INOCA：非阻塞性冠状动脉心肌缺血

本文由 Luca Moretti 医学博士 撰写并审核

INOCA指存在心肌缺血，但没有能够解释缺血的阻塞性心外膜冠状动脉狭窄。它并非单一疾病，也不能仅因冠状动脉造影未见阻塞就作出诊断：必须有可靠的缺血证据并分析其机制；微血管功能障碍和血管舒缩障碍是最重要病因。弥漫性动脉粥样硬化、血流动力学因素及相关心脏病也可参与。
该缩写有别于ANOCA，后者以心绞痛或其等同症状为起点，不要求已证实缺血。典型疼痛伴非阻塞性冠状动脉者，若检查阴性或无定论，仍属于ANOCA；当心电图、影像或生理学证实血流与需求不匹配时，也归入INOCA。客观证据必须一致且技术上可靠，不能把伪影和假阳性转化为慢性疾病。

缺血可源于微循环无法增加血流、大血管间歇性收缩、小动脉痉挛或联合机制。传统冠状动脉造影显示管腔，却不测量这些功能；完整诊断应区分解剖、灌注和血管反应性。这种区分可指导不同用药，并限制没有可纠正靶点的操作。
INOCA并不等同于预后无害。观察性研究显示，与无疾病人群相比，事件、心力衰竭和住院风险较高，但风险随储备、动脉粥样硬化、心室功能和合并症而异；最常见的主要负担往往是持续心绞痛和生活质量下降。个体风险分层既避免绝对放心，也避免无依据的危言耸听。

病因、危险因素、发病机制与病理生理

负荷时冠状动脉血流必须增加至静息时的数倍。CFR降低表示这种能力受限，但可由充血血流减少、基础血流升高或两者共同造成；因此，CFR是综合指标，而非纯粹的微血管结构测量。解释时需要结合心外膜冠状动脉解剖、阻力、血压、心率和技术。
在结构性CMD中，小动脉重构、增厚、血管周围纤维化和微血管稀疏会提高最低阻力。舒张期缩短时，承受较高血管外压力的心内膜下层尤其易受损；在适当的有创条件下，IMR升高支持阻力性成分。高血压、糖尿病、肾脏疾病和心肌肥厚是常见但并非必需的基础。

功能性CMD中，基础血流过高可在充血阻力异常较轻时压缩储备。交感神经激活、代谢功能障碍和张力调节异常以不同程度参与；这一表型不能仅凭心动过速定义。静息生理学应在稳定、无可纠正混杂因素的条件下测量。
心外膜冠状动脉痉挛造成大冠状动脉短暂次全收缩；符合诊断标准时伴有症状和缺血性改变。缺血可随持续时间和程度表现为透壁性或心内膜下性；Rho激酶和平滑肌高反应性发挥核心作用。内皮功能障碍和自主神经系统会调节这一现象，但不能完全解释它。

微血管痉挛可在乙酰胆碱试验中引发症状和缺血性改变，却无诊断性心外膜冠状动脉收缩。血流减少可呈不均一分布，标准检查不一定显示区域性缺损；它可与CFR降低或阻力升高并存，因此不能只根据单项结果分类。
非阻塞性和弥漫性动脉粥样硬化会改变内皮和沿血管的压力分布。一系列轻度狭窄可在没有单个50%狭窄的情况下形成压力梯度；斑块负荷仍具有动脉粥样血栓风险；FFR回撤可区分分布性压力下降与局灶性病变。心外膜生理异常会改变CFR解释。

传统危险因素促进斑块和CMD，而吸烟对血管痉挛尤其重要。自身免疫病、炎症、化疗、偏头痛和自主神经异常可在部分亚组中参与；存在某一因素不能证明个体因果关系。当纠正该因素能降低总体风险或已证实诱因时，仍应予以处理。
灌注压、贫血、心率和心室压力决定实际使用多少储备。同一微循环可在发热、快速性心律失常或高血压时发生缺血，而静息时仍足够；在将综合征定义为难治性之前，应治疗这些血流动力学调节因素。但症状持续时，它们不能取代对持久内表型的寻找。

