心脏X综合征

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

心脏X综合征是一个历史术语，用于描述存在心绞痛、提示心肌缺血的检查结果，但冠状动脉造影显示心外膜冠状动脉无阻塞性狭窄的患者。该定义的重要意义在于认识到“正常”的冠状动脉造影并不能排除缺血机制；然而目前这一术语被认为过于笼统，正逐步由ANOCA和INOCA框架下的病理生理学分类所取代。
ANOCA指伴非阻塞性冠状动脉的心绞痛，INOCA指伴非阻塞性冠状动脉的已证实心肌缺血；这些术语描述的是一种临床表现，而不是单一疾病。主要内表型包括微血管性心绞痛、心外膜冠状动脉痉挛、微血管痉挛、混合型，以及最终被证实症状并非由缺血所致的患者。

微血管性心绞痛源于冠状动脉微循环功能障碍，这些血管过于细小，无法通过常规冠状动脉造影直接评估。病变可以是结构性的，表现为最小微血管阻力增加和小动脉重构；也可以是功能性的，表现为血管舒张受损；还可以是血管运动性的，表现为微血管痉挛。
该综合征较常见于女性，但并非女性特有疾病。研究中女性比例较高，也与阻塞性冠状动脉疾病患病率、血管生理以及诊断路径方面的性别差异有关。男性ANOCA/INOCA患者应依据相同的病理生理原则进行评估。

最重要的概念是，仅凭心外膜冠状动脉造影不能终结诊断流程。2024年ESC指南建议，对于持续有症状、疑似ANOCA/INOCA且生活质量受损的患者，在结合患者偏好与临床情境的前提下进行侵入性冠状动脉功能检测，以识别可针对性治疗的内表型。

冠状动脉生理与微血管功能障碍机制

冠状动脉微循环包括前小动脉和小动脉，它们调节冠状动脉总阻力的大部分。与较大的心外膜冠状动脉不同，其血管张力可迅速响应心肌代谢、灌注压力、内皮信号及神经体液调节而变化；这种调节使静息时血流相对恒定，并在运动时增加。
冠状动脉血流储备（coronary flow reserve, CFR）是最大血管舒张时血流与基础血流之比。CFR降低表示冠状动脉无法充分增加血流，但其原因可以是心外膜冠状动脉狭窄、弥漫性冠状动脉病变、基础血流升高或微血管功能障碍。要将异常归因于微循环，必须排除或定量评估心外膜冠状动脉因素。

在结构性内表型中，小动脉中膜肥厚、血管周围纤维化和毛细血管稀疏会增加最小阻力。高血压、糖尿病和心室重构可促进这一表型。其结果是，即使心外膜冠状动脉内皮看似相对正常，最大血管舒张能力仍然下降。
在功能性内表型中，最小阻力可以正常，但基础血流与充血血流之间的关系异常。由于代谢需求增加或调节失常导致基础血流升高，可在数学上降低CFR，因此解释CFR时应同时参考微血管阻力指标及当时的血流动力学背景。

IMR在充血状态下利用远端冠状动脉压力和平均通过时间计算，可较特异地估计微血管阻力。IMR升高支持结构性微血管功能障碍；历史上常用的异常阈值约为25，但具体数值会受到技术和测量方法影响。
使用Doppler导丝可测量充血期微血管阻力（hyperemic microvascular resistance）。连续热稀释及其他新技术可更可重复地估计绝对冠状动脉血流和微血管阻力，这些工具正在扩展生理学表型划分，但需要专门的技术经验。

冠状动脉内皮通过一氧化氮、前列环素、内皮素及其他介质调节血管张力。吸烟、LDL升高、炎症、糖尿病和氧化应激会降低NO生物利用度，并可导致胆碱能刺激时出现反常反应。
乙酰胆碱试验用于评估血管运动功能。存在内皮功能障碍或血管平滑肌高反应性时，乙酰胆碱可诱发痉挛。心外膜冠状动脉痉挛要求出现明显可见的血管收缩，并同时伴有典型症状和缺血性改变；微血管痉挛则表现为症状和缺血性ECG改变，但没有达到诊断标准的心外膜冠状动脉收缩。

微血管性心绞痛与血管痉挛性心绞痛可以共存；这一混合表型具有重要临床意义，因为针对一种机制有效的药物可能对另一种机制不足，甚至不合适。这正是按内表型指导治疗策略的理论基础。
微血管功能障碍并不等于不存在动脉粥样硬化。CCTA或IVUS可在INOCA患者中发现非阻塞性斑块。弥漫性动脉粥样硬化与血管运动功能异常共享多种危险因素，并可相互促进。

与单支心外膜冠状动脉狭窄导致的缺血相比，微血管性缺血通常更为异质，并更偏向心内膜下分布；因此，以识别明确区域性灌注缺损为目标的某些检查敏感性可能下降，而通过PET定量整体心肌血流则可发现弥漫性储备下降。
疼痛可在运动停止后持续更久，也可能较典型心外膜冠状动脉性心绞痛更难重复诱发。部分患者可同时存在痛觉敏化或内脏感觉异常，但在排除真实冠状动脉功能障碍之前，不能以此将症状心理化。

