非阻塞性冠状动脉

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

非阻塞性冠状动脉综合征包括心绞痛、缺血等同症状或心肌缺血不能由具有血流动力学意义的心外膜冠状动脉狭窄解释的情况。单凭解剖学资料无法确定机制：管腔看似宽敞，微循环和血管舒缩功能却可能异常。因此，无阻塞的冠状动脉造影并不等同于心脏没有冠状动脉疾病。现代评估已从单纯排除狭窄转向寻找可治疗的功能性内表型。
术语上将无阻塞时出现心绞痛或其等同症状定义为ANOCA，而INOCA还要求已证实心肌缺血。两者相互重叠但并非同义词：无创检查阴性或结论不明确并不能自动排除血管舒缩机制，而缺血性发现则需核实其可靠性。该分类描述的是诊断状态，可能随新资料而改变。在排除其他病因和具有功能学意义的心外膜冠状动脉疾病之前，不应将其作为最终标签。

主要机制包括微血管性心绞痛、微血管功能障碍、血管痉挛性心绞痛和内皮功能障碍。前者和第三者是临床表型，第二者和第四者描述的则是生理异常，这些异常可以有症状、无症状或继发于其他心脏病；同一患者可同时存在痉挛和微血管功能障碍。这样的区分可避免把单项实验室结果等同于完整的临床诊断。
识别这些情况很重要，因为未能正确归类会导致反复会诊、急诊就诊和冠状动脉造影，降低生活质量，并造成非靶向治疗。女性所占比例较高，但本病可累及所有性别，不能自动归因于焦虑；预后具有异质性，不能只依据狭窄百分比推断。心室功能、动脉粥样硬化、冠状动脉储备、痉挛和合并症共同影响个体风险。

病因、危险因素、发病机制与病理生理

当心率、收缩力和室壁张力升高时，冠状动脉血流必须迅速增加；这种能力取决于传导动脉、前小动脉和小动脉的协调舒张。反应不足时，血流储备下降，即使没有局灶性狭窄，心肌也可能缺血。CFR是充血血流与静息血流的比值，受两者共同影响。单凭CFR降低无法确定问题源于心外膜冠状动脉、微血管，还是静息血流升高。
结构性微血管功能障碍包括小动脉重构、中膜增厚、血管周围纤维化和微血管稀疏；这些改变提高充血时可达到的最低阻力，并限制血流向心内膜下层分布。高血压、糖尿病、肾脏疾病和肥厚型心脏病有利于结构性表型形成。存在这些异常并不意味着患者每次胸痛都是缺血性的。

在功能性表型中，静息阻力和基础血流可能异常升高，因此尽管充血阻力相对保留，血流储备仍会降低。交感神经激活、代谢异常和内皮功能障碍均可能参与；区分结构性CMD与功能性CMD在生理学上有价值，但临床界限并非绝对。应结合血压、心率及正在使用的治疗解释有创指标和定量血流测量结果。
心外膜冠状动脉痉挛源于平滑肌高反应性，可产生显著的局灶性或弥漫性收缩、短暂性缺血和心电图改变。微血管痉挛可再现症状和缺血征象，却不伴超过诊断阈值的心外膜冠状动脉收缩；内皮、自主神经系统、炎症和Rho激酶通路以不同程度参与其中。吸烟是与心外膜冠状动脉痉挛关系最确切的可干预因素。

内皮通过一氧化氮及多种介质调节血管张力、血栓形成、炎症和通透性。存在内皮功能障碍时，乙酰胆碱可能诱发血管收缩而非舒张；然而，临床痉挛并不能完全由内皮功能丧失解释。即使内皮反应不一致，平滑肌高收缩性仍可占主导，因此不能把内皮功能障碍与血管痉挛性心绞痛作为同义词。
弥漫性非阻塞性动脉粥样硬化可降低舒张能力、改变压力与血流关系，并可在无严重狭窄时伴有易损斑块。冠状动脉CT血管成像和冠状动脉内影像能够显示管腔造影可能低估的血管壁病变；动脉粥样血栓风险取决于斑块负荷和全身因素，而非仅取决于残余管腔直径。因此，预防措施应依据已证实疾病和总体风险调整。

