCA、INOCA、疑似或确诊MVA、疑似或确诊VSA及无内表型。未实际测量时避免笼统使用“微循环”，可防止无依据治疗；综合报告应同时记录解剖、生理学和血管反应性，并指出可能造成假阴性的局限。
鉴别诊断应同时进行，而不是仅在冠状动脉检查阴性后才开始。贫血、心律失常、瓣膜病、心肌病、肺部、食管和胸壁疾病需要按病史进行针对性检查；正面证实的其他诊断比不加选择的病因清单更有用。心脏与非心脏机制可同时存在。

治疗与预后

第一项治疗是准确解释结果：没有需要血运重建的阻塞，但症状值得进行功能学研究和治疗。计划应明确试用药物、目标和复查时间；沟通可减少把重复冠状动脉造影当作唯一答案。患者应分别得到惯常复发和警示症状的处理说明。
血压、血脂、血糖、吸烟、体重、睡眠和活动应按风险处理。存在动脉粥样硬化或风险谱支持使用时，他汀类才有适应证；无动脉粥样硬化或既往事件的ANOCA并不自动使用抗血小板药；预防应避免把阻塞性冠状动脉病的做法一概而论。需讨论出血风险和绝对获益。

内表型尚不明确时，应根据症状模式和安全性选择经验性治疗，并结构化核实反应。β受体阻滞剂可用于劳力性症状和心动过速，却不适合在怀疑心外膜痉挛时盲目使用；钙通道阻滞剂更能覆盖血管痉挛表型。可开具短效硝酸酯控制发作，同时解释其局限和相互作用。
对于非痉挛性微血管表型，可个体试用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、雷诺嗪及作用于危险因素的药物。研究中的平均反应不一，无法规定统一顺序；剂量滴定需考虑心率、血压、QT间期和合并症。只有产生具有临床意义的获益且不良反应不过度时才保留药物。

已证实血管痉挛时，钙通道阻滞剂是主要治疗，硝酸酯用于发作或进一步控制。应尽可能戒烟、停用可卡因和血管收缩药物；突然停用有效治疗可能促发复发。持续病例需核实依从性、剂量、诱因及混合诊断。
CorMicA试验显示，与不告知内表型的管理相比，冠状动脉功能指导的治疗改善了心绞痛和生活质量。其样本量不足以证明对死亡率或心肌梗死的确定获益，但症状获益仍具有临床重要性。该证据支持表型鉴定，并非证明算法中每一种药都有效。

ILIAS ANOCA将冠状动脉造影后无阻塞的153例患者随机分组：功能学检查在78%中识别出血管舒缩障碍，告知内表型并给予针对性治疗后，六个月西雅图心绞痛问卷总分改善9.4分。研究中未发生操作事件，但规模和持续时间不足以评价重大事件。ILIAS结果加强了该策略改善症状的证据，却不能证明每个实验室或方案都能获得相同诊断率。
2026年一项250例患者试验以定量CMR指导分类和治疗：53%的诊断被重新分类，十二个月时SAQ评分的校正优势为20.9分。无创策略可描述血流和组织，但没有乙酰胆碱时不能准确测量痉挛倾向，也未证明减少事件。无创内表型鉴定扩大了有经验中心的选择。CMR、PET和有创检查的选择取决于尚待回答的问题。

WARRIOR在2476名疑似ANOCA/INOCA女性中比较了高强度他汀、ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂加阿司匹林与常规治疗。约两年半时复合终点并未减少，风险比为1.13，置信区间0.94至1.37；入组不足、对照组药物使用率已高及治疗交叉限制了推断。WARRIOR资料不支持仅凭缩写自动采用三联治疗。但当斑块、血压、既往事件或个体风险提供独立适应证时，也不能据此停用他汀、ACE抑制剂或抗血小板药。
渐进运动和康复可改善体能、危险因素和信心，强度应适应临床状况。睡眠、贫血、甲状腺、绝经和炎症性疾病按各自适应证管理；心理支持可治疗恐惧、抑郁和灾难化，又不否定冠状动脉机制。多学科策略对慢性和混合症状尤其有益。

随访应测量心绞痛天数、硝酸酯用量、活动、SAQ、不良反应和依从性。当症状模式改变或结果能够影响治疗时才安排新检查；所有稳定ANOCA并无统一的负荷成像复查频率；定期复核同时避免惰性管理和过度诊断。新危险因素或心室功能障碍出现时应改变分层。
预后取决于内表型和相关疾病。非阻塞性斑块、CFR降低、阻力升高、多支痉挛、糖尿病、肾脏疾病和心室功能分别定义不同风险。ANOCA并非自动属于良性，也不等同于即将发生事件。应以患者能理解的方式说明风险，并将其与具体预防行动联系起来。

并发症

即使没有重大事件，持续心绞痛也可减少活动、工作、睡眠和人际交往。碎片化会诊和相互矛盾的信息会加剧不确定性与医疗资源使用；长期计划应集中管理结果和目标。生活质量是照护的主要结局，而非次要变量。
非阻塞性动脉粥样硬化可进展并造成事件；在特定队列中CMD和痉挛与心血管风险相关。绝对风险不同，不能仅凭ANOCA缩写推断；风险预防应依据解剖、生理学和合并症。没有必要的频繁复查不能替代持续控制危险因素。

痉挛可并发心肌梗死、心律失常、晕厥和心脏骤停。夜间发作伴心悸或意识丧失需要心律记录和强化控制血管痉挛；心律失常风险不能只按疼痛频率估计。多支痉挛和既往心脏骤停提示更严重情形。
CFR降低与较差预后相关，在某些人群中还与射血分数保留型心力衰竭相关。但它既非个体命运，也不足以单独证明因果；进展性呼吸困难应通过超声心动图、利钠肽及其他适当检查评估。血压、容量、心律和全身疾病必须同时治疗。

反复冠状动脉造影会带来出血、肾损伤、辐射和血管并发症。功能学诊断不完整也可能导致对并非症状责任病变的狭窄置入不必要支架；适宜性要求检查能够改变决策。每项新检查都应与已有影像和生理学资料比较。
经验性多药治疗可引起低血压、心动过缓、水肿、头痛、便秘、乏力和相互作用；这些不良反应会减少活动，并可能被误认为心绞痛进展；药物核对还应包括非处方产品和血管活性物质。应有计划地停药或换药，以避免反跳和混乱解释。

淡化症状可促成抑郁、焦虑和不信任；过度医疗则可造成运动恐惧和对检查的依赖。平衡的沟通应承认疾病和证据局限；心理健康受损时应直接治疗心理健康问题。不能把心理支持说成疼痛并非冠状动脉来源的证据。
症状或风险改变时，ANOCA标签可能不再适用。心肌梗死、SCAD、栓塞、心肌炎和主动脉疾病仍可能发生并需要专门流程；不应因担心重复检查而回避急性再评估。评估依据新特征、心电图、肌钙蛋白、稳定性和紧急鉴别诊断。

充分检查后仍未确定内表型时，症状可能仍缺乏完整解释。医生既要避免无限期使用冠状动脉药物，也要避免轻率否定；明确说明不确定性可支持随访、疼痛评估及新资料出现后的复核。即使分类尚未最终确定，照护仍应继续。