临床表现与疾病负担

症状包括劳力性胸部压迫感或紧缩感、静息性胸痛、呼吸困难以及运动耐量下降。与心外膜冠状动脉狭窄所致心绞痛相比，症状持续时间可能更长，对硝酸酯的反应也较难预测；但仅凭临床表现无法可靠区分不同内表型。
历史上，一些女性在冠状动脉造影未见狭窄后，其症状曾被错误归因于焦虑或非心源性原因。现代冠状动脉生理学已证实，其中相当一部分患者存在可客观记录的微血管功能障碍或冠状动脉痉挛。

体格检查常无明显异常。高血压、肥胖或系统性疾病体征可提示潜在决定因素。在血管痉挛发作期间，可短暂出现ECG改变和心律失常。
其临床负担相当显著，包括症状持续、反复急诊就诊、重复冠状动脉造影以及生活质量下降。因此，仅告知患者“冠状动脉正常”并不能解决问题。

诊断：COVADIS、影像学与冠状动脉功能检测

诊断首先根据临床概率，采用CCTA或冠状动脉造影排除阻塞性心外膜冠状动脉疾病。在将症状归因于微循环之前，中度狭窄应通过FFR或iFR进行生理学评估。
COVADIS微血管性心绞痛标准包括缺血性症状、无阻塞性冠状动脉疾病、客观心肌缺血证据，以及通过血流储备降低或微血管痉挛证实微血管功能障碍。依据这些标准的组合，可区分确诊和疑似微血管性心绞痛。

负荷PET可测量心肌血流（myocardial blood flow）和心肌血流储备（myocardial flow reserve）。在无阻塞性狭窄的情况下，血流储备降低支持冠状动脉微血管功能障碍（CMD），并具有预后价值。结合基础血流和血流动力学状态校正，可提高结果解释的准确性。
采用定量或半定量灌注分析的负荷CMR可显示弥漫性心内膜下缺血，并同时评估心脏结构和瘢痕。需要排除心肌炎或心肌病时尤其有用。

在有经验的中心，可通过左前降支Doppler超声估算CFR；而常规负荷超声在缺血弥漫、未形成明确区域性室壁运动异常时可以呈正常。因此，阴性检查并不总能排除CMD。
完整的侵入性功能检测会评估心外膜冠状动脉病变的功能学意义，采用CFR和IMR或等效方法评估微血管功能，并用乙酰胆碱评估血管反应性；检查顺序可随方案不同而变化。这样可以将患者分为微血管性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、混合表型或无血管运动功能异常。

2024年ESC指南进一步强化了侵入性功能检测在经治疗后仍持续有症状且生活质量受损患者中的作用，因为明确内表型可以指导更有效的症状治疗。
CorMicA试验将心绞痛且冠状动脉无阻塞性病变的患者随机分为基于功能检测结果的分层治疗组和常规治疗组。按内表型指导的策略在6个月和12个月时改善了Seattle Angina Questionnaire评分和生活质量，但在相对较小的样本中未显示MACE差异。

鉴别诊断包括心包炎、胃食管反流、肌肉骨骼性疼痛、肺栓塞、贫血、心肌病、瓣膜病和快速性心律失常。存在CMD并不排除同时存在非心源性病因，反之亦然。

按内表型指导的治疗

治疗首先从生活方式与危险因素管理开始。吸烟、血压、糖尿病、血脂及肥胖均会影响内皮和微循环。如存在非阻塞性动脉粥样硬化，应根据斑块负荷和总体风险给予相应强度的预防治疗。
对于CFR降低、微血管阻力升高且无痉挛的内表型，β受体阻滞剂可降低心肌耗氧并延长舒张期。ACE抑制剂或ARB可改善血压控制及内皮功能；当动脉粥样硬化风险谱提示有适应证时，应使用他汀类药物。

对于心外膜或微血管痉挛，钙通道阻滞剂是主要治疗。尤其在心外膜冠状动脉痉挛中，可加用长效硝酸酯。非选择性β受体阻滞剂可能加重部分患者的血管痉挛，因此不是该内表型的一线选择。
雷诺嗪可用于症状持续的患者，但疗效存在个体差异；部分证据提示在CFR明显降低者中获益可能更大。其对微血管性心绞痛主要临床结局的影响尚未得到证实。

尼可地尔和曲美他嗪在部分医疗系统中可用，并可依据当地指南在特定患者中考虑。对于窦性心律且心率过快参与症状形成的患者，伊伐布雷定可降低心率，但不能直接纠正结构性微血管阻力异常。
发作时可试用舌下硝酸酯，但微血管性心绞痛的反应比心外膜冠状动脉狭窄导致的心绞痛更难预测。对硝酸酯有效并不能确定具体机制，而无效也不能排除心肌缺血。

按内表型指导治疗优于无目标地依次试用药物。痉挛患者需要血管舒张；高阻力且心动过速的患者可能更受益于降低心肌需求；混合表型则可能需要联合用药。
WARRIOR试验在2025年公布结果、并于2026年发表。该试验在疑似ANOCA/INOCA女性中比较了标准化强化策略（高强度他汀、ACEI/ARB及阿司匹林）与常规治疗，未显示复合事件显著减少。由于实际统计效能低于预期，且对照组中这些治疗的使用率也很高，结果解释受到限制。