CMD也见于心肌病、主动脉瓣狭窄、淀粉样变和心力衰竭。在这些情况下，INOCA描述缺血现象，但预后在很大程度上取决于基础疾病；继发性CMD需要治疗基础病。不考虑心脏病而照搬原发性INOCA算法可能不恰当。
CFR和阻力描述的并非同一属性。CFR降低而IMR正常可源于基础血流升高、弥漫性心外膜病变，或阻力阈值未捕捉到的充血受限；IMR升高而CFR保留则可反映较高阻力被相对静息的大幅血流增量所补偿。生理学不一致本身不一定是错误。需要绝对血流、血压、心率、灌注心肌量和曲线质量来确定临床意义。

病理解剖、分类与演变

最常用的解剖标准将狭窄<50%定义为非阻塞性，但中间程度病变必须通过生理学评估。FFR>0.80或iFR>0.89可排除所测血管具有显著意义的心外膜限制；等于或低于相应阈值时，至少部分缺血应归因于心外膜冠状动脉疾病。解剖阈值不能区分无斑块、轻微斑块或弥漫性斑块；这些类别的风险和预防意义不同。
缺血标准可由疼痛或负荷时心电图改变、灌注缺损、负荷时室壁运动异常或定量血流降低满足。每种方法测量不同方面，均有假阳性和假阴性；多模态一致性会提高确定性，但并不要求无选择地重复一致检查。可疑发现应先复核，再赋予诊断意义。

将综合征归类为INOCA的要求

• 客观且技术上可信的心肌缺血证据。
• 无阻塞性或具有功能学意义的心外膜冠状动脉狭窄。
• 排除能够解释结果的急性事件或类似疾病。
• 通过血流和阻力寻找微血管功能障碍。
• 在临床适当时评估心外膜或微血管痉挛。
• 明确并存的动脉粥样硬化、心脏病和全身性疾病。

主要内表型为储备降低型CMD、阻力升高型CMD、心外膜冠状动脉痉挛、微血管痉挛及组合型。ESC 2024将多普勒或热稀释法测得的CFR<2.5均视为异常；EAPCI 2020共识的<2.0是更严格的历史标准，而无创阈值取决于示踪剂、软件和方法。混合内表型可能需要针对不同目标的药物。报告应列出数值、技术、阻力、基础血流和血流动力学条件，而非只有最终标签。
按照COVADIS标准，确诊MVA需具备全部四项：缺血性症状、无阻塞（狭窄<50%或FFR>0.80）、客观缺血证据和微血管功能异常。疑似MVA需前两项加后两项中的一项。因此，不能仅凭INOCA推断确诊MVA；这种分级可避免在无微循环证据时把缺血定义为微血管性，并识别仍缺少某一组成部分的病例。

对于第四项标准，COVADIS接受方法相关阈值2.0至2.5的CFR降低、IMR>25等阻力指数异常、微血管痉挛，或校正TIMI帧计数>25帧的冠状动脉慢血流。ESC 2024在临床应用上统一为CFR<2.5和IMR≥25。必须明确指出所用微血管标准。慢血流与CFR降低并非同义词，可能源于不同机制。

按照COVADIS，确诊VSA需要硝酸酯反应性心绞痛，并至少具备自发发作时短暂缺血性心电图改变或已证实痉挛之一。自发改变包括至少两个相邻导联ST段抬高或压低≥0.1 mV，或新出现负向U波。激发试验阳性要求惯常疼痛、心电图缺血及接近闭塞的心外膜收缩：COVADIS表述为>90%，ESC 2024采用≥90%；狭窄未达阈值而另两项存在时诊断微血管痉挛。阴性试验会降低在受检条件下的概率。药物、剂量、受检区域及发作间歇性使其不能被解释为终身绝对排除。

随着时间推移，斑块和危险因素可进展，而生理学与症状并不平行变化。CFR会随治疗、血压和方法改变；若不影响决策，不常规重复测量；临床稳定性通过症状、功能和风险评估。明显恶化需要重新排除心外膜冠状动脉疾病或新疾病。
弥漫性和心内膜下缺血可能不产生清晰区域缺损，却可促成舒张功能障碍和运动不耐受。其与HFpEF的关系得到前瞻性关联支持，但并非每位患者都遵循必然序列；功能进展取决于血压、代谢、肾脏和炎症。即使不重复冠状动脉生理测量，随访也应治疗这些决定因素。

非阻塞性冠状动脉心肌损伤，即MINOCA，是不同的急性工作诊断：它不要求最终确认心肌梗死，并启动特定病因调查。INOCA患者以后可能发生MINOCA，但两者不可互换；肌钙蛋白正常与慢性INOCA相符。出现动态升高时，必须按急性事件重新评估。

