血管痉挛性心绞痛

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

血管痉挛性心绞痛是一种间歇性缺血综合征，其中一支心外膜冠状动脉短暂收缩，使冠状动脉血流降至临界水平。痉挛可累及造影正常的节段、存在非阻塞性动脉粥样硬化的部位，或显著狭窄的边缘；发作间期管腔正常不能排除诊断。持续时间、供血区域和侧支反应决定缺血强度。持续收缩不仅可引起疼痛，也可导致坏死和心律失常。
历史术语Prinzmetal心绞痛主要描述静息时胸痛伴短暂ST段抬高的变异型；现今血管痉挛性心绞痛的定义更广。只要临床和检查表现符合可核实标准，它还包括伴ST段抬高、压低或其他缺血性改变的发作。并非每次夜间心绞痛都是血管痉挛性的，也并非对硝酸酯有反应就能证明冠状动脉痉挛。诊断需综合症状、心电图和血管收缩记录。

本病应与微血管痉挛区分，后者在乙酰胆碱再现症状和心电图缺血时，不出现国际标准所要求的>90%心外膜冠状动脉收缩。它还应与内皮功能障碍区分，后者是一种通过低剂量、缓慢输注乙酰胆碱评估的生理表型，可以不伴心绞痛发作。多种机制可在同一患者中共存，但重叠并不使定义可以互换。每项结果都应注明剂量、方案和所研究的血管区室。
血管痉挛并非一律良性。许多患者通过钙通道阻滞剂和去除诱因可得到良好控制，但持续发作可导致急性冠状动脉综合征、心肌梗死、晕厥、房室传导阻滞、室性心动过速和心脏骤停；预后分层应考虑既往心律失常、多支血管痉挛、器质性狭窄和依从性。无阻塞的冠状动脉造影不能支持绝对放心。有效治疗应持续并定期复核。

病因、危险因素、发病机制与病理生理

直接机制是冠状动脉平滑肌高反应性。钙敏感性和肌球蛋白轻链磷酸化增加，使收缩与刺激不成比例。Rho激酶激活会抑制肌球蛋白磷酸酶，即使细胞内钙未显著升高也能维持张力；这一通路主要见于日本机制研究。目前没有常规临床Rho激酶检查，激发试验测量的是最终形成的血管舒缩表型。
健康内皮释放一氧化氮、前列环素和超极化因子以对抗血管收缩。内皮功能异常时，乙酰胆碱可因对平滑肌的直接毒蕈碱作用占优势而促进收缩。因此，内皮调节可降低部分患者的发作阈值，但既不是解释每次痉挛的必要条件，也不是充分条件。高剂量试验主要探测痉挛易感性，不能自动描述为选择性内皮测量。

自主神经系统参与昼夜变化。发作常集中在夜间至清晨，此时迷走神经张力、交感活动、儿茶酚胺和血管反应性发生波动。相比绝对心率，突然的自主神经转换更可能先于发作；实验结果并不支持唯一通用的自主神经模式。精神应激和过度通气可诱发易感者发作，但睡眠本身不是病因。
吸烟是与血管痉挛关系最稳定的可干预因素。氧化应激、一氧化氮失活、炎症和血管反应性增强可解释部分风险。彻底戒烟是治疗措施，而非附带建议；被动吸烟和复吸也应讨论。高血压、糖尿病和血脂异常仍具有一般心血管意义，但与痉挛的特异性关联不如吸烟一致。

大量饮酒、寒冷、过度通气、强烈应激和睡眠不足均有诱发报告，但个体敏感性不同。可卡因和安非他明增加儿茶酚胺，可导致严重血管收缩、血栓形成和心肌损伤。已证实痉挛者使用麦角衍生物、某些曲普坦类和鼻用拟交感药需谨慎。必须准确重建时间关系。患者不应自行停用不可或缺的治疗，替代药物应与开药医生商定。
氟嘧啶类，尤其5-氟尿嘧啶和卡培他滨，可通过血管痉挛及其他心脏毒性机制引起缺血。输注期间发作需在监护下中断、紧急评估并进行心脏肿瘤学协作；是否再次暴露应由专科决定。不能把医源性血管痉挛淡化为无害的短暂反应。药物、剂量、输注和心电图改变必须记录。血管扩张剂预防不能消除全部风险，应个体权衡肿瘤治疗获益和心脏危险。