血流动力学因素可引起或加重缺血：贫血、心动过速、重度高血压、低血压和充盈压升高都会改变心肌需求和灌注；这些因素本身不定义ANOCA或INOCA，但可暴露储备受限。阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和体能失调可同时存在并影响症状。即使已证实冠状动脉内表型，纠正这些因素也是管理的一部分。
在转诊接受冠状动脉造影的人群中，女性更常见无阻塞性心绞痛，但这一结果受病例选择和阻塞性疾病患病率影响。激素、血管尺寸、炎症和危险因素谱可能参与，却不能构成单一解释；绝经转变期与血管和代谢变化同时出现，但并非诊断标准。在某些队列中男性所占比例较低，也不应因此降低对男性患者的怀疑。

自身免疫性、炎症性、浸润性疾病及心肌病均可损害微循环；此时CMD继发于基础病，治疗必须包括原发疾病。心肌桥可改变血流和血管反应性，既往支架植入也可能与节段性血管舒缩功能障碍相关。病因学分类区分原发性CMD与继发性CMD，但并不假定两者在生物学上相互独立。同一项生理测量在不同临床背景下可具有不同的预后意义。

病理解剖、分类与演变

正常情况下，心外膜冠状动脉仅占总阻力的一小部分，前小动脉和小动脉调节大部分压力梯度。冠状动脉造影能够分辨大血管，却不能直接显示由低于其分辨率的血管段构成的微循环；因此，管腔造影轮廓正常不能证明功能正常。PET、CMR、多普勒和有创检查探测不同方面，但都不能直接生成小动脉的组织学图像。
“非阻塞性”通常指不存在直径狭窄≥50%的病变，但解剖学百分比不能替代生理学。对于中间程度病变，FFR>0.80或iFR>0.89表示所检查血管存在显著心外膜血流限制的可能性较低；等于或低于相应阈值则提示缺血性生理异常。弥漫性病变和纵向梯度可在没有单个严重狭窄的情况下引起缺血。评估应明确患者是纯粹的非阻塞性疾病还是混合表型。

ANOCA用于临床表现分类，INOCA则增加客观缺血证据。按照COVADIS标准，确诊微血管性心绞痛需要症状、无阻塞、已证实缺血和微血管功能障碍；确诊血管痉挛性心绞痛需要硝酸酯反应性心绞痛，并有自发性缺血性心电图改变，或按试验标准证实冠状动脉痉挛。明确诊断并不等同于单个异常指标。对于标准不完整的病例，应明确说明已存在和尚未证实的组成部分。

非阻塞性冠状动脉的机制性评估

• 排除阻塞性或具有功能学意义的心外膜冠状动脉狭窄。
• 记录并描述与缺血相符的症状特征。
• 在界定INOCA所需时寻找客观缺血证据。
• 评估血流储备和微血管阻力。
• 对适当患者进行血管舒缩试验，检测心外膜或微血管痉挛。
• 识别非阻塞性动脉粥样硬化、心肌桥以及相关心脏或全身性疾病。

功能性内表型包括CFR降低伴阻力升高、CFR降低伴阻力保留、心外膜冠状动脉痉挛、微血管痉挛及组合型。ESC 2024指南在非阻塞性背景下将多普勒导丝和热稀释法测得的CFR<2.5视为异常，而EAPCI 2020共识采用<2.0的标准。测量方法至关重要：数值应作为连续变量，并结合基础血流、充血、药物和信号质量解释。ESC 2024认为IMR≥25及HMR>2.5 mmHg/(cm/s)提示阻力升高；MRR<2.7是较新的标准，目前依据仍较少。
解剖学演变可包括非阻塞性动脉粥样硬化进展，但症状不一定沿着与斑块相同的轨迹发展。血管舒缩和微循环可改善、持续或恶化，而与可见狭窄无关；临床与解剖不一致并不能证明疼痛不是心源性的，而是要求重新评估机制、合并症和既往测量质量。

反复缺血可能促成舒张功能障碍和收缩储备下降，但其与射血分数保留型心力衰竭之间的关系复杂且双向。充盈压升高本身也可降低心内膜下灌注梯度；CFR降低在多个人群中是预后标志物，但单独存在并不能证明每位患者均具有因果关系。心室功能和全身性表型必须分别评估。
痉挛的诊断可随吸烟、药物、自主神经活动和诱因控制而变化。发作不一定留下永久病变，但持续较久的发作可导致心肌梗死、心律失常或猝死；症状缓解并不总是允许突然停用血管扩张剂。决策取决于初始严重程度、复发、心律失常和长期稳定性。