WARRIOR的结果不能解释为：在存在独立适应证时，他汀或RAAS抑制剂无效。它更说明统一的治疗组合不能取代表型分型，而且在这一人群中，强化治疗本身对事件结局的特异性获益仍不确定。
对于无明确动脉粥样硬化证据的INOCA患者，不应自动处方阿司匹林，因为必须权衡出血风险与尚未明确的预防获益。是否存在斑块以及总体心血管风险应指导这一决策。

心脏康复、渐进性运动和压力管理可改善运动能力及症状感受。当焦虑或对活动的恐惧加重功能受限时，心理支持具有价值，但必须与严格的心脏病学诊断相结合，不能替代心血管评估。

预后、并发症及临床意义

ANOCA/INOCA的预后并非一概良好。CFR显著降低、弥漫性动脉粥样硬化、糖尿病或其他危险因素较重的患者可有更高的事件发生率。死亡风险通常仍低于复杂阻塞性冠状动脉疾病，但症状和住院造成的负担很高。
最常见的并发问题是心绞痛持续存在并限制生活质量。未明确内表型常导致反复进行无结论的检查、随意更换药物以及患者对诊疗失去信任。

冠状动脉痉挛可伴室性心律失常，长时间痉挛导致持续性闭塞时，少数患者可发生心肌梗死或猝死。因此，识别痉挛的意义并不仅限于控制症状。
CMD可与HFpEF及其他心脏代谢表型共存。冠状动脉储备降低、炎症和心室充盈压升高之间可能相互影响，但并非所有HFpEF且CFR降低的患者都可以诊断为“X综合征”。

随访应监测症状、功能能力、血压、血脂以及新出现的心外膜冠状动脉疾病迹象。出现新的临床模式时必须重新评估，因为既往诊断为INOCA的患者以后仍可发生阻塞性动脉粥样硬化或真正的急性冠状动脉综合征。
因此，现代术语具有实际临床价值：用微血管性心绞痛、冠状动脉痉挛或其他明确内表型取代“X综合征”，能够把诊断、治疗与预后连接到可验证的机制上。历史名称可以为了可识别性而保留，但不应成为临床推理的终点。

ANOCA/INOCA内表型与现代术语

“X综合征”这一名称产生于冠状动脉造影是主要解剖学工具、而微循环尚不能常规测量的年代。胸痛、运动试验阳性且冠状动脉看似正常的患者被归为同一类，尽管其真实机制不同。现代生理学已将一个排除性标签转变为一组可以被积极诊断的内表型。
结构性微血管性心绞痛表现为最小阻力增加和血管舒张能力下降。患者可同时出现CFR降低和IMR升高。相关因素包括高血压、糖尿病、心肌肥厚及弥漫性动脉粥样硬化。

功能性微血管性心绞痛可以表现为CFR降低，但最小阻力并未明显升高，常与基础血流增高或调节紊乱有关；这一区分越来越受到重视，因为不同机制可能需要分别针对心率、心肌需求或血管张力进行干预。
当乙酰胆碱诱发患者典型症状及缺血性ECG改变，但未出现定义心外膜冠状动脉痉挛所需的≥90%心外膜血管收缩时，可诊断微血管痉挛。其机制涉及小动脉高反应性及内皮功能障碍。

心外膜冠状动脉痉挛可与CMD共存。这类患者的钙通道阻滞剂治疗至关重要，而非选择性β受体阻滞剂可能不利。因此，笼统诊断为MVA会丢失重要的治疗信息。
还存在CFR降低/阻力升高并同时诱发痉挛阳性的混合型患者，他们的症状负担可能更重，并需要联合药物治疗。对某一种药物的反应不能被事后用作诊断试验。

部分有心绞痛且冠状动脉无阻塞的患者，在血管运动功能检测中并未发现异常。其疼痛可以来自非冠状动脉的心脏原因或心外原因。因此，阴性的功能检测同样有价值，因为它可以避免在缺乏明确靶点时无限期使用抗心绞痛药物。
非阻塞性斑块构成另一个独立的诊断轴。患者可以同时有CMD和动脉粥样硬化，也可以有无斑块的血管痉挛，或有非阻塞性斑块但没有血管运动功能障碍。动脉粥样硬化预防策略应据此个体化。

MINOCA并不是INOCA的同义词。MINOCA是存在心肌损伤、但冠状动脉无阻塞性病变时的一项工作诊断；INOCA则指无阻塞性冠状动脉疾病情况下的心肌缺血。混淆二者会导致影像学检查和治疗选择错误。
HFpEF与CMD也可以重叠。在HFpEF中，充盈压升高和毛细血管稀疏可降低血流储备；然而CFR降低并不能证明微循环是呼吸困难的唯一病因。

侵入性生理学：测量、阈值与解释

研究微循环之前必须排除具有显著功能意义的心外膜冠状动脉狭窄。FFR >0.80或非充血性压力指标高于经过验证的阈值，支持所评估节段不存在足以解释缺血的心外膜压力梯度。然而弥漫性冠状动脉病变可使压力沿整个血管逐渐下降，而没有单一局灶性重度狭窄。
采用热稀释法测量侵入性CFR时，使用静息与充血状态下平均通过时间之比；Doppler法则使用充血血流速度与基础血流速度之比。不同研究和技术曾采用<2.0-2.5作为异常范围。阈值取决于具体方法，不能脱离检测方案机械套用。