临床表现

劳力性心绞痛和呼吸困难常见，但强度与血流降低并不呈线性关系。微血管性疼痛可持续更久、运动后出现或对硝酸酯反应不完全；症状模式有助于选择检查，却不足以区分阻力升高、痉挛或弥漫性缺血。
心外膜冠状动脉痉挛常引起静息、夜间或清晨疼痛，并伴短暂ST段抬高或压低。发作可成簇出现，并与长期无症状期交替；发作时晕厥会增加对心律失常的担忧。发作间期心电图正常不会显著降低怀疑。

微血管痉挛可再现疼痛和ST段改变，而无明显造影收缩。其表现可能与非痉挛性MVA无法区分，需要功能学检查。间歇性使发作间期负荷试验可能为阴性。结论不明确的检查不能用仅依据药物反应的诊断来弥补。
缺血可症状轻微或无症状，尤其在糖尿病和神经病变患者中，并可表现为活动能力下降或检查异常。INOCA不一定要求心绞痛，但必须对检查结果作临床解释；不能仅因存在INOCA的可能性而对无症状者进行无选择筛查。只有结果能够改变管理时才进行检查。

西雅图心绞痛问卷测量发作频率、活动受限和疾病感知；心肺运动试验量化运动能力，并可发现多种限制因素；这些工具描述影响，却不能证明缺血机制。基线测量有助于评估治疗获益。即使不重复生理指标，症状改善仍很重要。
女性INOCA患者可表现出被认为不典型的症状，但两性均存在差异。恶心、乏力和背痛既不能被排除，也不能自动视为心源性；详细病史可避免诊断刻板印象。性别和年龄应与危险因素、心电图及解剖共同调整概率。

偏头痛、雷诺现象、自身免疫病和心境障碍可共存；这些关联有助于评估病史和合并症，却不能替代已证实的缺血和功能；全身性表型可能需要风湿科、神经科或内科参与。应协调治疗，避免使用血管作用相互抵触的药物。
新发或不同以往、持续时间长，并伴呼吸困难、出汗或不稳定状态的疼痛，应按可能的急性事件处理。已知INOCA诊断可能造成锚定偏差，延误识别心肌梗死或夹层；模式变化是关键临床信息。应根据当前风险进行连续心电图和肌钙蛋白检测。

慢性痛苦可造成回避和抑郁，而反复被告知“正常”会增加不信任。准确诊断应承认机制，但不承诺所有发作都会消失；生活质量是临床结局。心理支持和康复应作为缺血控制的补充。
检查证据可先于症状出现或比症状更严重：糖尿病神经病变、自发减少活动及弥漫性缺血可减轻疼痛感知，却不会使生理恢复正常。相反，心绞痛负担高并不一定意味着血流缺损更严重或近期风险更高。应分别描述缺血负荷与症状负荷；这样可同时衡量功能、生活质量和预后指标，而不把其中一项自动作为另一项的替代。

检查与诊断

第一步是确认检查结果代表缺血，而非伪影、瘢痕、心肌病或急性失衡。心电图、超声心动图和实验室检查确定背景；诊断不明确时CMR可进行组织表征；寻找内表型前应先验证资料。单项低质量检查不能支持永久诊断。
冠状动脉CT血管成像或冠状动脉造影排除阻塞性解剖并描述斑块。中间程度狭窄应测量FFR或非充血性指标，因为目测百分比可能误导。FFR和iFR分别>0.80和>0.89，可排除所检查血管具有显著意义的心外膜成分。弥漫性病变、分布性梯度和微循环仍需分别评估。

运动心电图可显示缺血性改变，但准确性有限并存在假阳性。超声心动图和SPECT寻找区域异常；均一的微血管缺血可能不会形成供血区之间的清晰差异；总体平衡是相对成像技术的已知局限。解释时应考虑达到的负荷、症状、心电图和图像质量。
PET测量绝对血流和心肌储备，是经过验证的CMD方法；辐射、可及性和示踪剂会限制应用。负荷CMR在无辐射情况下评估灌注、功能和组织，但需要经验并有特定局限；定量可降低对区域比较的依赖。不同平台的阈值和软件并非完全可互换。