混合型往往症状负担更重，可能需要联合治疗。对降低心肌需求和心动过速有益的β受体阻滞剂，在未控制的心外膜冠状动脉痉挛中可能不适用；对大血管有效的硝酸酯类在MVA中的反应可能不一；分类有助于避免采取与机制相抵触的治疗。但仍需逐一核实疗效、耐受性和依从性。
相关命名仍在演变，有些研究以同一缩写纳入不同人群。ANOCA可包括尚未证实缺血者，INOCA取决于所用检查的敏感度，而CMD也可见于阻塞性冠状动脉疾病；每项流行病学资料都必须结合所采用的操作性定义解读。未统一标准的比较可能夸大差异，并使某些百分比被不恰当地当作普遍数值。

临床表现

最常见症状是劳力、应激或寒冷诱发的压迫性、紧缩性或灼热性胸部不适，但发作阈值可有变化。微血管功能障碍时恢复可能较慢，停止运动后疼痛仍可持续；时间模式可提供提示，却不能单独识别内表型。非典型描述不能排除缺血，典型描述也不能证实缺血。
呼吸困难、乏力、运动能力下降、恶心或上腹部不适均可作为缺血等同症状。应将症状与具体活动联系，并量化频率、持续时间、硝酸酯用量和活动受限程度；西雅图心绞痛问卷可重复衡量健康状态。CCS分级描述心绞痛所致活动受限，但不能涵盖所有微血管性或静息症状。

血管痉挛性心绞痛常在静息、夜间或清晨出现，对硝酸酯反应迅速，运动耐量呈昼夜变化。它可伴心悸、晕厥和短暂性ST段改变；昼夜节律模式具有提示意义，却不足以作出明确诊断。痉挛也可在运动时发作，混合型则会改变表现。
某些血管舒缩异常人群中偏头痛和雷诺现象报告较多，但并非诊断标准。胃肠道、肌肉骨骼疾病和焦虑可与冠状动脉病因并存；共存远比将疼痛二分为器质性或心理性更常见。每一种成分都应得到治疗，既不否定症状，也不自动把每次发作归因于心脏。

PCI后症状仍可持续，因为该操作治疗的是狭窄，而非微循环、痉挛或内皮功能障碍。考虑再次血运重建前，应评估再狭窄、残余病变和血管生理学。PCI后心绞痛因此可以是结构性、功能性或非心源性的。在没有相符靶病变时反复置入支架会增加并发症，却不能保证缓解。
病史应识别可引起血管收缩的药物和物质，包括可卡因、安非他明、某些减充血剂、曲普坦类和麦角衍生物。氟嘧啶类及其他肿瘤治疗在特定情境下可诱发血管舒缩性缺血；与暴露的时间关系至关重要。当药物具有重要适应证时，应与开药医生协调停药。

新发、持续时间长、迅速加重，或伴严重呼吸困难、出汗、晕厥或不稳定状态的疼痛，应按可能的急性综合征处理。既往ANOCA或INOCA诊断不能预防血栓形成、夹层、栓塞或动脉粥样硬化进展；肌钙蛋白可识别心肌损伤，但不能单独确定机制。急性事件需要重新评估，而不能只是沿用慢性诊断。
许多患者会在不知不觉中减少活动，尽管已有明显受限，却报告较少心绞痛。询问步行距离、楼梯、工作、睡眠及回避的活动可揭示真实负担；体能失调会进一步降低阈值并加重心动过速和呼吸困难。康复应从安全水平开始，而非笼统地建议运动。

焦虑和抑郁在慢性疼痛综合征中常见，会影响生活质量、感知和依从性。它们不能自动解释缺血或血管舒缩异常，在怀疑依据充分时也不应中断检查；应将心理健康作为临床合并症评估。综合治疗可减轻失能，但不能取代靶向冠状动脉治疗。

检查与诊断

初步评估应排除急性冠状动脉综合征和其他急症，完成心电图、血常规、肾功能、血糖、血脂及选择性指标检查。超声心动图用于评价功能、瓣膜、肥厚和压力，临床风险则指导选择解剖或功能成像；性别或年轻不能使验前概率归零。每项检查都应依据它能够回答的诊断问题来选择。
冠状动脉CT血管成像在图像质量合格时能可靠排除显著狭窄，并描述非阻塞性斑块、钙化和解剖变异。钙化、心率过快和伪影可使部分节段无法评估；不可评估节段不等同于阴性结果。斑块负荷有助于制定预防措施，但不能证明疼痛源于微循环或痉挛。