IMR等于充血状态下远端冠状动脉压力乘以平均通过时间。≥25常被用作结构性CMD的阈值。由于测量受注射质量和充血稳定性影响，操作者经验十分重要。
连续热稀释可以估算绝对冠状动脉血流（absolute coronary blood flow）及微血管阻力；该技术可能提高可重复性，并识别传统指标难以完整描述的生理表型，但其临床普及仍处于发展阶段。

乙酰胆碱试验采用逐级增加剂量，并同时监测症状、ECG和冠状动脉造影。由于可能诱发严重痉挛、心动过缓或心律失常，应在有经验的中心实施；这些反应通常可通过冠状动脉内硝酸酯及适当处理逆转。
心外膜冠状动脉痉挛的诊断通常需要症状、缺血性改变和明显的造影血管收缩同时存在。如果出现症状及缺血性ECG改变，但没有达到诊断标准的心外膜收缩，则考虑微血管痉挛。还可在不诱发痉挛的剂量下进一步评价内皮反应。

腺苷和乙酰胆碱检测的是不同功能。腺苷主要评价非内皮依赖性血管舒张能力和最小阻力，而乙酰胆碱评价内皮依赖性血管运动及痉挛倾向。因此，一项检查可以正常而另一项异常。
冠状动脉功能检测必须结合检查当时的血压和心率解释。心动过速、高血压或贫血可增加基础血流并降低CFR。诊断不是一个孤立数字，而应是前后一致的生理学模式。

在诱发试验中重现患者的惯常症状可提高结果的临床相关性。轻度生理异常若与患者疼痛无相关性，作为症状唯一解释的说服力较低；相反，能够明确重现患者典型临床表现的反应更具意义。
功能检测可与诊断性冠状动脉造影通过同一血管通路完成，从而避免仅因“冠状动脉正常”就让患者在无机制诊断情况下结束评估；但这需要相应的组织流程和受过训练的术者。

微循环的无创影像与鉴别诊断

PET是定量心肌血流最成熟的无创技术之一。使用铷-82、N-13氨或O-15水等示踪剂，可以计算静息和负荷状态的心肌血流以及心肌血流储备。在无阻塞性狭窄情况下出现整体性降低，提示CMD或弥漫性冠状动脉疾病。
随着心肌血流储备降低，预后风险逐步增加，而且这一关系不依赖于性别；这说明CMD不仅能解释症状，还可识别一种心血管风险升高的血管表型。

灌注CMR无电离辐射，并能同时评估心室功能、瘢痕和水肿。定量心肌灌注储备技术正在提高对弥漫性缺血的识别能力，弥补单纯区域性目测的不足。
传统SPECT在缺血呈均衡性或弥漫性时敏感性可能降低。即使检查正常，只要症状典型且临床概率仍高，也不能据此排除CMD。

CCTA在排除阻塞性动脉粥样硬化和定量斑块方面具有重要作用。它不能直接测量微循环，但在特定情境下，FFR-CT和CT灌注可以提供功能信息。
心脏磁共振在与心肌炎、肥厚型心肌病和Takotsubo综合征鉴别时特别有价值；这些疾病均可表现为胸痛、ECG异常和非阻塞性冠状动脉，在将症状归因于CMD之前必须予以识别。

冠状动脉痉挛具有阵发性，在无创检查时可能不出现。Holter如在症状发作期间记录到短暂ST段抬高，可提示血管痉挛，但敏感性有限，确诊常仍需要诱发试验。
贫血、甲状腺功能亢进和快速性心律失常会增加心肌耗氧需求，在微血管储备降低时可诱发症状。纠正这些系统性疾病是诊疗流程的一部分，并可能在不增加抗心绞痛药物的情况下减轻症状。

非心源性胸痛仍然很常见。胃食管反流、肌肉骨骼疼痛和焦虑障碍可以与CMD共存。精准医学要求同时避免心脏疾病过度诊断和过早排除心源性病因。

按内表型治疗、临床证据与不确定领域

对于微血管阻力高且心率较快的CMD患者，β受体阻滞剂可降低心肌耗氧并延长舒张期。奈必洛尔还具有NO介导的血管舒张作用，但针对微血管性心绞痛临床结局的专门证据仍有限。具体选择应由症状、血压及合并症共同决定。
部分研究显示ACE抑制剂可改善CFR和内皮功能，尤其是在高血压患者中；但其对INOCA特异性事件结局的获益尚未得到最终证实。WARRIOR试验也显示，在已经接受较充分治疗的人群中，很难证明一种统一治疗策略具有额外效应。

他汀类药物用于存在充分动脉粥样硬化、血脂异常或总体风险适应证的患者，而不是因为所有冠状动脉痉挛都由LDL所致。除降低动脉粥样硬化风险外，他汀还可能改善内皮功能，但具体血脂目标应遵循预防指南。
二氢吡啶类和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂均可通过松弛血管平滑肌减少痉挛。严重病例可能需要较高剂量或联合方案，同时监测血压、心率及心室功能。

长效硝酸酯对心外膜冠状动脉痉挛通常十分有效，但对结构性微血管性心绞痛往往效果较弱。耐受性和头痛限制其长期使用；某些制剂可能需要安排无硝酸酯间歇期。
雷诺嗪通过抑制晚期钠电流，减少细胞内钙超负荷和舒张期张力。微血管性心绞痛试验结果并不一致；部分分析提示CFR更低的患者可能获益更明显。治疗时应考虑QT间期延长及药物相互作用。