有经验者可通过经胸多普勒测量前降支CFR，具有成本低且无辐射的优点。声窗和仅评估一个供血区域限制了普适性；异常的无创CFR不能单独定位心外膜或小动脉成分。结果应与冠状动脉CT血管成像或其他解剖检查结合。
导管室内通过热稀释法或多普勒测量充血期间的CFR和阻力。ESC 2024对两种技术均采用CFR<2.5；EAPCI 2020共识的<2.0应被视为较早标准，而非唯一现行阈值。IMR≥25和HMR>2.5 mmHg/(cm/s)提示阻力升高；EAPCI也曾采用HMR 1.9，而MRR<2.7是依据较少的新兴指标。充分充血不可或缺。咖啡因、药物、腺苷不足、血压和信号不稳定均可造成误导，阈值附近尤其如此。

CFR是连续变量，其预后意义不会在跨过一个阈值时突然出现。2.0至2.5之间的数值按EAPCI 2020或ESC 2024可得到不同分类；PET、CMR和经胸多普勒还需要经平台和人群验证的区间；临界区需结合症状、缺血、绝对血流和阻力判断。技术不合格时重新测量，比赋予不稳定小数以生物学精确性更正确。
乙酰胆碱评估血管舒缩反应，综合惯常症状、十二导联心电图、造影管径及可用时的多普勒血流。ESC 2024的左冠状动脉示例方案先给予2和20微克评估低剂量反应，再分别在约60秒内给予100和200微克诱发痉挛，最后给予200微克硝酸甘油。只有症状再现而无缺血性改变不足以定义阳性。出现痉挛即停止递增，实验室必须能立即处理心动过缓、心律失常和持续收缩。

ESC建议血管舒缩试验前停用钙通道阻滞剂和硝酸酯至少24小时，因为这些药物会降低敏感度。ILIAS ANOCA试验则采用不强制停药的务实方案，并显示可行性和较高诊断率；两种方法的优先目标不同，结果不可直接互换。必须记录试验前治疗。在血管扩张药治疗期间的阴性检查应更谨慎解释，但不一定必须重新操作。
综合诊断应说明缺血由CMD、痉挛、弥漫性病变还是联合机制支持。功能学检查正常时，应重新评估缺血证据的有效性和其他诊断。不能通过任意选择偏好的资料来解决不一致，可能需要复核影像或真正具有鉴别力的补充检查。

当肌钙蛋白或临床表现提示心肌炎、Takotsubo综合征或既往心肌梗死时，CMR至关重要；这些疾病并不自动属于慢性INOCA。贫血、瓣膜病、心肌病和肺部疾病也可产生负荷异常；鉴别诊断可避免把INOCA变成容纳一切的类别。每种疾病均按自身标准和预后处理。

治疗与预后

策略结合预防、缺血控制、功能恢复及相关疾病治疗。患者应了解其内表型和仍不确定之处；可衡量目标可以是发作减少、步行距离增加或SAQ改善。单项检查恢复正常不是成功的唯一标准。
是否使用他汀类、抗血小板药和其他预防药取决于动脉粥样硬化及风险。无斑块或事件的INOCA并不自动采用与已确立动脉粥样硬化性冠状动脉病相同的抗栓治疗；应权衡出血风险与预期获益。血压、糖尿病、肾脏疾病和吸烟按特定适应证进行强化治疗。

在CFR降低且阻力升高的表型中，β受体阻滞剂可降低心肌需求并改善灌注时间；ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和他汀类作用于危险因素，也可能支持血管功能。钙通道阻滞剂或雷诺嗪根据反应选择；微血管治疗证据仍有异质性。方案应个体化，并不意味着每种药都有已证实的预后获益。
血管痉挛时，钙通道阻滞剂是基石；短效硝酸酯用于发作，必要时可加用长效制剂。纯心外膜痉挛中避免非选择性β受体阻滞剂，因为可能加剧血管收缩；戒烟是首要措施。临床可行时应替换诱发性药物和物质。

微血管痉挛可对钙通道阻滞剂有反应，但疗效和剂量不一。组合型需谨慎滴定，以避免低血压和心动过缓，同时控制多种机制；CorMicA显示，功能学检查指导的治疗比非分层管理更能改善症状，但尚未证明该算法减少重大事件。
ESC 2024以I类、B级推荐对治疗后仍有症状、疑似ANOCA/INOCA且生活质量受损者进行有创功能学检查。基于检查结果的治疗以IIa类、A级用于改善症状和生活质量；孤立性血管痉挛性心绞痛使用钙通道阻滞剂为I类、A级，硝酸酯预防复发为IIa类、B级。ESC推荐级别针对特定问题和结局，并不等同于证明该路径可降低所有内表型的死亡率或心肌梗死。