外膜炎症、氧化应激、镁、遗传变异和血管信号差异都被研究为调节因素。没有单一生物标志物足以准确确诊或排除疾病。东亚人群历史上较高的患病率提示生物学易感性、暴露和诊断实践共同作用。西方研究在系统实施激发试验后估计值上升。族群不能替代临床评估，也不能依据商业基因谱诊断。

病理解剖、分类与演变

痉挛可为局灶性，仅累及有限节段，也可沿较长血管段弥漫发生。COVADIS共识要求短暂性完全或次全收缩>90%，并伴心绞痛和心电图缺血。日本指南还包括至少两个相邻节段收缩90%并伴缺血征象的弥漫性收缩。百分比应与给予硝酸酯后的直径比较；仅凭目测不如定量可靠。收缩不足该程度不符合标准心外膜诊断标准。
一支或多支冠状动脉可在同次操作或不同时间发生反应。多支血管痉挛使更大心肌范围暴露于缺血，在日本队列中属于不良预后因素。部位会影响心律失常类型：右冠状动脉受累可促进心动过缓和传导阻滞，广泛前壁供血区受累则易引起心室电不稳定，但这些关系并非必然。侧支解剖和持续时间改变结局。每份报告都应注明血管、节段、剂量和可逆性。

造影时血管壁可看似正常，但冠状动脉内影像常在反应部位发现亚临床动脉粥样硬化、内膜增厚或不规则。痉挛与斑块并不互相排斥：器质性狭窄可增加风险并使发作解释更复杂；血运重建治疗的是限制血流的病变，而不是弥漫性血管舒缩倾向。没有显著狭窄时，支架不是痉挛的标准治疗。若表型持续，血管扩张剂仍不可少。
分类依据COVADIS标准。第一项是硝酸酯反应性心绞痛，并至少具有静息发作、运动耐量昼夜变化、过度通气诱发，或可被钙通道阻滞剂而非β受体阻滞剂抑制中的一项。第二项是疼痛期间短暂的缺血性心电图改变：至少两个相邻导联ST段抬高或压低≥0.1 mV，或新出现负向U波。第三项是已证实痉挛。记录必须与症状在时间上一致，慢性改变不符合间歇性标准。

存在硝酸酯反应性心绞痛，并至少具备短暂缺血性心电图改变或已证实痉挛之一，即可确诊血管痉挛性心绞痛。心绞痛表现相符但心电图结论不确定且未证实痉挛，或按分类仍有单项要素含糊时，为疑似型。明确诊断并不强制要求三项要素全部存在。未能记录自发发作时，激发试验很有价值，而试验阳性必须具备三联征。只有硝酸酯反应的特异性仍较低。
微血管痉挛是在乙酰胆碱试验中再现惯常疼痛和缺血性改变，但心外膜冠状动脉收缩不超过90%。它是微血管性心绞痛的一种内表型，而不是造影不可见的心外膜痉挛。区室区分会改变解释和治疗证据强度。两种现象可在同一患者中出现，一系列剂量也可能显示不同反应。报告不能把所有诱发疼痛都标为阳性试验。

病程常在疾病活动期的成簇发作与无症状间期之间交替。疼痛暂时消失不能证明治愈，突然停用血管扩张剂可促发复发。血管痉挛活性可随吸烟、药物、应激和自主神经状态变化。即使稳定数月，随访和依从性仍很重要。无需常规重复激发试验；临床发生显著变化时应重新进行鉴别评估。

临床表现

典型表现是静息时紧缩性胸痛，常在午夜至清晨发生，持续数分钟并对硝酸酯迅速反应。发作可连续数日于同一时刻反复；这种昼夜周期性会增加怀疑，但没有绝对诊断特异性，反流、食管疾病和惊恐发作也可在夜间出现。病史应描述持续时间、放射和伴随症状。发作时心电图记录仍是关键。
短暂性ST段抬高常反映近乎完全闭塞造成的透壁性缺血，但ST段压低和负向U波也包含在标准内。供血区域交替及改变迅速逆转提示动态血管舒缩。发作间期心电图可完全正常。症状消退后急诊心电图正常不能排除发作；适当时需要连续心电图或延长监测。改变持续存在时需寻找心肌梗死或其他疾病。