伊伐布雷定选择性抑制窦房结If电流，当心率过快增加心肌需求时可改善症状。房颤患者不应使用，也不能替代针对痉挛的治疗。
曲美他嗪通过改变心肌能量底物利用，在部分国家可作为抗心绞痛药使用。其并非在所有地区可获得或获批，也缺乏在微血管性心绞痛中降低MACE的特异性证据。

非药物干预包括规律运动，可改善内皮功能和运动能力，同时还应管理体重和睡眠。对于劳力诱发症状的患者，训练应循序渐进，以免因害怕疼痛而进一步去适应化。
不能以治疗微血管性心绞痛或预防冠状动脉事件为目的处方雌激素治疗。激素治疗的心血管效应取决于年龄、启动时机和制剂形式，应遵循具体妇科适应证。

神经调控和脊髓电刺激曾用于研究难治性心绞痛，但并不是微血管性心绞痛的一线治疗。在考虑此类方法之前，必须先获得明确的生理学诊断，并真正优化药物治疗。
目前研究正在评估内皮素、炎症和代谢等新靶点；在随机试验证实具有临床意义的获益之前，这些策略仍应视为实验性治疗。

长期预后、性别与生活质量

WISE等研究已经证实，有缺血性症状且冠状动脉无阻塞性病变的女性，其风险并不等同于完全健康人群。危险因素负担、非阻塞性斑块和血管功能障碍共同决定一种介于其间且具有明显异质性的预后。
PET或侵入性检测显示CFR降低与事件风险升高相关。因此，预后取决于生理学异常的严重程度，而不是只取决于心外膜冠状动脉狭窄百分比；这是相较于过去将X综合征视为“良性”疾病的重要观念转变之一。

WARRIOR试验显示，疑似INOCA女性发生的临床事件很大程度上由因心绞痛住院所构成。即便死亡和心肌梗死率并不特别高，疾病相关的发病负担和医疗资源消耗仍可十分显著。
CorMicA策略改善症状，说明即使尚无降低MACE的证据，生理学机制诊断仍具有治疗价值。对于慢性综合征，生活质量改善和心绞痛减少本身就是重要结局。

INOCA女性可能有更高的CMD患病率，但男性与女性的致病机制并不一定相同。研究不应把女性队列的结果简单推广到所有患者，而应将性别视为生物学和社会学层面的效应修饰因素。
绝经会改变内皮功能和风险分布，但不存在能够诊断CMD的激素检测。传统危险因素和生理学测量仍然是评估核心。

预后沟通应避免两个极端：不能因为冠状动脉没有阻塞就告诉患者“什么问题都没有”，也不能把所有CMD都描述为与严重多支冠状动脉疾病等同。准确沟通有助于减轻焦虑并提高治疗依从性。
随访由症状和风险共同指导。既往已诊断MVA的患者如果出现新的持续性心绞痛、ECG改变或肌钙蛋白升高，仍应按可能的ACS进行评估。慢性微血管诊断并不能防止未来发生动脉粥样血栓事件。

未来研究旨在整合生理学、影像学、组学和临床表型，以识别真正会对特定治疗产生反应的亚群。超越“X综合征”这一概念，正体现了从描述性医学向机制性医学的转变。

内皮生物学、炎症及心脏与全身的相互作用

冠状动脉内皮通过eNOS和一氧化氮生成，将血流剪切应力转化为血管舒张信号。氧化应激和炎症既可消耗NO，也可破坏相关酶功能，从而降低NO的生物利用度。其结果是血管舒张能力下降，并对血管收缩刺激更加敏感。
内皮素-1是一种强效血管收缩因子，在部分CMD表型中，其水平或受体反应性可能升高。内皮素拮抗剂已被作为潜在治疗进行研究，但目前尚不是微血管性心绞痛的标准治疗。

氧化应激可来自NADPH氧化酶、线粒体及其他来源，并可改变离子通道和血管平滑肌功能。吸烟、糖尿病和氧化LDL会放大这些通路，从而解释动脉粥样硬化危险因素与血管运动异常之间的部分重叠。
全身炎症可通过细胞因子、内皮激活和微血管稀疏改变冠状动脉微循环。类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等疾病中CMD患病率较高，但目前尚无为纠正微循环而标准化使用的特异性免疫调节治疗。

胰岛素抵抗可抑制PI3K-Akt-eNOS通路，并促进MAPK和内皮素介导的血管收缩；这一机制将代谢综合征与微血管功能异常连接起来，甚至可在显性糖尿病出现之前发生。
血压升高可引起小动脉重构和中膜肥厚，增加最小微血管阻力。因此，控制血压不仅是一项一般性预防措施，也是针对结构性病理基础的病因治疗。

毛细血管稀疏会减少可用于物质交换的表面积，并增加氧弥散距离。在心室肥厚和HFpEF中尤其重要，因为心肌质量与毛细血管密度之间的比例可能变得不利。
自主神经系统能够调节冠状动脉血管张力。精神压力可在易感患者中诱发血管收缩和心肌缺血；精神应激性缺血研究也说明，冠状动脉生理并非只对体力运动作出反应。

疼痛感知涉及心脏传入通路和中枢神经通路。部分患者可能出现敏化，使症状强度超过可测得的缺血程度；这并不否定血管性诊断，但为了获得良好临床控制，可能需要多模式干预。
肠道微生物群及其他系统性机制仍处于研究阶段，目前没有经验证可用于治疗CMD的微生物群干预。必须区分具有生物学吸引力的假说与已经得到临床证实的治疗。