有创冠状动脉造影评估管腔，并可对可疑病变测量FFR或非充血性指标。FFR>0.80和iFR>0.89表示局灶性狭窄限制血流的可能性低，却不能排除弥漫性病变或微血管异常；生理学回撤可区分局灶性压力下降与分布性梯度。不实施PCI的决定应成为表型鉴定的起点，而不是评估的终点。
CFR可通过热稀释法或多普勒有创测量，也可在有经验的中心通过PET、CMR或经胸多普勒无创测量。ESC 2024对有创多普勒和热稀释法采用CFR<2.5；EAPCI 2020共识的<2.0是更严格、敏感度更低的历史参考值，并非适用于每种方法的通用阈值。总体CFR同时反映心外膜冠状动脉和微循环。血压、心率、咖啡因、药物、软件和充血是否充分都可能改变结果。

IMR结合充血时远端压力和传导时间；ESC 2024指南认为≥25提示阻力升高。HMR为远端压力与充血多普勒流速之比：ESC采用>2.5 mmHg/(cm/s)，而EAPCI文件也曾报告1.9，并强调仍需进一步验证。CFR降低但阻力正常可提示基础血流升高或功能性表型。结果不一致时需要生理学解释，不能自动进行二元分类。
乙酰胆碱试验评估内皮依赖性血管反应性和痉挛倾向。ESC 2024将诱发患者惯常疼痛和缺血性心电图改变，同时造影显示管腔缩小至少90%，定义为诱发性心外膜冠状动脉痉挛阳性；COVADIS原始表述使用收缩>90%。若出现症状和心电图改变而收缩未达到阈值，则提示微血管痉挛。方案应记录剂量、时间、停用或继续使用的药物以及对照造影。只有疼痛再现而无缺血性改变，不符合痉挛标准。

当缺血弥漫、不能形成明显区域梯度时，传统负荷试验可能为阴性。定量PET和灌注CMR可检出总体储备下降；SPECT和负荷超声的表现取决于病变范围、质量和方法；阴性检查只会降低其所测现象的概率，而非所有功能性冠状动脉疾病的概率。症状与检查不符时，应重新评估技术和其他诊断。
怀疑血管痉挛伴短暂心电图改变或心律失常时，动态心电图和疼痛发作时心电图有帮助，但因发作呈间歇性，敏感度有限。阴性监测不能排除未记录的发作；症状期间记录到短暂性ST段抬高或压低会增加缺血的可能性。无论有无心绞痛，晕厥和心悸均可能需要更长期监测。

鉴别诊断包括反流、食管疾病、胸壁疼痛、肺部疾病、贫血、甲状腺疾病、心脏瓣膜病、心肌病和心律失常。硝酸酯反应不具有特异性，因为食管也会松弛；应尽可能正面证实其他诊断。其他诊断存在并不排除冠状动脉内表型同时存在。

治疗与预后

治疗首先需要准确解释：患者的症状得到承认，阻塞性狭窄已被排除，下一步是确定机制。书面计划可减少重复检查并明确警示症状；共同决策应说明哪些治疗针对症状，哪些用于预防。不适合PCI并不意味着没有治疗。
吸烟、血压、血脂、糖尿病、体重、睡眠和活动应按照风险及已证实疾病进行管理。他汀类和抗血小板药并非自动用于每一位ANOCA患者，而应依据动脉粥样硬化、既往事件和出血风险决定；个体化预防既能避免治疗不足，也能避免无合理依据的多药治疗。ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂可因血压、肾脏、心室功能及潜在血管效应而具有适应证。

对于CFR降低且阻力升高的表型，若不存在未控制的心外膜冠状动脉痉挛，β受体阻滞剂可降低心肌需求并延长舒张期。钙通道阻滞剂、雷诺嗪及其他抗心绞痛药应根据心率、血压、QT间期和反应选择；CMD治疗的证据弱于阻塞性冠状动脉疾病。充分试用后无效的药物应重新评估，而非无限叠加。
对于血管痉挛，钙通道阻滞剂是治疗基石，可能需要大剂量或经选择的联合方案。短效硝酸酯用于控制发作；可加用长效制剂，同时考虑耐受性和无硝酸酯间期；非选择性β受体阻滞剂可能加重血管收缩，纯痉挛患者应避免使用。必须通过具体计划戒烟并停止使用血管收缩物质。