尽管静息发作最具特征性，部分患者也会在运动时发作，尤其清晨或疾病活动较高的阶段。阈值可每天变化，不同于相对可预测的固定狭窄心绞痛；这种阈值变异属于COVADIS临床标准。运动试验阴性不能排除血管痉挛，阳性也不能证明其机制。应结合时间和硝酸酯反应分析。
疼痛时出现心悸、头晕和晕厥提示可能存在电不稳定或传导阻滞。不能自动把意识丧失归因于迷走反应。晕厥事件需结合心律、缺血和其他病因评估；动态监测可在症状时捕捉ST段和心律。是否使用植入式循环记录仪取决于事件频率。记录到心律失常会改变预后和策略。

部分发作为无症状性，仅在监测时发现短暂ST段偏移，有时伴心律失常。因此，缺血负荷不一定等于感知发作次数。无症状性缺血在心脏骤停或不明原因心律失常后尤其重要，但不建议对无症状者无选择筛查。监测必须回答明确临床问题，体位伪影可模拟ST段变化。
恶心、出汗、呼吸困难和濒死感可伴严重发作。女性和老年人的描述可能不典型，但没有任何症状模式能够替代诊断标准。临床表型鉴定应避免性别或年龄刻板印象；偏头痛和雷诺现象等血管舒缩因素可并存，但仅支持临床背景，不能证实疼痛的冠状动脉病因。

超过惯常模式的持续疼痛、硝酸酯无效或伴不稳定状态时，应按可能的急性冠状动脉综合征处理。血管痉挛、血栓、夹层和不稳定斑块可相互重叠。症状变化意味着不能以既往诊断自动解释。应及时获取心电图和肌钙蛋白，并按风险决定是否需要冠状动脉造影。对硝酸酯有反应不能排除正在进展的心肌梗死。

检查与诊断

诊断从记录发作开始，最好在疼痛时获取十二导联心电图；发作频繁或夜间发作时，带ST段分析的动态心电图可能有用。症状、ST段和心律间的时间关联使结果可解释；还应记录血压、心率和已服药物。基础心电图用于评估瘢痕和传导障碍，超声心动图用于寻找结构异常或功能受损。
冠状动脉CT血管成像或冠状动脉造影用于明确动脉粥样硬化、狭窄和其他诊断。因痉挛和固定阻塞可并存，中间程度病变意义不明时需生理学评估。非阻塞性解剖不能单独证明血管舒缩疾病；冠状动脉内影像仅用于怀疑夹层、斑块或病变的病例。排除重大危险后再计划激发试验，知情同意应说明获益与风险。

日本冠状动脉内乙酰胆碱方案向左冠状动脉给予20、50和100微克，向右冠状动脉给予20和50微克，通常约20秒内完成，每次间隔至少5分钟。以40至50次/分进行临时起搏可降低心动过缓和传导阻滞风险。每次剂量后记录造影、心电图和症状。剂量与顺序可按经验证方案调整。最后给予冠状动脉内硝酸酯，以记录可逆性和参考直径。
乙酰胆碱试验中，收缩>90%、惯常心绞痛再现和缺血性心电图改变同时出现时，心外膜痉挛为阳性。不完整的诊断三联征不能称为确诊心外膜痉挛。技术条件适当时，有症状和心电图改变但无该程度收缩定义微血管痉挛。只有收缩而无症状或心电图改变，仍是非诊断性造影反应。定量以硝酸酯后直径为基准，报告应区分完整、可疑和阴性结果。

麦角新碱刺激平滑肌的5-羟色胺和α肾上腺素能受体。日本指南描述每支血管冠状动脉内总剂量20至60微克，在2至5分钟内缓慢给予。与乙酰胆碱相比，麦角新碱诱发痉挛较少自行缓解，需要更迅速给予硝酸酯。各中心方案尚未完全标准化，静脉给药可控性较差。试验只能在准备充分的实验室进行。
根据JCS/CVIT/JCC更新，非侵入性方法未能记录的疑似症状患者有激发试验适应证，I类、B级；经验性治疗不足或诊断会改变策略时也可考虑。操作前必须先明确临床问题；筛查无症状者并无获益。高风险急性情况、严重心功能障碍或未控制心力衰竭禁忌进行激发操作。稳定病情优先于表型鉴定。