贫血、血液黏度和灌注压同样会影响微循环。在诊断原发性微血管功能障碍之前，应先纠正会整体降低氧输送或增加心肌需求的情况。
这些生物学机制解释了为何ANOCA/INOCA常常是多因素性疾病。当前不存在单一生物标志物可以替代对血流储备、微血管阻力和血管反应性的功能测量。

逐步临床策略与随访

第一步是确认症状是否与心肌缺血相符，并评估阻塞性冠状动脉疾病的概率。如果CCTA显示中度狭窄，在把患者归类为INOCA之前，应明确该狭窄是否具有生理学意义。
若无阻塞性狭窄而症状持续，可通过PET、CMR或其他适当方法评估是否存在心肌缺血。对经治疗仍有明显症状的患者，侵入性冠状动脉功能检测可提供最完整的表型划分。

诊断报告应明确具体，例如“微血管性心绞痛，CFR 1.7、IMR 32，ACh阴性”，或“血管痉挛性心绞痛，诱发出心外膜冠状动脉痉挛”；这种精确描述可以解释为何选择β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。
治疗开始后，随访应评估发作频率、功能能力和生活质量。Seattle Angina Questionnaire可比笼统的主观印象更客观地量化治疗反应。

若症状持续，首先应检查依从性和实际用药剂量。许多患者仅接受很低剂量，或因不良反应自行停药。只有在针对内表型的治疗得到充分优化后，再增加其他抗心绞痛药才更合理。
若出现新的静息症状、晕厥、ECG异常或生物标志物升高，应按可能的新事件处理，而不能自动归因于已知MVA。患者的冠状动脉病理状态会随时间变化。

危险因素应每年或更频繁重新评估。存在非阻塞性斑块者需要与斑块负荷相匹配的预防策略；而无斑块、仅有血管痉挛者具有不同的动脉粥样硬化风险谱。
当患者因害怕疼痛而大幅减少活动时，心脏康复或结构化运动方案尤其有帮助。监督性运动可帮助恢复对活动的信心，并改善内皮功能。

若诊断仍不明确，在专门的ANOCA/INOCA中心重新评估可避免反复进行常规冠状动脉造影，因为后者只会再次显示同样的管腔，而没有检测生理功能。
沟通时应明确说明，“非阻塞性”并不意味着症状是想象出来的，同时其风险也并不等同于临界性重度狭窄；这种平衡的解释有助于改善医患关系，并减少治疗不足和过度医疗。

与其他非阻塞性冠状动脉综合征的区别

经典Prinzmetal血管痉挛主要表现为静息发作、短暂ST段抬高和明显心外膜冠状动脉收缩；历史上的X综合征则常与运动试验阳性和造影显示冠状动脉正常相关。现代可通过血管运动诱发试验区分这两种情况。
冠状动脉慢血流现象（slow coronary flow phenomenon）指在无显著狭窄时造影剂前进延迟。它可能反映微血管阻力升高，但并不是MVA的同义词，必须结合具体临床背景解释。

心肌桥可导致某一心外膜冠状动脉节段在收缩期受压，并在部分患者中引起缺血。它可与血管痉挛或内皮功能障碍共存，不能自动归类为微血管性心绞痛。
自发性冠状动脉夹层可愈合后呈现非阻塞性冠状动脉，但患者仍可能持续胸痛。SCAD后胸痛很常见，其机制可能不止一种；既往SCAD史会改变风险评估和诱发试验的选择。

MINOCA需要通过CMR，并在有指征时结合冠状动脉内影像和功能检测来寻找机制，因为其病因既可为冠状动脉性，也可包括初始表现类似缺血的非缺血性疾病。一旦已经证实心肌坏死，就不应将后续管理笼统归入X综合征。
Takotsubo综合征表现为短暂心室功能障碍，常有情绪或躯体诱因；微循环可能参与其病理生理过程，但仅凭这一点不足以把该疾病归类为MVA。

肥厚型心肌病可因心肌质量增加、壁内血管受压及毛细血管稀疏而发生微血管性缺血；此时CMD继发于结构性心肌病，治疗首先应针对主要心肌病基础。
心脏淀粉样变性中，浸润与微血管功能障碍也可降低血流储备。在这种情况下，CFR降低同样不能被解释为原发性X综合征；组织特征成像有助于明确诊断。

区分原发性CMD与继发于心肌病、瓣膜病或系统性疾病的CMD十分重要，因为治疗与预后取决于主导疾病。
这种分类能够避免脱离临床背景解释单一生理指标。微循环是许多疾病共同受累的最终通路，而不是一个单一诊断。

当前研究与治疗前景

ANOCA/INOCA研究正在从小型生理学研究转向更实用的临床结局试验。WARRIOR的中性结果显示，在异质且已经接受较多治疗的人群中，很难证明统一治疗方案能够带来额外获益。
一个重要方向是依据已明确的内表型纳入患者。如果一种药物主要作用于微血管阻力，却同时纳入单纯血管痉挛患者，就会稀释药物效应。因此，精准医学也是临床试验设计的方法学策略。