微血管痉挛可能对钙通道阻滞剂和血管扩张策略有反应，但疗效不一。CFR降低合并痉挛通常需要谨慎滴定的联合治疗；CorMicA试验显示，由功能学检查指导的分层治疗改善了心绞痛和生活质量，但尚未证明其必然减少心肌梗死或死亡。
渐进性有氧运动、经调整的力量训练和康复可改善运动能力、危险因素及信心。强度需根据症状、缺血、血压和合并症调整，严重血管痉挛者还应考虑个人发作模式；心脏康复不只是生活方式建议，还包括教育、依从性、压力管理和功能目标监测。

处理绝经、贫血、甲状腺疾病、睡眠呼吸暂停、炎症性疾病和非心源性疼痛可减轻总体负担。不应为治疗ANOCA或预防冠状动脉事件而启动激素治疗；睡眠和心理健康会影响症状与恢复。若已证实缺血机制，心理干预是补充措施而非替代治疗。
随访应使用症状频率、SAQ、运动能力、血压、不良反应和个人目标进行评估。检查不应自动重复，只有临床改变可能影响诊断或治疗时才需要复查；治疗反应不能回溯性地证实不确定诊断。应考虑自发改善、安慰剂效应及暴露变化，同时不否认患者感受到的获益。

平均而言，其预后不如无冠状动脉疾病人群，但个体差异很大。动脉粥样硬化、CFR降低、心室功能异常、糖尿病和肾脏疾病会增加风险；伴心律失常或发作持续较久的痉挛尤其需要关注。无阻塞并不能支持绝对放心。平衡的沟通应同时避免制造恐慌和淡化风险。

并发症

最常见并发症是症状持续，造成活动受限、缺勤和社会参与减少。未能识别疾病可导致反复就诊、反复接触放射线和对比剂以及照护碎片化；明确的诊断路径可减少不确定性，但不能保证疼痛完全消失。固定的临床负责人有助于药物滴定和解读新发作。
缺血和非阻塞性动脉粥样硬化可与心肌梗死、卒中、心力衰竭和心血管死亡相关，风险取决于表型；这些事件并非必然发生，也不能将某个队列的百分比自动套用于个体；预后分层综合功能、斑块、生理学和合并症。当预期获益超过风险时，应加强预防。

血管痉挛可导致心肌梗死、房室传导阻滞、室性快速性心律失常、晕厥和猝死。多支血管痉挛、既往心脏骤停及治疗后仍反复发作与较高风险相关；应根据症状和已有记录选择心律监测。植入式心律转复除颤器不能取代痉挛控制，只在特定情形考虑。
一些队列显示，CMD与运动能力下降、舒张功能障碍及射血分数保留型心力衰竭风险相关。相关性并不表示每例CMD都会进展为心力衰竭，也不表示某项指标正常化必然防止其发生；出现进行性呼吸困难时需要恰当的超声心动图和血流动力学评估。充血、血压和心律应按照专门指南治疗。

未经机制指导的治疗可引起心动过缓、低血压、水肿、头痛、硝酸酯耐受和QT间期延长。多药联用会降低依从性，并可能产生被误归因于疾病的症状；每次就诊均应进行药物核对，确认适应证、获益和相互作用。最大耐受治疗不等于使用最多数量的药物。
有创检查存在心律失常、持续痉挛、夹层、出血和肾损伤风险；在有经验的中心风险通常较低，但并非为零。应避免对检查结果不会改变管理的患者实施操作；操作安全要求规范流程、监护以及硝酸酯和复苏措施随时可用。知情同意应区分导管检查风险与激发试验特有风险。

诊断不完整可造成两个相反错误：把所有症状都归因于缺血，或因不存在阻塞而认定症状不是心源性的。两者都可能延误适当治疗并增加焦虑；批判性再评估应纳入新资料，而不抹去既往工作。表述时应区分确定、可能和仍待验证的假设。
心理负担可包括运动恐惧、抑郁和信心丧失。筛查并治疗心理健康问题可改善整体照护，但不能用来否定已证实的血管舒缩障碍；临床沟通是安全管理的一部分。解释机制、证据局限和复发时的计划，可降低失访或不当使用急诊服务的风险。

出现新症状或症状明显改变时，应重新评估急性冠状动脉综合征、肺栓塞、主动脉疾病及其他急症。既往冠状动脉造影不能预防后续事件，也不能排除疾病进展；患者应获得有关警示症状和硝酸酯使用的指导。连续照护应帮助区分惯常模式与真正的新表现。