可能的并发症包括持续痉挛、低血压、心房颤动、心动过缓、房室传导阻滞和室性心律失常。一项纳入12,585例患者的荟萃分析估计重大并发症约0.5%，所纳入研究中无操作相关死亡。已有安全性证据适用于有经验的中心和经选择的患者。硝酸酯、阿托品、起搏、除颤和复苏必须立即可用。严重哮喘或支气管痉挛使用乙酰胆碱需谨慎；严重自律性或传导障碍需恰当保护。
鉴别诊断包括动脉粥样血栓性急性冠状动脉综合征、自发性夹层、栓塞、心肌桥、心包炎、心肌炎、Takotsubo综合征、反流和肌肉骨骼疼痛。肌钙蛋白和临床表现提示无法解释的心肌损伤时，心脏磁共振有帮助。因疾病可并存，激发试验阳性不能排除其他诊断；阴性也不能自动否定记录良好的自发发作。血管扩张药可降低敏感度，准备和洗脱期必须遵循中心方案。

治疗与预后

无禁忌证时，发作期常用舌下硝酸甘油片或喷雾。持续疼痛需要急诊处理，因为在家无法排除心肌梗死和心律失常。速效硝酸酯能缓解收缩，却不能取代预防；患者必须知道处方剂量和何时呼叫急救。医院内以冠状动脉内硝酸酯治疗已证实痉挛。低血压和近期使用PDE5抑制剂会影响安全性。
钙通道阻滞剂是预防治疗基石。ESC 2024指南以I类、A级推荐孤立性血管痉挛性心绞痛使用钙通道阻滞剂。地尔硫䓬、维拉帕米、氨氯地平及长效二氢吡啶类应依据心率、血压和耐受性选择。治疗滴定应达到有效剂量而不引起心动过缓或低血压。夜间发作可用于指导给药时间。水肿和便秘可限制依从性，严重类型可能需要不同类别联合。

钙通道阻滞剂不能控制症状时，可加用长效硝酸酯；ESC将此策略列为IIa类、B级。每日设置无硝酸酯间期可减少耐受，但仍需覆盖风险最高时段。症状获益的证据强于对重大事件的获益；头痛和低血压常见。有条件时尼可地尔是证据较弱的替代方案。任何药物都不能成为继续吸烟的理由。
戒烟、限制饮酒和清除诱发物质属于治疗的一部分。JCS将戒烟列为I类、A级。应避免可卡因、安非他明和麦角制剂，并复核曲普坦类及减充血剂。诱因预防必须具体而现实。寒冷和过度通气并不要求隔离或不活动，稳定后可规律运动。心脏康复可改善依从性和功能能力。

β受体阻滞剂，尤其非选择性且无α阻断作用者，可能使α肾上腺素能血管收缩失去对抗，从而加重纯心外膜痉挛。因此，它们不是孤立性血管痉挛性心绞痛的治疗；这种用药谨慎并不等于对所有药物和适应证绝对禁用。心力衰竭、心律失常或并存狭窄可能需要不同决定，应由专科选择并监测。突然停药可能危险。
阿司匹林不是血管痉挛特异性治疗，在没有器质性狭窄或其他适应证时，JCS将其归为无获益，III类、B级。大剂量可能通过抑制前列环素增强血管收缩。抗血小板治疗应针对动脉粥样硬化、支架或适当事件，而非仅因试验阳性。他汀类依据风险和斑块使用。小型研究提示血管舒缩效应，却不能证明通用适应证。血压、血脂和糖尿病仍应治疗。

难治病例首先核实诊断、依从性、剂量、服药时间、吸烟和诱发药物。可能需要两种钙通道阻滞剂加硝酸酯或尼可地尔，同时监测血压和传导。冠状动脉内法舒地尔是Rho激酶抑制剂，日本指南对操作期间难治性痉挛列为IIa类、B级，但其可及性和应用有限，并非国际标准慢性治疗。交感神经干预极少使用。无固定病变时置入支架不能解决弥漫性易感性。