内皮素拮抗剂、NO-cGMP通路调节剂和代谢类药物正在研究中。在进入常规临床使用前，不仅要证明CFR改善，还必须证明对症状或其他临床重要结局有益。
连续热稀释和绝对血流/阻力测量可能根据基础血流、微血管阻力和充血能力识别新的亚型。建立通用临界值之前，需要在不同中心之间完成方法标准化。

定量PET和CMR有望提供更易获得的无创表型划分，使部分患者减少侵入性检测；但冠状动脉痉挛如果不进行诱发试验，仍然难以可靠诊断。
应用于CCTA、ECG和灌注影像的人工智能未来可能识别与CMD相关的模式，但预测模型必须经过前瞻性验证，不能仅凭回顾性准确率就取代生理学检测。

反映内皮功能障碍、炎症和氧化应激的循环生物标志物仍在研究，目前没有任何一种具有足够特异性，可用于单个患者的MVA诊断。
有关生物学性别和激素的研究需要区分血管效应、年龄效应及社会因素。女性INOCA患病率较高，不应因此把这一疾病视为绝经的非特异性后果。

让患者参与临床结局定义尤其重要，因为心绞痛、功能受限和生活质量下降构成主要疾病负担。仅测量死亡或心肌梗死的试验可能无法捕捉最直接的临床获益。
术语标准化本身已经是一项进步。从“X综合征”转向生理学诊断可减少模糊性、改善研究质量，并使真正基于机制的治疗成为可能。

微循环结构与冠状动脉血流储备的决定因素

冠状动脉微循环由前小动脉、心肌内小动脉和毛细血管组成，这些血管在常规冠状动脉造影中不可见；它们决定冠状动脉阻力的大部分，并根据代谢需求调节血流。因此，即使心外膜冠状动脉造影完全正常，其所供血的心肌区域仍可能存在严重的血管舒张能力下降。
这种调节依赖代谢性、肌源性、内皮性和神经体液机制的相互作用。腺苷及其他代谢产物参与充血反应，而内皮通过一氧化氮、前列腺素类和内皮素调节血管张力。功能障碍可以只涉及一条通路，也可以同时涉及多种机制，从而形成不同的生理表型，而这些表型可能表现为相同症状。

结构性CMD的特征包括小动脉重构、壁腔比增加、毛细血管稀疏和血管周围纤维化；这些改变降低最大增流能力，并可与高血压、糖尿病、心肌病和衰老相关。功能性CMD则可主要来自血管舒张异常或过度血管收缩，而没有明显的微血管网络解剖性丢失。
冠状动脉血流储备是充血血流与静息血流之比。其降低既可能来自最大血流过低，也可能来自基础血流异常升高；这两种机制并不等同：前者可由最小阻力升高主导，后者则可能在充血反应相对保留时出现表面上的储备下降。现代生理学试图明确区分这些表型。

IMR利用充血状态下的压力和热稀释数据估算微血管阻力。IMR升高提示与心外膜狭窄相对独立的微循环结构或功能异常。CFR和IMR应联合解释，因为患者可出现CFR降低但IMR正常，也可出现CFR降低且IMR升高，这些组合代表不同机制。
连续热稀释通过冠状动脉内持续灌注生理盐水估计绝对血流与微血管阻力，提供更直接的定量方法。该技术仍处于专业化发展阶段，临界值和标准化尚在研究中；其潜在价值在于能够更细致地区分基础血流、充血血流与阻力。

微血管痉挛的机制与腺苷介导的血管舒张不足不同。给予乙酰胆碱后，患者出现症状和缺血性改变，但没有超过用于定义大血管痉挛阈值的心外膜冠状动脉收缩。因此，该试验提示存在微循环异常收缩反应或具有临床意义的内皮功能障碍。

乙酰胆碱试验、安全性与冠状动脉功能检测的解释

乙酰胆碱诱发试验在导管室内进行，逐步给予冠状动脉内剂量，并监测症状、ECG和心外膜冠状动脉直径。心外膜冠状动脉痉挛由典型症状重现、缺血性改变和明显造影血管收缩共同定义。不能仅依据胸部不适作出诊断，因为即使没有客观血管运动内表型，也可能出现症状。
微血管痉挛表现为症状和缺血，但没有达到血管痉挛性心绞痛所要求的心外膜冠状动脉收缩；这一区别具有临床意义，因为两者都可能对钙通道阻滞剂有反应，但病理生理特征及对β受体阻滞剂或硝酸酯的反应可能不同。部分患者同时存在心外膜和微血管异常，形成混合型。

该检查应在有经验的中心实施，并具备持续监测、冠状动脉内硝酸酯以及心律失常处理条件。可发生心动过缓、房室传导阻滞、持续痉挛和心律失常，但按照标准化方案实施时总体安全。对于复杂冠状动脉解剖或临床不稳定患者，尤其需要认真评估风险与获益。
腺苷主要评价非内皮依赖性血管舒张能力，并用于测量CFR和IMR；乙酰胆碱则检测内皮相关血管反应性和痉挛倾向。因此，完整的冠状动脉功能检测需要不同刺激回答不同问题。单项检查正常并不能必然排除所有形式的功能障碍。