WARRIOR纳入2476名疑似ANOCA/INOCA女性，比较高强度他汀、ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂加阿司匹林与常规治疗。约两年半时复合终点无差异，风险比1.13，置信区间0.94至1.37；入组不足、对照组预防用药已很常见及治疗交叉，降低了排除获益的能力。WARRIOR结果不支持仅凭缩写自动采用预防性联合方案。斑块、既往事件、血压、血脂和出血风险仍各有独立适应证。
ILIAS ANOCA试验在功能学检查后随机分配153例患者：78%存在血管舒缩障碍，指导治疗使六个月SAQ总分改善9.4分。2026年一项250例患者的CMR试验中，53%被重新分类，十二个月SAQ校正优势为20.9分。现有结局主要是症状和患者报告结局。两项研究均不足以证明事件减少，而且当主要问题是血管痉挛时，CMR不能取代乙酰胆碱。

监督性运动、体重控制、睡眠和压力管理可改善体能和危险因素。不能仅因存在缺血而普遍禁止活动，而应按照稳定性和阈值处方；康复可对抗体能失调和恐惧。血管痉挛伴心律失常或晕厥时，稳定后应调整运动方案。
随访重新评估症状、功能、依从性和新危险因素。只有临床表现改变且结果可能影响治疗时，才进行新的负荷试验或冠状动脉造影，而不是所有患者按固定间隔复查；临床监测还应包括心力衰竭和心律失常征象。统一记录可避免重复，并支持可靠比较。

PET和WISE研究显示，即使无阻塞，CFR严重降低也与事件和死亡率相关。动脉粥样硬化、糖尿病、肾脏疾病、心室功能和活动能力共同完善预后评估。预后关联不能证明纠正CFR即可消除风险。预防应作用于已有获益证据的决定因素。
心绞痛频率与死亡风险并不相同：患者可以症状严重而风险相对有限，也可症状轻微但生理异常严重。两方面均需治疗；预后沟通应区分事件风险和症状缓解预期，从而既不淡化功能障碍，也不夸大近期危险。

并发症

持续心绞痛、呼吸困难和活动减少是常见并发症，并会增加住院和缺勤。不确定性可导致重复操作，而这些操作不改变机制；内表型特异性诊断可减少只排除解剖病变的循环。疗效还应通过生活质量和资源使用衡量。
心肌梗死和心血管死亡可能发生，尤其伴有斑块、严重痉挛或弥漫性功能障碍时。百分比取决于研究人群，不能脱离背景套用；出现新危险因素或功能障碍时，应更新风险分层。既往冠状动脉造影不能取代对急性事件的评估。

持续心外膜冠状动脉痉挛可造成坏死、房室传导阻滞、室性心动过速或心室颤动及心脏骤停。晕厥和记录到的心律失常需强化专科管理；即使考虑器械治疗，预防复发仍至关重要。除颤器不能治疗血管舒缩病因。
CMD和血流储备降低与舒张功能障碍及HFpEF风险相关。两者关系是双向的：充盈压升高也会损害灌注梯度；出现充血时应评估并治疗心力衰竭，不能自动归因于微血管缺血。

抗心绞痛药可引起低血压、心动过缓、水肿、头痛、便秘和QT间期延长；这些不良反应会进一步降低体能，并干扰对疾病进展的判断；应通过血压、心率、心电图和症状核实耐受性。无可证实获益时应简化联合用药。
有创检查和激发试验存在较低但真实的血管、心律和肾脏风险。有经验的实验室应使用规范方案、排除标准并能立即解除痉挛；知情同意应说明哪项决策取决于结果。若答案不会改变管理，就不应实施操作。

抑郁、焦虑和灾难化可源于慢性疼痛和碎片化诊疗。治疗这些问题可改善依从性和功能，但不能否定已证实缺血；应直接评估心理健康。出现自杀意念或严重功能受损时需及时干预。
影像假阳性会导致不必要诊断和治疗；假阴性则可能使内表型未得到治疗。复核质量和检查间一致性可减少两类错误；验前概率会影响预测值。不能为了得到预想答案而无选择地叠加检查。

INOCA诊断不能遮蔽新出现或并存病因。心肌炎、Takotsubo综合征、栓塞、SCAD、瓣膜病和肺部疾病需要不同流程；临床改变应重新开启鉴别诊断。连续照护有助于迅速识别不属于既往模式的表现。