在院外心脏骤停或归因于痉挛的室性心动过速/心室颤动后，仍必须强化血管扩张治疗。JCS认为既往痉挛相关室性心律失常经药物治疗仍难治时，应考虑植入式除颤器，IIa类、B级；即使药物治疗有效也可考虑，IIb类、C级。植入式除颤器终止心律失常，却不能预防缺血。决定需由有经验团队结合合并症和患者偏好作出。只有心绞痛而无心律失常不是适应证。随访应监测复发和不恰当治疗。

预后取决于受累范围、并存狭窄、依从性和既往心脏骤停。日本冠状动脉痉挛协会评分结合七项变量，在原始队列随访中识别出重大事件率约2.5%、7%和13%的组别。地域验证仍有限，不能据此作僵硬的个体估计。多支血管痉挛、持续吸烟和既往心脏骤停会使风险谱恶化。症状控制不等于风险为零；良好依从性可显著改善临床病程。

并发症

足够完全且持续时间长的痉挛，即使没有阻塞性斑块也可引起心肌梗死。肌钙蛋白、心电图和影像用于确定损伤范围；冠状动脉造影无阻塞时，在病因明确前可表现为MINOCA。血管痉挛性心肌梗死需要治疗急性事件并预防复发。疼痛时肌钙蛋白阳性并非均由痉挛引起，适当时应排除心肌炎和Takotsubo综合征。心脏磁共振可明确组织和分布。
透壁性缺血会造成不应期离散和传导减慢，易发生多形性室性心动过速和心室颤动；这些心律失常可在入院前发生并成为首发表现。猝死较无并发症发作少见，却是最严重风险。早期除颤决定即刻生存，之后还需证实与血管痉挛的联系。不能忽视并存的遗传性或瘢痕性病因。

右冠状动脉痉挛可使窦房结或房室结缺血，造成显著心动过缓、长间歇或完全传导阻滞，迷走反射也可参与。缓慢性心律失常并发症可解释部分晕厥，在决定永久起搏器前必须记录；控制痉挛可消除短暂障碍。独立传导系统疾病会改变选择。监测和电生理检查应个体化。
多支血管或持续痉挛可使心室功能骤降，导致肺水肿、心源性休克或心电机械分离；这种血流动力学不稳定需要在可耐受时给予硝酸酯、提供高级支持并迅速排除血栓性闭塞或机械并发症。低血压可能限制血管扩张剂使用，循环支持仅用于极端情况。功能恢复不能排除残余损伤。

反复发作可造成微小坏死、瘢痕和心律失常基质，但更常见病程并非进展性心肌病。持续心室功能障碍出现时，应寻找心肌梗死、心动过速、心肌炎或其他病因。不能仅以排除法把缺血后重构归因于从未记录的发作。超声心动图和磁共振用于量化功能和瘢痕，二级预防依据实际损伤进行。完全恢复可改善但不能消除复发风险。
反复心绞痛、对睡眠的恐惧、急诊就诊和活动受限可严重损害生活质量。发作间期检查正常时，间歇性临床表现有时会被淡化。血管痉挛相关功能障碍需要书面计划和可衡量目标，过度监测则可能增加焦虑和误报。教育应帮助识别危险症状，而不把每种感觉都医疗化。心理支持是血管治疗的补充，而非替代。

钙通道阻滞剂和硝酸酯可引起低血压、水肿、头痛、便秘和心动过缓。大剂量联合会增加晕厥或传导障碍风险，尤其维拉帕米或地尔硫䓬。治疗毒性可模拟乏力或疾病不稳定；血压、心率和心电图用于指导调整。PDE5抑制剂相互作用会使硝酸酯变得危险。坦诚处理不良反应可改善依从性。
有创激发可引起顽固性痉挛、心律失常或血管并发症，因此在结果无临床用途时不应实施。准备或药物造成的假阴性会延误诊断，而未按三联征解释的假阳性可导致不必要治疗。因此，诊断质量也是预防并发症的一部分。方案、剂量和标准必须明确；中心经验会影响安全性和可靠性，复核记录可解决许多可疑病例。