中度心外膜冠状动脉狭窄必须先进行生理学评估，再把症状归因于微循环。FFR或非充血性压力指标可帮助排除限制血流的病变。CMD仍可与阻塞性动脉粥样硬化共存，也可在PCI后持续存在，从而解释技术上成功再血管化后的一部分残余心绞痛。
2024年ESC指南更加重视对持续ANOCA/INOCA且生活质量受损患者进行冠状动脉功能检测。目的并非简单赋予一个标签，而是识别能够指导治疗的机制。CorMicA试验中，按内表型指导的策略改善了症状和生活质量，尽管该小型研究并未证明主要临床事件减少。

高质量报告应列出实际测量值、检测方法、乙酰胆碱试验反应及综合解释。像“微循环变慢”这类模糊描述并不充分。报告标准化有利于比较随访结果，并可避免把不同技术获得的检测结果误认为完全等效。

非阻塞性心肌缺血的定量影像与鉴别诊断

PET可定量测量静息和负荷状态下的心肌血流，并计算心肌血流储备。整体储备降低可提示CMD或弥漫性动脉粥样硬化，而区域性缺损则更提示心外膜冠状动脉狭窄。PET具有扎实的定量基础，但可及性和成本限制其普遍应用。
负荷CMR可识别心内膜下缺血，并通过定量技术估算心肌灌注。同时它还提供组织特征信息，可发现瘢痕、心肌炎或心肌病等能够解释胸痛和ECG改变的疾病。出现非缺血性晚期钆增强会使鉴别诊断偏离原发性X综合征。

在经验丰富的中心，可通过左前降支Doppler超声估算CFR。该方法无创且无辐射，但依赖操作者并主要评价一个冠状动脉区域。LAD的CFR正常不能完全排除局灶异常或冠状动脉痉挛；而CFR降低也必须结合心率、血压和超声声窗质量解释。
CCTA可记录非阻塞性斑块并帮助排除显著狭窄，但不能直接测量微循环。发现轻度斑块不能自动解释每一次心绞痛。非阻塞性动脉粥样硬化、CMD和冠状动脉痉挛可以共存，并需要不同的治疗组成。

心肌桥可通过收缩期压迫、舒张期松弛延迟以及近端血流改变引起缺血。其解剖存在很常见且多数情况下无害，因此必须结合生理学和症状判断因果关系。具有功能意义的心肌桥，其治疗不同于单纯血管痉挛。
继发于心室肥厚、主动脉瓣狭窄、淀粉样变性或肥厚型心肌病的微血管功能障碍，不应与原发性微血管综合征混淆。治疗主导结构性疾病可改变心肌灌注。如果仅关注冠状动脉而忽视心脏影像学，可能遗漏真正的主要诊断。

个体化治疗、持续症状与预后

基础治疗包括控制血压、血脂、糖尿病、吸烟、体重和身体活动。即使没有阻塞性狭窄，只要存在非阻塞性斑块，也应按照动脉粥样硬化风险进行预防。对于无斑块患者，他汀或抗血小板药物的选择应依据一般适应证，而不能仅因为存在胸痛。
在CFR降低且微血管阻力增加的CMD中，对适当患者可使用β受体阻滞剂降低心肌需求并延长舒张期。ACE抑制剂或ARB可改善血压和内皮功能。存在动脉粥样硬化或血脂风险适应证时应使用他汀。患者反应具有异质性，需要根据症状和耐受性滴定。

血管痉挛患者以钙通道阻滞剂为基础治疗，严重病例可需要较高剂量或联合方案。可加用长效硝酸酯，但应注意耐药和头痛。部分患者使用非选择性β受体阻滞剂可能使痉挛恶化，因此当痉挛是主导机制时必须谨慎评估其适应证。
对于部分CMD内表型的持续性心绞痛，可考虑雷诺嗪，但研究结果并不一致。CFR严重受损的亚组可能获益更明显；这也说明，未按生物学机制分层的试验即使总体呈中性，仍可能包含真正有反应的亚群。

如果血管功能检测已经恢复正常但疼痛仍持续，应考虑痛觉机制和心外诊断。内脏敏感性升高可放大心脏刺激的感受，但不能过早用来把症状心理化。在将疼痛归因于功能性障碍之前，必须完成与患者风险相匹配的心血管评估。
从绝对意义上说，该疾病的预后并不能称为良性。多项队列研究显示CFR降低与事件及死亡风险升高相关，尤其当其反映全身性病变或弥漫性动脉粥样硬化时；然而个体风险差异很大，并不等同于临界性左主干狭窄。沟通时既要避免淡化风险，也要避免灾难化。

WARRIOR试验在疑似ANOCA/INOCA女性中比较统一方案（他汀、ACE抑制剂或ARB以及阿司匹林）与常规治疗，并未显示临床事件显著减少；同时，对照组这些治疗的使用率也很高。该结果进一步强调，应区分动脉粥样硬化预防与针对具体内表型的治疗，也显示非选择性“组合方案”很难证明独立获益。
随访应记录心绞痛频率、功能受限程度、硝酸酯使用、生活质量以及危险因素控制。在临床状态没有明显改变时，反复进行冠状动脉造影很少能解决问题。重新评估应由新的危险信号、实质性恶化或重新明确机制的需要所驱动。

用微血管性心绞痛、血管痉挛性心绞痛和ANOCA/INOCA等诊断取代历史术语“心脏X综合征”，并不只是语义变化。它把一个排除性标签转化为积极的病理生理学分类，减少患者的不确定感，并使治疗更具逻辑和针对性；这一概念演进是现代缺血性心脏病学的重要变化之一。